Введение
До настоящего времени одним из наиболее распространенных диагнозов на приеме как у невролога, так и у терапевта или врача общей практики, в особенности у пациентов молодого и среднего возраста, является вегетативно-сосудистая или нейроциркуляторная дистония. Очевидно, что такие диагностические подходы неприемлемы, т. к. они идут вразрез с существующими классификациями вегетативных расстройств, включая МКБ-10, и непонятно, о каких клинико-анамнестических характеристиках идет речь. В МКБ-10 расстройства со стороны вегетативной нервной системы имеют код G и включают: идиопатическую периферическую вегетативную невропатию (G90.0), семейную дизавтономию (синдром Райли – Дея (G90.1)), синдром Горнера (G90.2), полисистемную дегенерацию (синдром Шайя – Дрейджера (G90.3)), а также другие и неуточненные расстройства вегетативной нервной системы (G90.8 и G90.9). Вышеописанные нозологические формы крайне редко встречаются в клинической практике: например, с семейной дизавтономией к настоящему времени в мире зарегистрировано 600 пациентов [1], а заболеваемость мультисистемной атрофией составляет 4,6 на 100 тыс. [2]. Редкий невролог в своей практике встретится с таким пациентом, не говоря уже о врачах других специальностей. Порой неврологи, терапевты и врачи общей практики используют психиатрический код F45.3 – соматоформная дисфункция вегетативной нервной системы. В МКБ-10 данное состояние характеризуется следующим образом: «Симптоматика, предъявляемая пациентом, подобна той, которая возникает при повреждении органа или системы органов, преимущественно или полностью иннервируемых и контролируемых вегетативной нервной системой, т. е. сердечно-сосудистой, желудочно-кишечной, дыхательной и мочеполовой систем. Симптомы обычно бывают двух типов, ни один из которых не указывает на нарушение конкретного органа или системы. Первый тип симптомов – это жалобы, основанные на объективных признаках вегетативного раздражения, таких как сердцебиение, потливость, покраснение, тремор и выражение страха и беспокойства относительно возможного нарушения здоровья. Второй тип симптомов – это субъективные жалобы неспецифического или изменчивого характера, такие как быстротечные боли по всему телу, ощущение жара, тяжести, усталости или вздутия живота, которые пациент соотносит с каким-либо органом или системой органов».Наиболее подробно вопросы классификации, терминологии, диагностики и лечения заболеваний вегетативной нервной системы изложены А.М. Вейном, при этом следует отметить, что методы специфической диагностики достаточно трудоемки и недоступны для широкого использования в общей врачебной практике [3].
С практической точки зрения под вегетативной дисфункцией, как правило, понимаются психогенно обусловленные полисистемные вегетативные нарушения, возникшие в результате нарушения деятельности структур ЦНС (верхние отделы ствола мозга, гипоталамус, лимбическая система) под воздействием стрессорных факторов. Чаще всего встречаются при психогенных заболеваниях (психофизиологическая реакция на стресс, расстройство адаптации, психосоматические заболевания, посттравматическое стрессорное расстройство, невротические заболевания), но могут развиться и при органических заболеваниях нервной системы, соматических болезнях, физиологических гормональных перестройках и т. д. [4]. Тесные анатомо-функциональные связи между лимбической системой и гипоталамусом предопределяют клиническую картину заболевания. Например, волокна в составе терминальной полоски, начинающейся в миндалевидном ядре и заканчивающейся в преоптической области и передних ядрах гипоталамуса, обеспечивают эмоциональную окраску инстинктивных побуждений. Эмоции сопровождаются вегетативными реакциями (возрастанием системного артериального давления, покраснением, побледнением, сердцебиением и т. д.); и наоборот, вегетативные изменения могут вызвать эмоциональную (психосоматическую) реакцию [5].
Как правило, у пациента с диагнозом «вегетативная дисфункция» наряду с вегетативными (соматическими) проявлениями имеется либо умеренное тревожное или депрессивное расстройство, либо астеническое состояние, или панические атаки. Более значимые психовегетативные нарушения, такие как генерализованное тревожное расстройство, выраженная депрессия или расстройства адаптации, естественно, требуют консультации у психиатра.
