.gif)
Актуальность
Заболевания органов дыхания, приводящие к нарушению проходимости дыхательных путей, среди которых большую часть составляют хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и бронхиальная астма (БА), представляют собой серьезную проблему практического здравоохранения и медицинской науки. По мнению ведущих российских медицинских экспертов, официальные данные о распространенности этих болезней в 7–9 раз ниже показателей, полученных в основных эпидемиологических исследованиях. В России заболеваемость ХОБЛ и БА не снижается, а смертность от ХОБЛ растет [1]. Обструктивные заболевания легких – ХОБЛ и БА, определены приказом Министерства здравоохранения РФ и постановлением Правительства РФ, как социально значимые. Лечение пациентов с данной группой заболеваний осуществляется в регионах на базе государственных амбулаторных и стационарных ЛПУ с использованием средств федерального и региональных бюджетов. Пациенты обеспечиваются лекарственными средствами в рамках льготного лекарственного обеспечения и стационарной помощи при обострении заболевания.Вопрос о применении для терапии обструктивных заболеваний легких оригинальных препаратов и препаратов, воспроизведенных после истечения срока лицензии, актуален по целому ряду причин. С одной стороны, воспроизведенные препараты доступнее в цене оригинальных, а с другой стороны, наличие собственных лекарственных препаратов – оригинальных и генерических, – является вопросом национальной безопасности и гарантией лекарственного обеспечения граждан своей страны. Государственная позиция Российской Федерации по данному вопросу четко определена и регламентирована в Стратегии лекарственного обеспечения населения, утвержденной Президентом Российской Федерации [2, 3]. Однако отмечено, что процесс импортозамещения в России идет неоправданно медленными темпами [4], в т.ч. в аспекте отечественного фармацевтического производства, т.к. около 70% ежегодных затрат на лекарственные средства приходится на препараты иностранного производства. Важным вопросом является качество воспроизведенных лекарственных препаратов. Допущенные Минздравом РФ к обороту и применению лекарственные препараты изучены в клинических исследованиях, проведенных на пациентах, специально отобранных по строгим критериям включения/исключения. Оценка эффекта изучаемого лекарственного препарата у пациентов в реальной клинической практике делает характеристику более полной и качественно достоверной. Эти положения легли в основу идеи открытого исследования: сравнения оригинального иностранного и воспроизведенных отечественных лекарственных препаратов в условиях существующего практического здравоохранения на базе государственных лечебных учреждений.
Бронхолитики короткого действия применяются при ХОБЛ и БА более 50 лет. Данные лекарственные препараты составляют основу лечения ХОБЛ и БА в период обострения. В 2012 г. комбинация фенотерол/ипратропий вошла в стандарт оказания помощи пациентам с обострением ХОБЛ [5], в 2014 г. – в Федеральные клинические рекомендации в разделе по лечению обострений ХОБЛ (уровень доказательности B, 2++) [6]. Эта фиксированная комбинация бронхолитиков короткого действия также одобрена для небулизации в периоды обострения БА федеральными клиническими рекомендациями по бронхиальной астме [7] и последней редакцией глобальной инициативы GINA [8]. Значимость длительной терапии комбинацией бронхолитиков была ранее показана в наблюдательном исследовании пациентов с ХОБЛ в течение 7 лет и более [9]. Комбинация фенотерол/ипратропий была рекомендована к применению и финским национальным руководством по ХОБЛ в качестве стартовой терапии и при обострениях [10]. Эти данные литературы позволили считать перспективным выбор именно сочетания фенотерол/ипратропия бромид.
Цель работы: сравнение оригинального и воспроизведенных бронхолитиков короткого действия на объем форсированного выдоха за 1-ю секунду ( ОФВ1) при проведении проб в реальной клинической практике.
Материал и методы
Исследование было наблюдательным, неинтервенционным, многоцентровым – проводилось в лечебных учреждениях Казани, Санкт-Петербурга и Москвы. В анализ были включены результаты проб с бронхолитиками у пациентов в возрасте старше 18 лет с ХОБЛ, БА и их сочетания – ХОБЛ/БА.В исследование включено 238 пациентов (160 мужчин и 78 женщин, 67,2% и 32,8% соответственно), средний возраст составил 60,5±0,96 (от 20 до 87 лет, медиана 65 лет, стандартное отклонение ±14,8 года). Пациентов с ХОБЛ было 92, с БА – 104, пациентов с сочетанием ХОБЛ/БА – 42 (38,7%, 43,7%, 17,6% соответственно). 38 пациентам проведены ингаляции посредством небулайзера Сальбутамол-натив, 126 – Ипратерол-натив, 74 – Беродуал раствор (16%, 52,9% и 31,1% соответственно).
