string(5) "42950"

    Введение

    Бронхиальная астма (БА) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – два самостоятельных, наиболее часто встречающихся заболевания респираторной системы. По данным ВОЗ, ХОБЛ страдают 230 млн человек в мире. Ежегодно от данного заболевания умирают 2,74 млн, и к 2020 г. ХОБЛ выйдет на 3-е место среди причин смерти [1]. В течение длительного времени ХОБЛ диагностировалась преимущественно у мужчин, однако в настоящее время во всем мире возросло потребление табака женщинами, что привело к рос­ту заболеваемости ХОБЛ в женской популяции.
    В мире около 300 млн человек страдают БА – каждый 20-й житель планеты. Распространенность этого заболевания в разных странах мира колеблется от 1 до 18%. По данным ВОЗ, летальность от астмы составляет 250 тыс. человек в год. Исходя из результатов аналитико-прогностических исследований не исключено, что при стремительных темпах урбанизации к 2025 г. БА разовьется дополнительно у 100–150 млн человек [2, 3].
    Социальная и экономическая значимость ХОБЛ и БА определяют необходимость глубокого изучения их сочетания у одного пациента. Несмотря на четкие диагностические критерии, в ряде случаев трудно провести границу между этими заболеваниями [4]. В 2014 г. впервые выделен синдром перекреста БА и ХОБЛ, или ACOS-синдром, который сочетает в себе признаки обеих нозологий [5]. Частота сочетания БА и ХОБЛ колеблется от 12,1 до 55,2% среди больных ХОБЛ и от 13,3 до 61,0% среди больных БА [6].
    Морфологической основой обоих заболеваний является хроническое воспаление в бронхиальном дереве, нарушающее целостность эпителиального слоя, обусловливающее запуск бронхоконстрикторных реакций, приводящих к бронхиальной обструкции [7, 8]. Известно, что табакокурение способствует дисбалансу протеаз и антипротеаз в легочной ткани и развитию системного окислительного стресса, усиливающего воспаление [9, 10]. Необходимо отметить, что риск развития ХОБЛ у курящего астматика значительно выше, чем у некурящего, хотя суммарная интенсивность курения ниже по сравнению с людьми, страдающими только ХОБЛ [11]. При этом характер воспаления при БА и ХОБЛ имеет принципиальные различия.
    Согласно определению, «ACOS-синдром характеризуется персистирующим ограничением воздушного потока, рядом признаков, ассоциированных с астмой, и рядом признаков, ассоциированных с ХОБЛ» [12]. В настоящий момент сочетание БА и ХОБЛ может быть диагностировано при наличии 3-х признаков характерных для БА и 3-х признаков характерных для ХОБЛ [9].

    Признаки характерные для БА

    Возраст дебюта заболевания до 20 лет.
    Проявления гиперреактивности (симптомы варьируют по минутам, часам и дням).
    Ухудшение ночью или в ранние утренние часы.
Симптомы появляются во время нагрузки, эмоций, контакта с аллергеном.
    Вариабельные ограничения воздушного потока.
    Нормальная функция легких между симптомами.
    Ранее диагностировалась астма.
    Наличие отягощенной наследственности по БА или другим атопическим заболеваниям.
    Течение заболевания характеризуется отсутствием прогрессирования симптомов или     наличием сезонной вариабельности.
    Возможно спонтанное улучшение или быстрый эффект при лечении бронхолитиками    или в течение нескольких недель в ответ на ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС).
    Нормальная рентгенологическая картина.   

    Признаки характерные для ХОБЛ

    Возраст дебюта заболевания после 40 лет.
    Симптомы персистируют, несмотря на лечение.
    Наличие «хороших» и «плохих» дней, но симптомы ежедневные.
    Хронический кашель и продукция мокроты обычно предшествуют одышке и не связаны с триггерами.
    Персистирующее ограничение воздушного потока.
    Сниженная функция легких между симптомами.
    Ранее диагностировалась ХОБЛ.
    Интенсивное воздействие факторов риска (курение, органическое топливо).
    Течение заболевания характеризуется тем, что симптомы медленно прогрессируют (прогрессирование год от года).
    Короткодействующие бронхолитики приносят временное облегчение.
    Рентгенологическая картина: гиперинфляция.
    Прогрессирующее ухудшение легочной функции при сочетании БА и ХОБЛ обусловливает выраженность клинической симптоматики, наряду с которой отмечается снижение качества и продолжительности жизни у данной категории больных [13]. Именно поэтому пациенты с перекрестом БА и ХОБЛ нуждаются в интенсивном использовании ресурсов здравоохранения и требуют назначения персонифицированной фармакотерапии [14]. Комплексное изучение респираторных показателей во взаимосвязи с клиническими особенностями будет способствовать пониманию патофизио­логических изменений дыхательной системы и позволит упростить дифференциальную диагностику бронхообструктивных заболеваний [15, 16].
    Цель исследования: изучить клинико-функциональные параметры, содержание оксида азота в выдыхаемом воздухе и особенности клеточного состава индуцированной мокроты при сочетании БА и ХОБЛ.