Паническое расстройство (ПР) – крайне распространенное, склонное к хронизации заболевание, манифестирующее в молодом возрасте. Основным проявлением ПР являются повторяющиеся пароксизмы тревоги (панические атаки (ПА)). ПА представляет собой необъяснимый, мучительный для больного приступ страха или тревоги в сочетании с различными вегетативными (соматическими) симптомами. Первые ПА оставляют неизгладимый след в памяти больного, что ведет к появлению синдрома тревоги ожидания приступа, который, в свою очередь, закрепляет повторяемость атак. Повторение ПА в сходных ситуациях (в транспорте, толпе и т. д.) способствует формированию ограничительного поведения, т. е. избегания потенциально опасных для развития ПА мест и ситуаций. С течением времени периоды между приступами «обрастают» различными симптомами. Пациента начинают постоянно беспокоить ощущение перебоев в сердце, головокружение, неустойчивость, тошнота или другие проявления вегетативной дисфункции. В этот период болезни некоторым пациентам бывает трудно вычленить приступы паники среди постоянно беспокоящих их вегетативных симптомов. Только тщательный целенаправленный расспрос позволяет вычленить пароксизмальную тревогу и коморбидное ей генерализованное тревожное или депрессивное расстройство [4].
Лечение вегетативной дисфункции должно сочетать в себе как фармакологические, так и психотерапевтические подходы. Традиционно используются 3 класса лекарственных препаратов: транквилизаторы, антидепрессанты и нейролептики. Бензодиазепиновые транквилизаторы целесообразно использовать для купирования острых психовегетативных проявлений, таких, например, как ПА. Иногда в таких случаях бывает эффективно даже использование препаратов, содержащих фенобарбитал (корвалол, валокордин, беллатаминал), в то же время нет ясности в отношении дозы как бензодиазепинов, так и барбитурат-содержащих препаратов. Также необходимо учитывать, что при регулярном применении вышеописанных групп лекарственных средств достаточно быстро развивается привыкание, эффективность падает, что, как уже было отмечено, приводит к увеличению дозы и, соответственно, к развитию целого ряда неблагоприятных нежелательных явлений. По мнению большинства исследователей, «золотым стандартом» в лечении как панических, так и тревожно-депрессивных расстройств является использование селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Препараты этой группы, как правило, хорошо переносятся, достаточно быстро наступает выраженный клинический эффект, и при длительном (многомесячном, а иногда и многолетнем приеме) СИОЗС не утрачивают своей эффективности.
В конце 2014 г. в России появился новый анксиолитический препарат, принципиально отличающийся от известных ранее, – буспирон, единственный представитель класса серотининергических анксиолитиков – азапиронов. Впервые буспирон был синтезирован в США в 1972 г., в 1975 г. запатентована формула, и в 1986 г. препарат разрешен FDA для терапии генерализованного тревожного расстройства. С тех пор наряду с рутинным использованием в клинической практике было проведено несколько крупных рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых была показана эффективность буспирона в отношении терапии депрессии, тревоги, синдрома дефицита внимания и ПР [6, 7].
Таким образом, с учетом отсутствия клинического опыта применения буспирона в РФ было решено провести его наблюдательное исследование, а именно препарата Спитомин у пациентов с вегетативной дисфункцией. Основной целью было оценить эффективность буспирона в терапии эмоциональных (панических, тревожных и умеренно депрессивных) и астенических расстройств у пациентов с синдромом вегетативной дисфункции.
Пациенты и методы
Основными критериями включения пациентов в программу были: достоверный диагноз соматоформной дисфункции вегетативной нервной системы (F45.3), наличие астенического состояния на момент включения в исследование в соответствии с диагностическими критериями, тревожного расстройства с ПА и без, легкого или умеренного депрессивного расстройства, не требующего консультации психиатра. На момент включения в исследование клинический, неврологический и гемодинамический статус пациента должен был быть стабильным в течение 28 дней.Основными критериями исключения были: тяжелая депрессия/тревога (≥ 14 баллов по госпитальной шкале тревоги и депрессии (ГШТД)), требующая консультации психиатра, повышенная чувствительность к буспирону или его компонентам, прием любых других препаратов, обладающих способностью влиять на астению, тревогу/депрессию, за исключением используемых для терапии основного заболевания.
