Давно замечено, что в холодное время года (осенние и зимние месяцы) значительно увеличивается заболеваемость, количество госпитализаций и смертность от инфекций дыхательных путей (ДП) (ОРВИ, гриппа, «простуды») [2]. Но при этом явно недостаточно изучены причины сезонного изменения уровня заболеваемости, хотя воздействие холода часто ассоциируется с увеличением частоты и тяжести инфекций ВДП и НДП, вызывающих воспалительные изменения слизистой оболочки. Иногда сезонность заболевания объясняют просто повышением в зимний период «скученности в помещениях» лиц, восприимчивых к инфекциям [3]. Кроме того, замечено, что чем дольше продолжается воздействие низких температур, тем выше риск инфицирования.
В свою очередь, R. Eccles et al. предположили, что сезонное воздействие холодного воздуха вызывает рост заболеваемости ОРВИ прежде всего за счет охлаждения ВДП (полости носа) [4]. Вдыхание холодного воздуха вызывает охлаждение носового эпителия, что приводит к подавлению местных механизмов защиты эпителия от инфекции (мукоцилиарного клиренса (МЦК) и фагоцитарной активности лейкоцитов).
Структура слизистой оболочки ВДП, НДП, а также ЛОР-органов (слуховой трубы и среднего уха) — псевдомногорядный реснитчатый эпителий, содержащий секреторные бокаловидные клетки.
Одной из основных функций эпителия ДП является обеспечение биохимической и механической защиты слизистых оболочек ДП посредством секреции слизи (бронхиальной и назальной) и выведения ее согласованными движениями мерцательных ресничек. Тонкий слой слизи, располагающийся на поверхности слизистой, постепенно перемещается, а плотная часть слизи — гель — улавливает взвешенные в воздухе частицы, в т. ч. бактерии и продукты жизнедеятельности клеток. МЦК служит первой линией защиты эпителия ДП и уха от микробных и вирусных возбудителей.
Многие исследования свидетельствуют о том, что вдыхаемый холодный воздух, охлаждение поверхности тела и холодовой стресс вызывают такие патофизиологические реакции, как сужение сосудов слизистых оболочек ДП и подавление иммунных реакций, которые отвечают за повышенную восприимчивость к инфекциям [5].
Наиболее частым этиологическим фактором ОРВИ являются вирусы (их известно не менее 200 видов). Гистологические эффекты вирусных инфекций варьируют от значительной эпителиальной деструкции слизистых оболочек ДП и уха до отсутствия каких-либо патологических изменений. Различается и клиническая картина заболеваний [4]. В большинстве случаев происходят вазодилатация и гиперпродукция вязкой слизи (бронхиальной и/или назальной). Так, при поражении ВДП в первую очередь страдают полости носа и придаточных пазух. В результате клинический синдром ОРВИ включает ринорею, заложенность носа, постназальный затек, потребность в прочищении горла (откашливании), боль в горле, чиханье и кашель.
Вязкий секрет способствует адгезии возбудителей респираторных инфекций на слизистых оболочках респираторного тракта, что создает благоприятные условия для развития бактериальной суперинфекции, которая зачастую и обусловливает тяжесть заболевания. Первичная вирусная инфекция может привести к активации эндогенной условно-патогенной флоры. Микроорганизмы и их токсины ухудшают движение ресничек эпителия, увеличивают вязкость секрета, нарушают дренажные функции бронхиального дерева и снижают бактерицидные свойства бронхиального секрета и местную иммунологическую защиту ДП с высоким риском развития хронических воспалительных процессов.
При нарушении дренажной функции слуховой (евстахиевой) трубы последствием может быть формирование хронического гнойного отита, экссудативного среднего отита с продукцией секрета особенно высокой вязкости, а ухудшение дренажа придаточных пазух при риносинуситах может способствовать формированию хронического гнойного синусита.
Несмотря на большую частоту и высокую заболеваемость ОРВИ, клиника их все еще недостаточно изучена.
T.J. Witek et al. проанализировали 226 эпизодов простуды у 104 человек [6]. Первые симптомы простуды развивались в течение 24 часов после переохлаждения. Предвестником болезни была боль в горле, сопровождающаяся такими симптомами, как заложенность носа, насморк, сухой кашель и головная боль. Симптомы риносинусита выходят на первый план на 2–5-е сутки болезни. В дополнение к этому может появляться шум в ушах и понижаться слух. Сухой кашель не был самым частым признаком болезни, но при этом продолжался на протяжении всего заболевания, становясь все более мучительным к 6–7-м суткам болезни.
Риносинуситы. Любое воспаление слизистой оболочки носа (ринит) всегда сочетается с воспалением слизистой оболочки придаточных пазух носа (синуситом), поэтому в настоящее время используется термин «риносинусит» [7].