    Задачи исследования

    1. Оценить клинико-функциональные особенности у больных сочетанной патологией в сравнении с пациентами с ХОБЛ и пациентами с БА.
    2. Изучить особенности клеточного состава индуцированной мокроты у больных БА, ХОБЛ и их сочетанием.
    3. Изучить содержание оксида азота в выдыхаемом воздухе при БА и ХОБЛ и их сочетании.
    4. Выявить возможные взаимосвязи между показателями бронхиальной проходимости, уровнем оксида азота в выдыхаемом воздухе и показателями индуцированной мокроты при бронхообструктивных заболеваниях легких.

    Материал и методы

    Всего исследовано 57 респондентов, которые были разделены на 3 группы.
    Критерии включения в исследование: возраст от 40 до 75 лет; получение информированного согласия на участие в исследовании.
    Критерии исключения: наличие в анамнезе хронических заболеваний легких, кроме БА и ХОБЛ; сахарный диабет; цереброваскулярные заболевания (инсульт, транзиторные ишемические атаки), заболевания сердца (инфаркт миокарда в течение года до момента включения, коронарная реваскуляризация, хроническая сердечная недостаточность II и III стадии); злокачественные новообразования; тяжелая почечная и печеночная недостаточность; беременные и кормящие женщины.
    В 1-ю группу вошли 20 больных БА, во 2-ю группу – 19 с сочетанием БА и ХОБЛ, в 3-ю группу – 18 больных с ХОБЛ (табл. 1). Все пациенты находились на стационарном лечении в легочно-аллергологическом центре ККБ. Во 2-й и 3-й группах преобладали мужчины (68,4% и 83,3%, при р=0,039 и р=0,003 соответственно), тогда как среди больных БА больше было женщин. Возраст пациентов с БА составил 51 (46; 59) год, что существенно меньше, чем у пациентов 2-й и 3-й группы (р=0,019, р=0,004 соответственно).

    Диагноз БА был верифицирован у больных, имеющих менее 3-х признаков ХОБЛ.
    Всем пациентам проводилось клиническое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр, оценку симптомов заболевания и одышки по шкале MRS.
    Исследование функции внешнего дыхания (ФВД) включало проведение: общей бодиплетизмографии (измерение функциональной остаточной емкости легких (ФОЕ), определение общей емкости легких (ОЕЛ), остаточного объема легких (ООЛ) и их отношения (ООЛ/ОЕЛ), сопротивление дыхательных путей на вдохе (СДП вд.) и на выдохе (СДП выд.) и спирометрии с бронходилатационным тестом (400 мкг сальбутамола) (измерение жизненной емкости легких (ЖЕЛ), форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1), индекса Генслера (ОФВ1/ФЖЕЛ)).
    Исследование индуцированной мокроты проводилось путем последовательной ингаляции 3%, 4% и 5% раствора хлорида натрия через ультразвуковой небулайзер (OMRON, Япония) сеансами по 5 мин под контролем ФВД, с последующим подсчетом не менее 400 клеток в 100 полях зрения. Получившееся количество клеток выражали в процентах [10].
    Исследование оксида азота в конденсате выдыхаемого воздуха проводилось с помощью аппарата NОBreаth (ppb).
    Статистическая обработка полученных данных выполнялась при помощи программы Statistica версии 7,0. Количественные значения представлены в виде медианы (Ме) и интерквартильного интервала (Q1 и Q3), где Q1 — 25-й процентиль, Q3 — 75-й процентиль. Качественные переменные описаны абсолютными и относительными частотами (процентами). При сравнительном анализе групп по количественным признакам использовали непарамет­рический U-критерий Манна – Уитни (не зафиксировано нормальное распределение выборок, определяемое по методу Колмогорова – Смирнова и критерию Шапиро – Уилка). Для оценки связи признаков применяли корреляционный анализ с расчетом корреляции по методу Спирмена. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