В исследуемую популяцию вошли 50 пациентов (мужчин – 24, женщин – 26), которым был выставлен диагноз вегетативной дисфункции, сопровождающейся эмоциональными и астеническими проявлениями. Средний возраст пациентов – 38,21±4,73 года. Период наблюдения за пациентами составил 60±3 дня. Визитов было 3. На визите селекции пациента основной задачей врача было проведение оценки психического статуса по ГШТД. При выявлении у пациента выраженной депрессии или тревоги (> 14 баллов по ГШТД) пациент не включался в программу. На визите 1, который проводился в один день с визитом селекции, на руки пациенту выдавались шкала тревожности Спилберга – Ханина, субъективная шкала утомляемости (MFI-20). Врач на основании ответов пациента на соответствующие вопросы заполнял шкалы тревоги и депрессии Гамильтона. Кроме того, врач оценивал наличие ПР, выяснял у пациента частоту ПА и обстоятельства их возникновения, а также клиническую характеристику.
На визите 1 пациенту назначали буспирон, давали подробные инструкции по его приему – по 5 мг 1 раз в день, первые 5 дней, далее каждые 5 дней доза препарата увеличивалась на 5 мг до достижения дневной дозы 30 мг (по 10 мг х 3 раза в день). На визите 2, который проводился через 2 нед. после начала терапии, оценивались жизненно важные функции и побочное действие препарата. На визите 3 проводилась оценка по шкалам: тревоги и депрессии Гамильтона, тревожности Спилберга – Ханина, ГШТД, субъективной шкале утомляемости (MFI-20). Оценивалось наличие ПР, выяснялись частота ПА и обстоятельства их возникновения, а также клиническая характеристика.
На момент включения в программу средний балл по ГШТД составлял 13,12±5,48, что соответствовало умеренно выраженной тревоге/депрессии. При этом балл по подшкале тревоги составлял 6,60±2,37, а по подшкале депрессии – 6,52±3,21. При опросе больного по шкале тревоги и депрессии Гамильтона балл по подшкале тревоги на визите включения в исследование был 21,43±6,12, что соответствовало умеренно выраженной тревоге, а по подшкале депрессии был равен 13,51±5,12, что соответствовало легкой выраженности депрессии. При оценке выраженности тревожности по шкале Спилберга – Ханина балл по реактивной тревожности, которая отражает состояние субъекта в данный момент, характеризуется субъективно переживаемыми эмоциями: напряжением, беспокойством, озабоченностью, нервозностью в конкретной обстановке, составлял 26,32±7,21, что соответствовало незначительно выраженной тревожности, по разделу «Личная тревожность» балл был равен 32,15±5,78, что соответствовало умеренно выраженной тревожности. На момент включения в исследование уровень астении по шкале MFI-20 соответствовал выраженной астении – 59,34±10,86. При анализе количества ПР 8 пациентов сообщили, что испытывают состояние паники с разнообразными соматическими проявлениями как минимум 1 раз в неделю, еще 11 – 1 раз в месяц, у 7 пациентов за последний год хотя бы 1 раз отмечалось состояние паники.
Статистическая обработка материала проводилась с помощью статистического пакета SPSS 14.0. С учетом неравномерности распределения показателей, на основании проверки с помощью критерия Колмогорова – Смирнова сравнение показателей между несвязанными группами проводилось с помощью непараметрических методик – критерия Манна – Уитни и хи-квадрата. Внутригрупповой анализ проводился с использованием критерия Вилкоксона. Для анализа корреляционных связей использовался коэффициент Спирмена. Дальнейшее представление данных приводится в виде медианы (25 и 75 перцентили).