Риносинусит — воспаление слизистой оболочки носа и околоносовых пазух различной этиологии, характеризующееся двумя или более симптомами: затруднением носового дыхания, заложенностью носа или выделениями из носа, болью и давлением в области лица, снижением или потерей обоняния. Для острого риносинусита характерна продолжительность симптомов менее 12 нед., усиление симптомов после 5-го дня заболевания или сохранение симптомов более 10 дней.
Одним из условий развития риносинусита является закрытие естественных соустий околоносовых пазух, развивающееся вследствие воспаления слизистых оболочек. Считается, что нетяжелое течение ОРВИ (в т. ч. с риносинуситом) не требует особого внимания и является доброкачественным. Но при несвоевременной диагностике и неадекватной терапии любых риносинуситов возможно развитие риносинусогенных осложнений — местных, орбитальных, внутричерепных и септических.
Экссудативный средний отит (ЭСО) — это заболевание, при котором развивается воспаление слизистой оболочки в полости среднего уха [8]. Наиболее часто заболевание имеет вирусную этиологию (риновирусы встречаются в 40% случаев). Это одно из самых распространенных заболеваний в детской практике. Единственным симптомом отита является снижение слуха при отсутствии болевых ощущений, иногда больной ощущает звук переливающейся жидкости в голове.
В группе риска находятся часто болеющие дети со сниженным общим и местным иммунитетом. Немалую роль в развитии отита играет дисфункция слуховой (евстахиевой) трубы, наличие любых объемных образований в полости носа, а также патология носа и носоглотки. Именно поэтому нередко отмечается развитие ЭСО на фоне ОРВИ. Факторами, способствующими распространению инфекции, являются неправильное сморкание (через обе ноздри вместо поочередного), чиханье и кашель, повышающие давление в носоглотке, вследствие чего инфицированная слизь форсированно преодолевает барьер — слуховую трубу. У грудных детей к развитию отита предрасполагают анатомически короткая и широкая слуховая труба, пребывание в горизонтальном положении, частые срыгивания, наличие аденоидов.
В большинстве случаев эпизоды ЭСО заканчиваются самовыздоровлением, но у 30–40% детей отмечается склонность к рецидивированию, а в 5–10% случаев заболевание продолжается более года. Частые ОРВИ, снижение иммунитета могут привести к дальнейшему прогрессированию заболевания — развитию гнойного процесса, перфорации барабанной перепонки, требующим оперативного лечения.В настоящее время в основе лечения начальных стадий ЭСО лежит восстановление дренажной функции слуховой трубы (мукоактивные препараты), разгрузочная терапия (деконгестанты) и противовоспалительная терапия (интраназальные глюкокортикостероиды).
Острый кашель чаще всего приводит больного ОРВИ к врачу [9]. Причины острого кашля при ОРВИ неоднозначны, в первую очередь это развитие вирусного острого бронхита. Также немалую роль играют повышенная возбудимость рецепторов кашлевого рефлекса и выделение медиаторов воспаления (брадикинина, простагландинов и тахикининов), которые в результате постназального затека в составе назального секрета механически раздражают рецепторы кашлевого рефлекса. Таким образом, наиболее оптимальным препаратом может быть препарат с противовоспалительным эффектом.
Когда слизь, покрывающая эпителий ДП и уха, приобретает патологические свойства, мукоактивные препараты должны обеспечивать: 1) освобождение ДП и полости уха от патологически измененного секрета, которым они переполнены, восстановление дренажа (МЦК); 2) облегчение синтеза физиологической, менее вязкой, слизи и помощь в реструктуризации слизистой, которая обеспечивает
изменение секреции слизи.
Решению первой задачи, казалось бы, могут способствовать любые мукоактивные препараты, но точки приложения большинства из них (экспекторанты, мукокинетики, муколитики) — НДП, трахеобронхиальное дерево. И только для мукорегуляторов точка приложения — это псевдомногорядный реснитчатый эпителий, располагающийся в ВДП, НДП и ЛОР-органах — слуховой трубе и среднем ухе. Продукция нормальной физиологической слизи — это главный механизм действия мукорегуляторов [9].
Наиболее ярким представителем группы мукорегуляторов является лизиновая соль карбоцистеина (ЛСК) — Флуифорт.
Так, еще в 1994 г. M. Bonci и A. Bozzi провели двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для оценки профилактической и терапевтической эффективности ЛСК при лечении 40 детей в возрасте от 6–7 лет с сохраненными аденоидами и 30 взрослых пациентов с острым секреторным средним отитом [10]. Больные принимали препарат 10–15 дней. Авторами было установлено ускоренное выздоровление больных и значительное уменьшение количества осложнений в виде снижения слуха (85% против 35% при применении плацебо). Флуифорт в 2 раза улучшает аудиометрические показатели у пациентов с секреторным отитом уже на 3-й день терапии, ускоряет разрешение экссудативного отита, быстро восстанавливает слух [10]. Этому способствует мощное мукорегуляторное действие Флуифорта, которое выражается в быстром восстановлении дренажа носовых пазух и среднего уха, более раннем наступлении продуктивного кашля и более скором разрешении среднего отита, быстром выздоровлении.
