Экспериментальные данные позволяют предположить, что восстановление экспрессии cBIN1 перспективно для лечения сердечной недостаточности у человека.

Чтобы проверить эффективность генной терапии на крупных животных, ученые смоделировали неишемическую сердечную недостаточность на минипигах. Для этого животным имплантировали кардиостимулятор, который провоцировал тахикардию. Через 7–8 недель (в среднем) такого режима у животных нарушалась нормальная работа сердца. После этого минипигов разделили на группы — пять из них получали однократную инъекцию аденовирусного вектора (AAV9), несущего cBIN1 (6 × 1011 вирусных геномов/кг), еще пятеро служили контролем и получали инъекции фосфатного буфера или аденовирусного вектора с GFP.

Экспрессию cBIN1 подтверждали с помощью количественной ПЦР с обратной транскрипцией. Одно из экспериментальных животных по результатам проверки пришлось исключить — экспрессия не подтвердилась. Остальные четыре минипига прожили шесть месяцев (то есть достигли установленной конечной точки) без признаков сердечной недостаточности. В контрольной группе развились тяжелые симптомы, из-за чего одно животное погибло уже на шестой день после инъекции, а к 135-му дню из этой группы не выжил никто. Трансген, доставленный вирусным вектором, экспрессировался преимущественно в сердечной мышце. Гепатотоксичности обнаружено не было, а гистопатологический анализ по окончании исследования не выявил отклонений в основных системах органов.

Показатели функции сердца оценивали по данным эхокардиографии. В контрольной группе животных сердечная недостаточность прогрессировала — фракция выброса левого желудочка постепенно уменьшалась, а диастолический диаметр увеличивался. У минипигов, получавших терапевтический трансген, после лечения фракция выброса левого желудочка восстанавливалась. 

Биологическая роль cBIN1 состоит в поддержании структуры T-трубочек для контроля кальция в кардиомиоцитах. Исследование с помощью трансмиссионной электронной микроскопии и флуоресцентная визуализация показали, что восстановление экспрессии cBIN1 приводило к реорганизации тонкой структуры Т-трубочек, которое, в свою очередь, улучшало функции сердечной мышцы.

Источник: https://www.nature.com/articles/s41536-024-00380-0