Результаты и обсуждение
На фоне терапии препаратом буспирон (Спитомин) отмечен отчетливый благоприятный эффект – уменьшение проявлений как тревоги, так и депрессии. Данный эффект выявлен как при самостоятельном ответе пациентом на вопросы ГШТД (рис. 1), так и при оценке врачом в рамках интервьюирования по шкале тревоги и депрессии Гамильтона (рис. 2), шкале Спилберга – Ханина (рис. 3), модифицированной шкале астении (рис. 4). На включении пациентов в наблюдательную программу медиана балла по подшкале тревоги в рамках ГШТД составила 5 баллов, что соответствовало умеренным проявлениям тревоги. По шкале Гамильтона в разделе «Тревога» медиана балла также соответствовала умеренной тревоге и составляла 19 баллов. На фоне лечения буспироном выявлено статистически значимое уменьшение проявлений тревоги (р<0,001) по обеим шкалам: через 2 мес. терапии медиана балла по подшкале тревоги ГШТД составила 2 (р<0,001), а по шкале Гамильтона – 12 (р<0,001). При анализе данных опросника Спилберга – Ханина также отмечено высокодостоверное статистически значимое снижение выраженности как реактивной, так и личностной тревожности (табл. 1). Уровень реактивной тревожности, свидетельствующий о состоянии пациента в настоящий момент и потенциально влияющий на работоспособность и утомляемость, был относительно невысок – медиана 22 балла, на фоне терапии Спитомином снижался умеренно, хотя и статистически значимо – до 19 баллов. В то же время отмечалась высокодостоверная прямая корреляция между уровнем реактивной тревожности и уровнем астении по шкале MFI-20 (r=0,624, p<0,001) на визите 1, указывающая на существенное взаимное влияние данных патологических состояний. На визите 2 сила корреляционной связи между показателем реактивной тревожности и уровнем астении несколько уменьшалась, но не ослабевала полностью (r=0,322, p=0,006). Уровень личностной тревожности по шкале Спилберга – Ханина был более выражен и составлял на момент включения в программу 30,5 балла. Следует учесть, что личностная тревожность – это склонность воспринимать практически все ситуации как угрожающие и реагировать на них сильной тревогой. Высокая личностная тревожность может быть причиной невротического конфликта, эмоционального срыва и психосоматического заболевания. На фоне терапии Спитомином отмечено существенное уменьшение проявлений личностной тревожности – на визите 3 медиана составила 22 балла (прирост 8,5 балла, р<0,001).
Помимо непосредственно анксиолитического действия буспирон в дозе 30 мг/сут проявлял отчетливое антидепрессивное и противоастеническое действие. Как видно из рисунка 1, медиана балла по подшкале депрессии ГШТД составляла 7 баллов на включении, через 2 мес. терапии медиана уменьшилась до 3 баллов (р<0,001), что соответствовало отсутствию депрессии. По подшкале депрессии шкалы Гамильтона проявления депрессии также статистически достоверно уменьшались, хотя медиана балла через 2 мес. терапии и не достигала уровня отсутствия депрессии – 8 баллов соответствовало минимальной депрессии. Противоастеническое действие буспирона было выражено менее отчетливо, хотя и статистически значимо: на включении уровень астении по шкале MFI-20 составлял 60 баллов (максимально возможное количество – 100 баллов, минимально возможное – 20 баллов), что соответствовало выраженной астении. К визиту 3 отмечалось статистически значимое снижение количества баллов (р<0,001) до 56,5. При анализе связей на визите 1 выявлено, что высокий уровень астении оказывал существенное, вероятно, взаимообразное влияние практически на все анализируемые показатели. Так, чем выше был уровень астении, тем выше был уровень тревоги и депрессии. Выявлена прямая, сильная корреляционная связь с количеством баллов по ГШТД по подшкалам тревоги (r=0,541, p<0,001) и депрессии (r=0,622, p<0,001) и с количеством баллов по подшкалам тревоги и депрессии шкалы Гамильтона (тревога r=0,443, p<0,001; депрессия r=0,521, p<0,001). На визите 2 сила корреляционных связей несколько уменьшалась.
Также следует отметить, что ни по одной из шкал на момент включения в исследование не выявлено выраженной тревоги или депрессии, что, казалось бы, могло уменьшить значимость эффекта, однако такой маскировки не произошло – эффективность Спитомина отчетливо проявлялась по всем анализируемым параметрам.
