Исследователи показали на мышах и на кишечных органоидах, полученных от пациентов с болезнью Крона, что два основных фактора ее патогенеза — это некроптоз клеток кишечника и хронический клеточный стресс, который препятствует регенерации. Пазопаниб и понатиниб способны ингибировать RIPK3, один из ключевых для некроптоза белков. Они оба повышали жизнеспособность клеток в органоидах кишечника мышей и пациентов, а также восстанавливали целостность кишечного барьера, причем эффективная концентрация была ниже той, что используется для лечения рака.

Ученые проверили, можно ли смягчить патологию in vivo воздействием на стрессовый ответ или некроптоз. Мышам с нокаутом виллина-1 и гельзолина вводили некростатин-1 — ингибитор RIPK1 и RIPK3, белков, которые участвуют в формировании некросомы. Другое протестированное средство — низкомолекулярный ингибитор клеточного стрессового ответа ISRIB, который связывает фактор инициации трансляции eIF2E и восстанавливает синтез белка в клетке.

Гистологический анализ подвздошной кишки мышей, получавших один из вариантов лечения, выявил значительное восстановление архитектуры слизистой оболочки. У животных наблюдалось менее выраженное слияние ворсинок, нормализовались размеры крипт и снижалась степень утолщения мышечной оболочки кишечника.

К ингибиторам RIPK3 относятся несколько одобренных противораковых препаратов, включая пазопаниб и понатиниб. Авторы протестировали их на энтероидах мышей и пациентов с болезнью Крона, сравнив их воздействие с некростатином-1 и ISRIB. Во всех случаях препараты способствовали формированию крипт и повышали количество почкующихся энтероидов, а также снижали смертность эпителиальных клеток в них. Наконец, учеые подтвердили, что предложенное фармакологическое вмешательство восстанавливает целостность кишечного барьера. Для этого они измерили трансэпителиальное электрическое сопротивление в энтероидах, полученных от пациентов.

Таким образом, хронический клеточный стресс и некроптоз — ключевые факторы дисфункции кишечного эпителия при болезни Крона, которые приводят к гибели клеток и нарушают регенерацию. Фармакологическое ингибирование некроптоза или клеточного стресса восстанавливает жизнеспособность эпителиальных клеток и целостность кишечного барьера, причем этого можно достичь с помощью уже одобренных для клинического применения противораковых препаратов.

Источник: https://pcr.news/novosti/protivorakovye-preparaty-uluchshili-funktsiyu-kishechnogo-barera-v-modeli-bolezni-krona/