Уже в наши дни (2014 г.) Е.П. Карпова с соавт. [8] в открытом рандомизированном сравнительном исследовании показали, что применение сиропа лизиновой соли карбоцистеина (Флуифорт) в возрастной дозировке при лечении ЭСО у детей 2–9 лет с рецидивирующим и хроническим аденоидитом более эффективно по сравнению с выжидательной тактикой (ирригационно-элиминационнной терапией). В группе детей, получавших Флуифорт, выраженность ринореи и затрудненного дыхания снизилась в 2 раза к 14-му дню терапии. К 8-й неделе показатели продолжали улучшаться и были достоверно лучше в сравнении с таковыми у пациентов контрольной группы (рис. 1).
Механизм мукорегулирующего действия ЛСК связан с активацией сиаловой трансферазы, фермента бокаловидных клеток слизистой оболочки ДП и уха. Активация этого фермента увеличивает продукцию кислых муцинов (сиаломуцинов), важнейшего структурного компонента слизи. Таким образом, ЛСК нормализует количественное соотношение кислых муцинов (сиаломуцинов) и нейтральных муцинов (фукомуцинов) слизи, уменьшает количество нейтральных гликопептидов и увеличивает количество гидроксисиалогликопептидов. В результате восстанавливается нормальная вязкость и эластичность слизи [11]. ЛСК стимулирует транспорт хлоридов через эпителий слизистой оболочки ДП и уха, что усиливает мукорегуляторный эффект, уменьшает объем вырабатываемой слизи, стимулирует трансмембранную электропроводность респираторных клеток [12]. Карбоцистеин не оказывает непосредственного воздействия на структуру слизи в отличие от таких муколитических препаратов, как ацетилцистеин или эрдостеин. Помимо этого, происходит восстановление секреции иммунологически активного иммуноглуболина A (специфическая защита), увеличивается число сульфгидрильных групп (неспецифическая защита), улучшается МЦК.
ЛСК обладает выраженной противовоспалительной, антиоксидантной и иммуномодулирующей активностью, снижает уровни основных провоспалительных цитокинов (интерлейкинов) ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-13, изопростана-8 в крови и выдыхаемом воздухе, повышает концентрацию ИЛ-10, ИЛ-12 и γ-интерферона, тем самым подавляя миграцию провоспалительных клеток в проксимальных и дистальных отделах ДП [13]. Описана способность препарата снижать активность эластазы в легочной ткани и нормализовать активность α1-антитрипсина.
ЛСК может подавлять воспалительный процесс в слизистой оболочке, уменьшая продукцию цитокинов при риновирусных инфекциях. В экспериментах in vitro установлено, что карбоцистеин уменьшает адгезию бактериальных клеток и вирусов к клеткам реснитчатого эпителия [14]. Под воздействием препарата происходят регенерация слизистой оболочки, восстановление ее структуры, уменьшение (нормализация) количества бокаловидных клеток, особенно в терминальных бронхиолах. В результате снижения вязкости бронхиального секрета и отделяемого из придаточных пазух носа облегчается отхождение мокроты и назальной слизи, уменьшается кашель.
При назначении Флуифорта в среднем со 2-го дня увеличивается объем мокроты, она становится заметно менее вязкой и легче откашливается. Хороший и стабильный муколитический эффект отмечается к 4-м суткам лечения. Добавление лизина к молекуле карбоцистеина заметно повысило эффективность препарата (рис. 2) и обеспечило развитие постмукоактивного эффекта [15]. Авторы отмечают возможность отмены ЛСК уже после 4-х дней приема (например, при ОРВИ), при этом в течение 8 дней после прекращения приема сохраняется активность МЦК и нормальная вязкость бронхиального и назального секрета.
Флуифорт показан при острых и хронических бронхолегочных заболеваниях, сопровождающихся образованием вязкого, трудноотделяемого бронхиального секрета (пневмонии, трахеиты, бронхиты, включая ХОБЛ, бронхиальная астма, бронхоэктатическая болезнь), острых и хронических воспалительных заболеваниях среднего уха, носа и его придаточных пазух (ринит, аденоидит, средний отит, синусит, туботимпанит). Одним из показаний к применению является коклюш у детей, сопровождающийся кашлем с затруднениями экспекторации.
Действие ЛСК одинаково эффективно во всех областях ДП и среднего уха, имеющих сходное с НДП строение эпителия (наличие реснитчатых и бокаловидных клеток).
