В исследовании, опубликованном в Nature Chemical Biology, авторы получили несколько клонов антител, способных специфично распознавать только рецептор HER2 с точечными мутациями S310F и S310Y, не затрагивая нормальный вариант белка.

В некоторых опухолях наблюдается сверхэкспрессия рецептора HER2 или увеличение числа копий кодирующих его генов. Именно на повышенной экспрессии HER2 в опухолевых клетках по сравнению со здоровыми основана избирательность таких препаратов, как трастузумаб. Однако может также происходить гиперактивация HER2 за счет появления онкогенных мутаций, а не его сверхэкспресии. Чаще всего встречаются мутации S310F и S310Y во внеклеточном домене. Эти мутации характерны для многих типов рака и приводят к гетеро- и гомодимеризации HER2 без повышения его экспрессии, способствуя гиперактивации и онкогенезу.

Чтобы получить необходимые антитела, авторы применили особую методику скрининга и инженерии антител, которая имитирует естественный процесс их образования в организме. Для обеспечения так называемого аффинного созревания наилучшие кандидаты антител, нацеленные на S310F и S310Y, подвергали нескольким раундам мутаций и отбора, в результате чего они становились все более специфичными и аффинными к целевым участкам антигена. Так были получены несколько антител, наиболее специфичных и аффинных к HER2 с мутациями S310F и S310Y.

Авторы создали на основе наиболее удачных клонов конструкты (T-cell engagers), которые одновременно связываются с целевым мутантым вариантом HER2, а также активируют Т-клетки, способствуя уничтожению опухоли. Полученные T-cell engagers против S310F и S310Y HER2 обеспечивали избирательное уничтожение раковых клеток in vitro и показали хорошую эффективность на мышах с ксенографтами in vivo. Мыши не теряли в весе и хорошо переносили терапию. Однако авторы отмечают, что отсутствие побочных эффектов может быть связано с различиями между рецепторами HER2 мышей и человека, так что антитела хуже связывают мышиные белки дикого типа. T-cell engagers на основе наиболее успешных клонов против S310F/Y HER2 показали высокую эффективность в качестве потенциальных терапевтических противоопухолевых агентов.

Источник: https://www.nature.com/articles/s41589-024-01751-w