На визите 2, т. е. через 2 нед. от начала терапии буспироном (Спитомином), оценивались жизненно важные функции и наличие каких-либо побочных реакций. Нарушений со стороны показателей артериального давления и пульса зарегистрировано не было. Два пациента жаловались на ухудшение качества сна, что было расценено как нежелательная реакция, возможно, связанная с приемом буспирона, однако это не потребовало отмены препарата, т. к. сами пациенты сообщили, что субъективно чувствуют себя более спокойно.
При анализе количества ПР все пациенты, которые испытывали ощущение паники как минимум 1 раз в неделю, отметили уменьшение интенсивности вегетативной реакции; 4 пациента сообщили, что были недели, когда панические состояния не наблюдались.
Наши данные во многом перекликаются с результатами в первую очередь зарубежных исследований, в которых была показана высокая эффективность буспирона в лечении тревожных и депрессивных расстройств. Так, в исследовании 700 пациентов с генерализованным тревожным расстройством на протяжении 12 мес. была показана высокая эффективность препарата в дозе 30 мг/сут уже к 3–6-му мес. терапии, при этом, как и в нашем исследовании, авторы использовали шкалу тревоги и депрессии Гамильтона [8]. В другом исследовании, в котором также участвовали пациенты с тревожным расстройством, проводился сравнительный анализ терапии буспироном и лоразепамом, было показано, что по эффективности буспирон не уступал лоразепаму, и при этом у буспирона было существенно меньше побочных реакций [9].
Антидепрессивный эффект буспирона также был продемонстрирован в ряде исследований. Следует отметить, что реализация данного эффекта происходит за счет уникального механизма действия, обусловленного прежде всего серотонинергическим действием. Он является специфическим агонистом одного из подтипов серотониновых рецепторов – 5-НТ1А. Как известно, 5-НТ1А-рецепторы располагаются в ЦНС как пре-, так и постсинаптически. Если через постсинаптические 5-НТ1А-рецепторы реализуются основные физиологические функции серотонина (в т. ч. регуляция психоэмоционального статуса, сна, нейроэндокринных функций), то пресинаптические 5-НТ1А-рецепторы регулируют по принципу обратной связи интенсивность высвобождения серотонина из пресинаптических нервных окончаний. При активации последних в условиях избыточной синаптической концентрации серотонина происходит ослабление выброса медиатора в синаптическую щель. Буспирон обладает уникальными свойствами фармакологического «корректора» серотонинергической медиации. При тревожности в условиях гиперактивности серотонинергической системы (прежде всего в структурах лимбико-ретикулярного комплекса) он стимулирует пресинаптические 5-НТ1А-рецепторы, блокирующие выброс серотонина, т. е. действует как антисеротонинергический препарат, влияя на важнейшие нейромедиаторные механизмы развития синдрома тревоги. В то же время при ослаблении серотонинергической медиации, в частности при депрессивных состояниях, сопровождающихся снижением синаптической концентрации серотонина, буспирон как агонист преимущественно взаимодействует с постсинаптическими 5-НТ1А-рецепторами, тем самым способствуя активации серотонинергических процессов. Именно с этим механизмом действия связаны перспективы применения буспирона в лечении депрессивных расстройств. Кроме того, данный препарат является блокатором дофаминовых D2-рецепторов (как пре-, так и постсинаптических) [10]. В плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании 140 пациентов с депрессией была показана высокая эффективность буспирона в плане коррекции депрессивных проявлений при использовании препарата в высокой дозе – до 30 мг на протяжении 8 нед. [11]. В другом исследовании была показана эффективность терапии буспироном у пациентов с депрессией, ранее безуспешно леченных СИОЗС [12].
Таким образом, наблюдательное исследование показало высокую эффективность препарата буспирон (Спитомин) в лечении вегетативной дисфункции, в т. ч. проявляющейся тревожными, депрессивными, астеническими состояниями и ПА, вследствие взаимодействия с постсинаптическими 5-НТ1А-рецепторами, а также блокады дофаминовых D2-рецепторов. Спитомин обладает достаточной широтой терапевтического действия, его отличает быстрота наступления эффекта – как противотревожного, так и антидепрессивного, кроме того, в отличие от анксиолитиков бензодиазепинового ряда, к буспирону не развивается привыкание даже при длительном многомесячном приеме, количество побочных реакций при применении Спитомина существенно меньше, чем у многих других транквилизаторов.