    Результаты и обсуждение

    Наиболее значимая длительность заболевания регистрировалась у пациентов с сочетанием БА и ХОБЛ и составила 11 (5,5; 20) лет. Следует подчеркнуть, что ХОБЛ у больных с сочетанной патологией, включенных в исследование, сформировалась на фоне длительного течения БА. Более того, у пациентов 3-й группы показатель давности заболевания оказался наименьшим и составил 4 (3; 5,75) года, что может быть связано с несвоевременной диагностикой и поздней обращаемостью пациентов.
    Согласно полученным данным, табакокурение как фактор риска ХОБЛ регистрировалось в 100% случаев в 3-й группе. Более того, интенсивность курения, которая оценивалась с помощью индекса пачка/лет, была существенно выше у больных ХОБЛ в сравнении с показателями в 1-й и 2-й группе (р=0,003, р=0,006 соответственно).     Вместе с тем, наименьшее число курящих пациентов отмечалось в группе больных БА и составило 35%, что существенно меньше, чем во 2-й и 3-й группе (р=0,017, р<0,001 соответственно).
    При оценке клинических симптомов установлено, что у пациентов с сочетанием БА и ХОБЛ количество приступов удушья в течение суток составило 6 (3,5; 8), что существенно выше в сравнении с больными 1-й группы 
(р=0,031) и 2-й группы (р=0,029): 3 (2; 5) и 2 (1; 2,75) соответственно. Наибольшая потребность в короткодействующих β2-агонистах (КДБА) также была зафиксирована при сочетании БА и ХОБЛ (р<0,001). Кроме того, в этой группе отмечена тенденция более частого использования высоких доз ИГКС, которая регистрировалась у 63,2% пациентов в сравнении с больными БА и ХОБЛ (15%, р=0,004 и 42,1%, р=0,046 соответственно) [17].
    Одним из признаков, характеризующих тяжесть забо­левания, является количество обострений и госпитализаций в течение года. Согласно полученным результатам, у пациентов с сочетанной патологией отмечается наибольшее количество обострений, требующих госпитализации, которое составило 2 (1,5; 3), тогда как при БА данный показатель равен 1,5 (1; 3,25) (р=0,279) и при ХОБЛ – 2 (1; 2) (р=0,031).
    По данным спирометрии, во всех группах регистрировалось нарушение бронхиальной проходимости. Наиболее значимые изменения выявлены у больных ХОБЛ (р<0,05), наименее выраженные – у больных БА. Скоростные показатели среди пациентов с сочетанной патологией принимали промежуточные значения (табл. 2).

    Согласно результатам исследования, по данным спирометрии, в группе больных ХОБЛ изменения скоростных показателей ассоциированы с интенсивностью курения, что подтверждено отрицательной корреляционной связью между стажем курения, параметрами ОФВ1 (r=–0,50, р=0,041) и ФЖЕЛ (r=–0,57, р=0,016), а также между индексом пачка/лет, величиной ОФВ1 (r=–0,49, р=0,038) и ОФВ1/ФЖЕЛ (r=–0,48, р=0,039). Кроме того, снижение ОФВ1 сопряжено с нарастанием показателя MRS (r=–0,68, р=0,014).
    По данным бодиплетизмографии установлено, чтово всех группах регистрировалось повышение сопротивления дыхательных путей как на вдохе, так и на выдохе (табл. 3), наибольшие показатели регистрировались у больных ХОБЛ, а наименьшие – у больных БА (р<0,05). Высокие показатели ФОЕ и внутригрудного объема (ВГО) при ХОБЛ и сочетании ХОБЛ и БА свидетельствуют о наличии гипер­инфляции легочной ткани [18].

