Терапевтические возможности влияния на баланс цитокинов при заболеваниях кишечника и печени

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Приложение РМЖ «Болезни Органов Пищеварения» №1 от 03.05.2005 стр. 40
Рубрика: Болезни органов пищеварения

Для цитирования: Секачева М.И., Буеверов А.О. Терапевтические возможности влияния на баланс цитокинов при заболеваниях кишечника и печени // РМЖ. 2005. №1. С. 40

Достижения иммунологии последних лет демонстрируют, что в норме многие органы, в том числе слизистая оболочка кишечника и печень находятся в состоянии «контролируемого» воспаления, регулируемого сложным балансом воспалительных и противовоспалительных цитокинов. После инактивации патогена в норме воспалительный ответ быстро стихает, однако при нарушении баланса развивается состояние хронического воспаления. Среди воспалительных цитокинов важнейшее значение имеют фактор некроза опухоли–альфа (ФНО–a), интерлейкин–1 (ИЛ–1), ИЛ–6, ИЛ–8 и ИЛ–12, которым «противостоят» противовоспалительные цитокины ИЛ–4, ИЛ–10, ИЛ–11, ИЛ–13. Лекарственные средства, направленные на подавление провоспалительных цитокинов, теоретически должны восстанавливать баланс между про– и противовоспалительными цитокинами.