Абсорбция препарата быстрая и практически полная, биодоступность — низкая [11].
Показание к применению ЛСК при муковисцидозе обусловлено вызываемым им торможением выработки вязкой мокроты. Препарат может применяться у больных нетяжелым муковисцидозом в амбулаторных условиях. Продолжительность курсовой терапии при этом не должна превышать 1 мес., при необходимости повторные курсы лечения могут быть проведены с 1–2-месячными интервалами.
За счет своего антиоксидантного, мукорегулирующего и противовоспалительного действия карбоцистеин является препаратом выбора при лечении пациентов с ХОБЛ [16]. Результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого клинического исследования PEACE продемонстрировали значительное повышение эффективности стандартной терапии ХОБЛ при добавлении к ней карбоцистеина. Частота обострений снизилась на 24,5%, причем этот эффект не зависел от одновременного приема интраназальных глюкокортикостероидов [17]. Результаты этого исследования получили свое отражение в последней редакции GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease), уровень доказательности В [16].
Результаты закончившегося в 2011 г. многоцентрового исследования показали более высокую клиническую эффективность Флуифорта как мукоактивного препарата по сравнению с муколитиком (ацетилцистеином) у детей с острыми и повторными респираторными инфекциями НДП, а также с обострением бронхиальной астмы легкой и средней степени тяжести на фоне ОРВИ. У пациентов, получавших Флуифорт (рис. 3), быстрее уменьшались выраженность влажного кашля, объем и период продуцирования мокроты. Уже на 2-е сутки лечения была отмечена клиническая эффективность, а к 4–6-му дню лечения разница стала достоверной. В отличие от больных, получавших ацетилцистеин, почти в 2 раза снизилась продолжительность сухих (соответственно 3,87±0,92 и 1,75±0,24 дня; р=0,02) и влажных хрипов в легких (соответственно 3,6±0,85 и 1,57±0,24 дня; р=0,02). Это можно объяснить более выраженным мукорегуляторным эффектом ЛСК при этой патологии.
![Рис. 3. Длительность сухих и влажных хрипов в легких при ОРВИ. Достоверность различия показателей между группами рассчитана по критерию Манна — Уитни, p<0,05 [12]](/upload/medialibrary/48d/1-3.png "Рис. 3. Длительность сухих и влажных хрипов в легких при ОРВИ. Достоверность различия показателей между группами рассчитана по критерию Манна — Уитни, p<0,05 [12]")
Следует отметить, что добавление лизина к молекуле карбоцистеина, с одной стороны, повысило эффективность препарата, а с другой — нейтрализовало кислую реакцию карбоцистеина. ЛСК является нейтральным соединением (рН 6,8), хорошо растворима в воде, поэтому не раздражает слизистую оболочку желудка, что значительно улучшает переносимость препарата и уменьшает число нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Именно этим обусловлена хорошая переносимость ЛСК у больных ХОБЛ при длительном приеме. Хорошая переносимость позволяет назначать суточную дозу препарата за один прием. Такой режим дозирования обеспечивает фармакологическую активность ЛСК в течение 8 дней после окончания его приема (выраженное последействие). Крайне редко возможны нежелательные явления: аллергические реакции в виде кожной сыпи и отека Квинке, головные боли, диспептические явления, боли в эпигастрии.
Препарат противопоказан при повышенной чувствительности. С осторожностью должен назначаться при склонности к запорам. Необходимо учитывать наличие сахарозы в сиропах при лечении больных, страдающих сахарным диабетом.
Флуифорт может применяться у детей начиная с 5-летнего возраста, для них разработаны специальные лекарственные формы — сиропы.
Длительность лечения зависит от характера заболевания: 4–6 дней при остром процессе, 10–30 дней при хроническом процессе. Однократный прием суточной дозы назначается по схеме: 4 дня приема, затем перерыв 8 дней (последействие).
ЛСК повышает эффективность антибактериальной терапии, способствуя проникновению антибиотиков в бронхиальный секрет и слизистую оболочку, потенцирует бронхолитический эффект теофиллинов, обладает синергизмом при комбинации с глюкокортикостероидами. В то же время М-холиноблокаторы и противокашлевые препараты ослабляют его эффективность.
Таким образом, многолетним опытом лечения воспалительных заболеваний ВДП, НДП, околоносовых пазух и среднего уха подтверждена целесообразность включения в комплексную терапию препаратов, воздействующих на реологию слизи, и в первую очередь ЛСК. В настоящее время эти препараты внесены в российский стандарт лечения острых и хронических синуситов, пневмонии, бронхоэктатической болезни, ХОБЛ и в международные рекомендации. Раннее назначение мукорегулятора лизиновой соли карбоцистеина — Флуифорта — восстанавливает МЦК и тем самым оказывает профилактическое действие относительно бактериальных осложнений.