Пробы проводились с оригинальным иностранным препаратом фенотерол/ипратропия бромид – Беродуал раствор (Boehringer Ingelheim, Германия), отечественным воспроизведенным лекарственным препаратом – комбинацией фенотерол/ипратропия бромид – Ипратерол-натив (ООО «Натива», Россия) и отечественным монопрепаратом адреномиметиком – Сальбутамол-натив (ООО «Натива», Россия). Во всех случаях использовались идентичные терапевтические дозы – 20 капель фенотерола/ипратропия бромида (0,25+0,50 мг/мл) или 2,5 мл раствора сальбутамола (1 мг/мл). Ингаляции проводились с помощью идентичных компрессорных небулайзеров. Запись спирограмм осуществлялась в утренние часы натощак и спустя 30 мин после применения препаратов. Рассчитывался ОФВ1 в литрах и в процентах от должных значений. Результаты были собраны в единую базу в среде Windows 10 с использованием прикладной программы SPSS-18, предназначенной для статистической обработки медико-биологических наблюдений [11].
Результаты
Всем пациентам был измерен ОФВ1 в исходном состоянии и через 30 мин после применения каждого из бронхолитиков. Исходные параметры пациентов отражены в таблице 1 в соответствии с препаратами, которые были им назначены. Была отмечена неоднородность подгрупп по ряду показателей.
По оценке всех показателей в целом, все три препарата приводили к достоверному приросту ОФВ1 (табл. 2). Средние значения во всех подгруппах соответствовали положительной пробе с бронхолитиком (более 12% и более 200 мл).
При анализе эффекта каждого из препаратов было отмечено, что наибольший ответ на каждый препарат был у пациентов с БА, за которыми следовали пациенты с ХОБЛ/БА и с ХОБЛ (табл. 3).
При сопоставлении прироста ОФВ1 по нозологиям было установлено, что при ХОБЛ наибольший ответ был получен на сальбутамол (Сальбутамол-натив), наименьший – на Беродуал раствор. Средний прирост ОФВ1 после всех трех препаратов не превышал 200 мл. При БА распределение по приросту ОФВ1 было — Сальбутамол-натив, Беродуал раствор, Ипратерол-натив, и во всех трех подгруппах средний прирост ОФВ1 был более 200 мл. При сочетании ХОБЛ/БА - Беродуал раствор, Ипратерол-натив, Сальбутамол-натив (табл. 4).
Данный этап анализа показал, что все три препарата оказывали бронхолитическое действие, но в ряде случаев сила действия Беродуала раствора оказывалась недостоверной. Возможно, это могло быть связано с разной степенью исходной бронхиальной обструкции. При сравнении пациентов была отмечена их неоднородность как по исходным данным в целом (см. табл. 1), так и в выделенных подгруппах. В связи с этим было проведено выравнивание пациентов и анализ случаев «копия-пара».
Подгруппа ХОБЛ «копия-пара»
Для сравнения влияния Ипратерола-натив и Беродуала раствора на пациентов с ХОБЛ был проведен отбор 32 пациентов по принципу «копия-пара» по полу, возрасту (±5 лет) и ОФВ1 (% от должного ±5%). Получилось 2 группы по 16 пациентов (по 12 мужчин и 4 женщины), со средним возрастом 65,6±2,3 и 66,9±2,2 года, ОФВ1 (% от должного) 38,9±2,9% и 39,3±3,3%, стажем курения 43,6±5,3 и 48,2±7,6 пачко-лет соответственно.Средний прирост ОФВ1 после небулизации Ипратерола-натив составил 98 мл (ДИ 95% от 4 до 192 мл). После Беродуала раствора средняя динамика ОФВ1 составила 146 мл (ДИ 95% от –33 мл до +337 мл) (табл. 5).
Было установлено, что при ХОБЛ бронхолитический эффект Ипратерола-натив несколько уступал по приросту ОФВ1 у пациентов с ХОБЛ, но был более устойчивым, чем у Беродуала раствора. Большой разброс динамики ОФВ1 сделал изменения показателя после ингаляции Беродуала раствора недостоверными (уровень тенденции).