    В группе больных ХОБЛ повышение бронхиального сопротивления, по данным бодиплетизмографии, ассоциировано с выраженностью клинических проявлений, о чем свидетельствует прямая корреляционная взаимосвязь между бронхиальным сопротивлением выдоха и суточной потребностью в КДБА (r=0,58; p=0,018). Кроме того, наличие гипервоздушности легочной ткани взаимосвязано с длительностью заболевания, что подтверждается прямыми корреляционными взаимосвязями с ООЛ/ОЕЛ, ООЛ (r=0,59, p=0,015; r=0,8, p<0,001 соответственно). У пациентов с сочетанием БА и ХОБЛ выраженность легочной гиперинфляции сопряжена с более частой потребностью в препаратах неотложной помощи (r=0,81, p=0,039). В группе больных БА увеличение количества приступов удушья и потребности в КДБА взаимосвязано с показателями ООЛ (r=0,90, р=0,037 и r=0,97, р=0,004 соответственно).
    Среди маркеров воспаления дыхательных путей при БА большое внимание уделяется определению оксида азота в выдыхаемом воздухе, повышенное содержание которого считают наиболее ранним и достоверным маркером аллергического воспаления дыхательных путей [12, 19]. При ХОБЛ единичные данные противоречивые, а при сочетании БА и ХОБЛ и вовсе отсутствуют.
    Согласно полученным данным, уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе существенно выше при сочетанной патологии в сравнении с БА и ХОБЛ взятых в отдельности (р<0,001 и р=0,003 соответственно) (рис. 1) и ассоциировано с количеством обострений заболевания (r=0,60, р=0,022) [12], что свидетельствует об эозинофильном характере воспаления в дыхательных путях.

    Отклонения клеточного состава индуцированной мокроты от нормы могут характеризовать тип воспаления, который определяют по содержанию в мокроте эффекторных воспалительных клеток — эозинофилов, нейтрофилов, лимфоцитов, макрофагов. Их количество зависит от активности процесса, т. к. именно они первыми реагируют на патогенный агент и запускают воспаление [20]. Одним из основных методов исследования является подсчет клеток мокроты и формирование цитограммы, в которой указывается процентное содержание каждого типа клеток. В результате многочисленных исследований выделили 4 клеточных фенотипа: 1) эозинофильный (≥2% эозинофилов); 2) нейтрофильный (≥61% нейтрофилов); 3) смешанный; 4) неэозинофильный (эозинофилов <2%) и ненейтрофильный (нейтрофилов <61%) [21].
    Так, в ходе анализа цитограммы индуцированной мокроты наибольшее содержание эозинофилов отмечалось при БА и при сочетанной патологии (табл. 4), что свидетельствует об эозинофильном типе воспаления [21].
    Нейтрофилы рассматриваются не только как клетки, выполняющие функцию фагоцитоза и продуцирующие цитотоксические вещества при воспалении [19]. Они секретируют несколько протеиназ, таких, как нейтрофильная протеиназа, эластаза, нейтрофильный катепсин G и др., которые вызывают деструкцию паренхимы, участвуют в деградации эластина и тем самым приводят к развитию эмфиземы [22]. По данным Г.Б. Федосеева и соавт., при сочетании БА и ХОБЛ нейтрофильный фенотип мокроты встречается с частотой 59% [22] и может являться индикатором тяжелого течения заболевания. Для таких больных характерна низкая эффективность лечения ИГКС [23].    Согласно полученным данным, высокое содержание нейтрофильных клеток отмечается у больных ХОБЛ и у пациентов с сочетанием БА и ХОБЛ (см. табл. 4). Более того, во 2-й группе содержание нейтрофилов в индуцированной мокроте ассоциировано с повышением объема базисной терапии, что подтверждено прямой корреляционной связью между количеством данных клеток и дозой ИГКС (r=0,70, р=0,021).

    Таким образом, клеточный состав индуцированной мокроты меняется в зависимости от заболевания. Наибольшие изменения в цитограмме претерпевает содержание эозинофилов и нейтрофилов. Наличие разнообразного спектра эффекторных клеток при сочетании БА и ХОБЛ, включая эозинофилы и нейтрофилы, свидетельствует о смешанном паттерне воспаления.

    Выводы

    Сравнительный анализ показал, что при сочетании БА и ХОБЛ отмечается более выраженная гипервоздушность, проявляющаяся повышением функциональной остаточной емкости легких и внутригрудного объема, что может свидетельствовать о поражении дистальных бронхов и развитии легочной гиперинфляции.
    При сочетанной патологии отмечается повышение уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе, которое взаимосвязано с количеством обострений заболевания.
    Хронический воспалительный процесс бронхолегочной системы при сочетании БА и ХОБЛ характеризуется нарушением физиологических соотношений отдельных клеточных популяций в индуцированной мокроте в сторону увеличения количества эозинофилов и нейтрофилов, что взаимосвязано с увеличением объема базисной терапии.