Авторы исследования из Китая показали, что по мере взросления уровень Adssl1 в сердечной мышце снижается. Под действием гипоксии уровень фермента повышается.

Нокаут Adssl1 подавлял способность к регенерации сердца у новорожденных мышей. У них чаще формировался фиброз и шрамы. С другой стороны, оверэкспрессия Adssl1 в кардиомиоцитах вызывала дедифференцировку и активировала способность к пролиферации. Клетки миокарда были меньше, чем у животных дикого типа, особенно у взрослых мышей, что говорит о повышенном цитокинезе. Таким образом, оверэкспрессия продляет период, когда регенерация сердца возможна.

Далее авторы вызвали инфаркт миокарда, пережав коронарную артерию мыши. У животных с оверэкспрессией Adssl1 сердце работало намного лучше через 7, 28 и 90 дней после инфаркта. У них было больше клеток, в которых происходил цитокинез и митоз. Способность к пролиферации и метаболизм взрослых кардиомиоцитов напоминали эмбриональные кардиомиоциты.

Введение Adssl1 с помощью вирусного вектора не влияло на работу сердца мышей, но после инфаркта помогало сердцу восстанавливаться, как и оверэкспрессия, активируя пролиферацию. На крысиных миоцитах авторы показали, что в этих процессах задействован сигнальный путь mTORC1.

Исследователи использовали жидкостную хроматографию с тандемной масс-спектрометрией, чтобы проанализировать, как изменяются уровни метаболитов в клетках с оверэкспрессией Adssl1. Некоторых пуриновых метаболитов стало больше, например, S-AMP и инозина. Тогда исследователи добавили S-AMP, инозин, аденозин и аденин к крысиным миоцитам. Одновременно в них подавили сигнальный путь mTORC1. Инозин и аденозин значительно реактивировали путь mTORC1. А S-AMP, гуанин, дезоксиинозин, гипоксантин и пиримидины (уридин, цитидин и тимидин) не оказали влияния на сигнальный путь mTORC1.

В крысиных клетках с нокдауном Adssl1 инозин, но не S-AMP, восстанавливал способность к пролиферации. Инозин часто используют в медицине. Авторы показали, что инозин помогал мышам восстанавливаться после инфаркта и увеличивал выживаемость.

Таким образом, фермент Adssl1 активирует пролиферацию кардиомиоцитов через сигнальный путь mTORC1. Активация Adssl1 — многообещающая стратегия для восстановления сердца после повреждения. Авторы предполагают, что для этого можно использовать инозин.

Источник: https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.adn3285