Подгруппа БА «копия-пара»
Для сравнения клинического влияния Ипратерола-натив и Беродуала раствора у пациентов с БА был проведен отбор 42 пациентов по принципу «копия-пара» по полу, возрасту (±5 лет) и ОФВ1 (% от должного ±5%). Получилось 2 группы по 21 пациенту (по 10 мужчин и 11 женщин) со средним возрастом 51,3±3,6 и 50,0±3,1 года, ОФВ1 (% от должного) 72,3±3,7% и 72,6±3,7%, стажем курения 11,7±3,4 и 8,1±5,1 пачко-лет соответственно.Средний прирост ОФВ1 после небулизации Ипратерола-натив составил 353 мл (ДИ 95% от 201 до 505 мл). После Беродуала раствора средняя динамика составила 413 мл (ДИ 95% от 163 мл до 663 мл ) (табл. 6).
Было установлено, что при БА бронхолитический эффект Ипратерола-натив не имел статистически значимого отличия по приросту ОФВ1, но был более устойчивым, чем у Беродуала раствора, что клинически значимо. Эффект обоих препаратов статистически достоверный.
Заключение
Результаты проведенного исследования показали высокую бронхолитическую активность всех трех изученных растворов бронхолитиков короткого действия. Наибольший эффект был получен у пациентов с БА и наименьший – у пациентов с ХОБЛ. Ранее препараты Ипратерол-натив (ООО «Натива», Россия) и Беродуал раствор (Boehringer Ingelheim, Германия) в виде растворов для небулизации в ходе сравнительных аэродинамических испытаний показали полную идентичность по величине респирабельной фракции и профилю распределения частиц по размерам [12].Проведенное нами исследование подтвердило клиническую эквивалентность оригинального иностранного препарата Беродуал раствор (Boehringer Ingelheim, Германия) и первого (и единственного) воспроизведенного отечественного препарата Ипратерол-натив (ООО «Натива», Россия) при проведении пробы с бронхолитиком в реальной клинической практике.
По мнению некоторых итальянских экспертов, оригинальные и воспроизведенные препараты эквивалентны с клинической точки зрения, но многие из них имеют разные средства доставки. В этой ситуации ключевым моментом перехода с оригинального препарата на воспроизведенный является обучение пациента применению нового устройства [13]. В данном исследовании мы использовали эквивалентные растворы для небулизации и поэтому модифицирующий фактор доставки лекарственного препарата был полностью исключен.
В настоящее время влияние бюджета здравоохранения на лечение пациентов возрастает во многих странах мира. И в то же время у многих оригинальных иностранных ингаляционных препаратов закончилась или истекает патентная защита. Это неизбежно ведет к разработке и росту доступности воспроизведенных ингаляционных лекарственных средств, производимых в разных странах, в т.ч. и в России [13]. В Российской Федерации этот процесс усилен двумя объективными факторами, выраженными законодательно: 1) постановлением Правительства Российской Федерации от 30 ноября 2015 г. № 1289 «Об ограничениях и условиях допуска происходящих из иностранных государств лекарственных препаратов, включенных в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, для целей осуществления закупок для обеспечения государственных и муниципальных нужд», 2) Федеральным законом от 19 декабря 2016 г. № 422-ФЗ «О нормативе финансовых затрат в месяц на одного гражданина, получающего государственную социальную помощь в виде социальной услуги по обеспечению лекарственными препаратами, медицинскими изделиями, а также специализированными продуктами лечебного питания для детей-инвалидов, на 2017 год». За последний год норматив затрат увеличился с 758 рублей до 807,2 рубля в месяц. Хотя эта сумма по-прежнему недостаточна для полного покрытия затрат на лекарственное обеспечение пациентов с ХОБЛ и БА с учетом существующих цен на иностранные лекарственные препараты, и именно поэтому требуется максимально рациональный подход к оптимальному расходованию имеющихся финансовых средств у региональных органов здравоохранения и ТФОМС, а также и у самих пациентов. Применение отечественного лекарственного препарата фенотерол/ипратропия бромид, раствор для ингаляций – Ипратерол-натив (ООО «Натива», Россия) объективно экономически более выгодно на 13–25% по сравнению с иностранным лекарственным препаратом фенотерол/ипратропия бромид, раствор для ингаляций – Беродуал раствор (Boehringer Ingelheim, Германия) [14, 15].
