.gif)
Введение
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является классическим примером многофакторного заболевания. В развитии ХОБЛ важное значение имеют как внешние средовые факторы (курение, профессиональные и бытовые поллютанты), так и генетические факторы [1–3].При этом ведущим фактором риска формирования ХОБЛ считается курение, однако доказано, что заболевание развивается только у 15–20% курильщиков.
Многочисленные генетико-эпидемиологические ис-
следования установили важную роль наследственности в детерминации показателей функции внешнего дыхания и накоплении случаев ХОБЛ в семьях [4], а также перспективность изучения генетических маркеров с точки зрения их вклада в развитие и прогрессирование
ХОБЛ [5–7]. Установлено, что к основным генетическим факторам, лежащим в основе развития и прогрессирования ХОБЛ, относятся: различные гены детоксикации, гены, ответственные за иммунный статус, и гены межклеточных взаимодействий. Ряд авторов отмечают особую значимость для изучения системы генов ксенобиотиков (генов «внешней среды») в связи с прогрессирующим ухудшением экологической и токсикологической обстановки и увеличивающимся на фоне этого ростом заболевания ХОБЛ. Одним из значимых является ген N-ацетил-трансферазы 2 (NAT2), который кодирует аминокислотную последовательность цитозольного фермента N-ацетил-трансферазы II типа, участвующего во второй фазе метаболизма ксенобиотиков — в их детоксикации посредством ацетилирования. Информация о роли гена NAT2 в патогенезе ХОБЛ в настоящее время находится на стадии накопления [8–10].
Цель исследования: изучить взаимосвязь частоты аллелей и генотипов гена NAT2 с характером течения, частотой рецидивов и обострений ХОБЛ.
Материал и методы
Всего было обследовано 120 человек, из них 90 — с ХОБЛ и 30 — соматически здоровых лиц в качестве группы контроля. Диагноз ХОБЛ с указанием стадии заболевания выставлялся по рекомендациям «Глобальной стратегии диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких» (GOLD, пересмотр 2014 г.). Характеристика пациентов с ХОБЛ представлена в таблице 1.
Некурящие женщины отмечали наличие такого фактора, как пассивное курение в течение многих лет. Из всех пациентов с ХОБЛ 5 человек отметили в анамнезе длительное воздействие производственных поллютантов (цементная и строительная пыль, газоэлектросварочный аэрозоль, стекловолокно). Все пациенты с ХОБЛ получали лечение по стандартным схемам, предусмотренным стандартом GOLD пересмотра 2014 г. Контрольная группа по гендерному составу и возрасту была сопоставима с группой обследуемых пациентов с ХОБЛ.
Определение аллельного полиморфизма гена NAT2 выполнялось в лаборатории пренатальной диагностики наследственных болезней Института акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта (Санкт-Петербург). Полиморфизм гена NAT2 был представлен в виде:
одного «быстрого» F (немутантного) аллеля;
трех «медленных аллелей»: S1(C481T), S2(G590A) и S3(G857A).
Статистическая обработка данных проводилась при помощи программы Statistica 12.0, Stat Soft, Inc. (США).
Результаты и обсуждение
На первом этапе исследования была определена частота встречаемости генотипов и аллелей гена NAT2 у всех обследуемых лиц. Различия между пациентами с ХОБЛ и соматически здоровыми лицами по частоте генотипов (S/S, S/F, F/F) и аллелей (S, F) были статистически незначимы. Чаще всего среди обследуемых лиц встречался генотип S/S, реже — генотип F/F (рис. 1).
Далее мы проанализировали частоту встречаемости генотипов и аллелей гена NAT2 у пациентов с ХОБЛ и соматически здоровых лиц в зависимости от степени тяжести заболевания первых.
Чаще всего как среди пациентов с ХОБЛ, так и среди соматически здоровых лиц встречалось носительство аллеля S (рис. 2).
Различия по частоте распределения аллелей гена NAT2 между пациентами с ХОБЛ в зависимости от стадии заболевания и соматически здоровыми лицами были статистически значимы (p<0,05). У пациентов с ХОБЛ II стадии преобладал генотип S/F, носительство генотипа S/S встречалось редко, а генотип F/F не встретился ни у одного пациента (рис. 3).
Наибольшее количество носителей генотипа S/F было среди пациентов с ХОБЛ II стадии. Различия по частоте распределения генотипов гена NAT2 между пациентами с ХОБЛ в зависимости от стадии заболевания и соматически здоровыми лицами были статистически значимы (p<0,05).
Следующий этап исследования был посвящен выявлению распределения генотипов и аллелей гена NAT2 в зависимости от формы заболевания и частоты обострения. Было выявлено статистически значимое (p<0,05) увеличение носителей генотипов S/F, F/F и аллеля S среди больных ХОБЛ с бронхитической формой заболевания в отличие от пациентов с эмфизематозной формой. Показатель отношения шансов, определяющий риск развития бронхитической формы ХОБЛ, составил:
• у носителей генотипа S/F: 8,65, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,14–67,71 (χ2=4,06, df=1, p=0,041);
• у носителей генотипа F/F: 8,09, 95% ДИ 1,11–59,65 (χ2=4,19, df=1, p=0,038).
Распределение частот генотипов и аллелей гена NAT2 у больных ХОБЛ с разной частотой обострения заболевания представлено в таблице 2.
Не выявлено статистически значимых различий в распределении генотипов и аллелей у больных ХОБЛ с различной частотой обострения заболевания (р=0,138, χ2=6,75, df=4). Отмечена лишь тенденция к увеличению носителей генотипов S/S и выявлению аллеля S среди пациентов с ХОБЛ при частоте обострения 3 раза в год и больше. Статистически значимые различия выявлены при сравнении частот генотипов и аллелей гена (p<0,05).
И на последнем этапе исследования была проанализирована частота генотипов и аллелей гена NAT2 в зависимости от продолжительности обострения заболевания. Для этого пациенты с ХОБЛ были разделены на 2 группы:
• 1-я группа: 25 пациентов с продолжительностью обострения ХОБЛ 7–10 дней;
• 2-я группа: 23 пациента с продолжительностью обострения 15 дней и более.
По результатам сравнительного анализа статистически значимых различий по частоте генотипов и аллелей по гену NAT2 между пациентами с ХОБЛ в зависимости от продолжительности обострений не обнаружено (рис. 4).
Результаты проведенного анализа распределения частоты генотипов и аллелей гена NAT2 у пациентов с ХОБЛ свидетельствуют об ассоциации носительства определенных генотипов аллелей гена NAT2 с развитием, прогрессированием, продолжительностью обострения и тяжестью заболевания и определяют риск формирования тяжелой степени тяжести и бронхитической формы заболевания.
Выводы
Распределение генотипов и аллелей гена NAT2 у пациентов с ХОБЛ зависит от тяжести заболевания.Выявлена ассоциация некоторых полиморфизмов
гена NAT2 с развитием и прогрессированием ХОБЛ.
Частота полиморфных аллелей гена NAT2 и частота рецидивов и характер обострения ХОБЛ взаимосвязаны.
Носителей генотипов S/F, F/F и аллеля S среди пациентов с бронхитической формой ХОБЛ больше, чем среди пациентов с эмфизематозной формой ХОБЛ, к похожим выводам пришли M.K. Kukkonen et al. в 2011 г.
Увеличение количества функционально неполноценных ферментов может влиять на процессы метаболизма эндогенных и экзогенных субстра-
тов и, как следствие, способствовать развитию патологического процесса в бронхолегочной системе.