Ингибиторы провоспалительных цитокинов при воспалительных заболеваниях кишечника
Блокаторы фактора некроза опухоли
Целесообразность терапии, направленной на подавление активности ФНО–a при болезни Крона, обосновывается повышением выделения его CD4+–клетками и макрофагами, выделенными из слизистой кишечника пациентов с болезнью Крона, повышением концентрации ФНО–a в образцах кала этой группы больных, коррелирующим с активностью воспалительного процесса. Теоретическая целесообразность необходимости подавления избыточной активности ФНО–a была подтверждена на практике. Приблизительно у двух третей больных после однократного введения инфликсимаба, представляющего собой химерные антитела к ФНО–a (человеческий компонент – 75%, мышиный – 25%), наблюдается значительное улучшение самочувствия. Инфликсимаб – единственный допущенный на российском фармацевтическом рынке препарат для индукции и поддержания клинической ремиссии у пациентов с болезнью Крона, а также для лечения свищей при болезни Крона. При лечении болезни Крона в активной форме инфликсимаб вводят однократно в дозе 5 мг/кг. Первое слепое плацебо–контролируемое мультицентровое исследование инфликсимаба включало 108 пациентов с болезнью Крона в стадии умеренно выраженного и тяжелого обострения. Большинство пациентов были рефрактерны к другой терапии. На первом этапе все пациенты получали либо инфузию инфликсимаба 5, 10 или 20 мг на 1 кг массы тела, либо плацебо. В конце 4 недели общий ответ на препарат был 64% в сравнении с 17% при плацебо, а частота наступления ремиссии составила 33% (при плацебо лишь 4%). Что представлялось особенно интересным – доза 5 мг/кг была достоверно более эффективной. Частота наступления ремиссии при дозе 5 мг/кг составила 48%, а эффективность препарата – 81%. Эти данные не отличались достоверно от эффекта приема 10 и 20 мг/кг. Таким образом, можно предположить наличие дозонезависимого эффекта, однако необходимо большее количество обследуемых для того, чтобы сделать окончательный вывод. Тем не менее на основании исследований очевидно, что дозу 5 мг/кг можно признать наиболее эффективной.
При лечении болезни Крона с образованием свищей инфликсимаб вводят в разовой дозе 5 мг/кг, повторное введение производят через 2 недели и 6 недель после первого введения. При необходимости проведения повторного курса лечения в случае рецидива инфликсимаб может быть снова назначен в течение 14 недель после введения последней дозы. В исследовании W.J. Sandborn, S.B. Hanauer (2002) 94 пациента с одной или несколькими дренируемыми кишечно–кожными фистулами, резистентными к использованию других препаратов, получили 3 инъекции инфликсимаба в дозе 5 или 10 мг на кг массы тела или плацебо на 0, 2 и 6–й неделе. У 62% пациентов, получивших препарат, закрылась, по меньшей мере, половина фистул, у 46% закрылись все фистулы. Эффект плацебо был только 26% и 13% соответственно. И вновь доза 5 мг оказалась наиболее эффективной, частота закрытия фистул была даже выше: 68% для закрытия более половины и 55% – всех фистул. Средняя продолжительность закрытия фистул составила от 2 до 3 месяцев.
Эффективность инфликсимаба при язвенном колите оказалась не столь впечатляющей. Результаты, приводимые разными авторами, неоднозначны, что требует проведения более крупных исследований с максимально строгими критериями.
Образование антихимерных антител в организме больного в ответ на неоднократное введение инфликсимаба, что сопровождается повышением риска побочных эффектов и снижением эффективности препарата, послужило поводом к созданию менее иммуногенных антител, в которых большая часть или вся молекула представлена человеческим белком. К таким препаратам относятся СDP 571, CDP 870, этанерсепт, онерсепт и адалимумаб.
CDP571 – моноклональные антитела к ФНО–a, молекула которых на 95% представлена белком человека и только на 5% мышиным белком, что возможно способствует меньшей иммуногенности этого вещества. CDP571 связывает как растворенный, так и связанный с мембраной клеток ЕТА–a, нейтрализуя его биологическую активность. Однако в отличие от инфликсимаба CDP571 является антителом класса IgG4 и не способен фиксировать комплемент или влиять на антителозависимую цитотоксичность. Также неизвестно влияние этого вещества на апоптоз Т–лимфоцитов.
В настоящее время проведено четыре плацебо–контролируемых исследования этого препарата при болезни Крона. Эти исследования позволили сделать следующие выводы:
– CDP571 обладает умеренным эффектом при лечении больных с активным воспалительным процессом кишечной стенки;
– повышение уровня СОЭ в острой фазе заболевания можно отнести к благоприятным прогностическим факторам отдаленного результата терапии.
Кроме того, этот препарат позволяет несколько уменьшить дозу кортикостероидов и может рассматриваться как альтернатива при непереносимости инфликсимаба. Однако результат через 24 недели после начала лечения CDP571 не отличался от результата применения плацебо, поэтому производитель препарата прекратил его исследования и сфокусировался на создании другого блокатора ФНО–a – CDP870.
К сожалению, и при язвенном колите CDP571 оказался неэффективным. Хотя на фоне введения наблюдалось некоторое улучшение состояния, действие было кратковременным (менее 2 недель).
CDP870 – молекула, состоящая из двух частей. Одна ее часть представлена фрагментом моноклонального антитела, а другая – молекулой полиэтиленгликоля, что увеличивает период полураспада препарата в организме человека. CDP870 также связывает как растворенный, так и связанный с мембраной клеток ФНО–a.
На сегодняшний день опубликованы результаты только II фазы исследования с участием 292 пациентов с болезнью Крона. Предварительные результаты продемонстрировали умеренное краткосрочное действие вещества на индукцию и поддержание ремиссии у больных с болезнью Крона, при этом эффект был более выраженным при повышении СОЭ. Результаты III фазы пока не опубликованы.
Этанерcепт и онерcепт. Для разъяснения механизма действия этих веществ следует напомнить, что воспалительный эффект ФНО–a опосредуется связыванием с двумя специфичными трансмембранными рецепторами – р55 и р75. Растворенная часть рецептора обнаруживается во всех жидких средах организма и участвует в регуляции активности ФНО–a. Этанерсепт способен связывать два растворенных р75–рецептора к ФНО–a. Онерсепт представляет собой рекомбинантную форму растворимого рецептора р55. Оба эти препарата нейтрализуют ФНО–a, связывая его растворенную и связанную с мембраной формы.
Хотя этанерсепт был эффективен для лечения ревматоидного артрита, препарат не дал результата при лечении активной фазы болезни Крона. Возможно, неэффективность этанерсепта объясняется его неспособностью индуцировать апоптоз Т–лимфоцитов (в отличие от инфликсимаба, обладающего таким свойством).
Онерсепт на сегодняшний день апробирован только в рамках небольшого открытого пилотного исследования с участием 12 больных. Предварительные результаты обнадеживают, однако результаты III фазы исследования пока не опубликованы.
Адалимумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело к ФНО–a класса IgG1. Подобно инфликсимабу, он нейтрализует как растворенный, так и связанный с мембраной клеток ФНО–a, фиксирует комплемент и влияет на антителозависимую клеточную цитотоксичность. Эффективность препарата при ревматоидном артрите и сходные с инфликсимабом свойства дают основание предполагать эффективность адалимумаба при болезни Крона в сочетании с меньшей иммуногенностью. В настоящее время проводятся клинические испытания адалимумаба.
Блокаторы рецепторов
провоспалительных цитокинов
ИЛ–6 выполняет разнообразные функции, играя центральную роль в регуляции иммунного ответа, воспаления и гемопоэза. У пациентов с болезнью Крона обнаруживаются повышенные концентрации ИЛ–6 и его рецептора в сыворотке крови, что коррелирует с клинической активностью заболевания. Кроме того, в экспериментах на животных продемонстрирован лечебный эффект моноклональных антител к рецептору ИЛ–6. Недавно были опубликованы результаты исследования моноклональных антител у человека для лечения активной фазы болезни Крона с участием 36 пациентов. Эффективность препарата составила 80% (в группе плацебо 31%, р=0,019). Ожидаются результаты более масштабных исследований.
ИЛ–2, выделяемый Т1–хелперами, взаимодействует с рецепторами на Т–лимфоцитах, индуцируя их пролиферацию. Патогенная роль ИЛ–2 при воспалительных процессах в кишечнике отчетливо проявляется при внутривенном введении циклоспорина для лечения тяжелых форм язвенного колита (циклоспорин подавляет синтез ИЛ–2 по кальциневриновому пути). По данным небольших исследований, моноклональные антитела, блокирующие рецепторы к ИЛ–2 (даклизумаб и базиликсимаб), позволяют не только достичь клинической ремиссии язвенного колита, но и уменьшить дозы применяемых кортикостероидов и уменьшить риск колэктомии. Хотя их терапевтический эффект непродолжителен, возможно, они могут послужить «мостиком» между кортикостероидами и иммуномодуляторами.
Противовоспалительные цитокины
ИЛ–10 относится к противовоспалительным цитокинам, которые подавляют выработку медиаторов воспаления. Действие ИЛ–10 опосредуется через снижение выработки интерферона–a и ИЛ–2 Т1–хелперами и ИЛ–12 макрофагами. На фоне обострения болезни Крона и язвенного колита в сыворотке крови и в слизистой кишечника повышается концентрация ИЛ–10, отражая, вероятно, ответную реакцию на воспаление. Однако первый успех внутривенного применения ИЛ–10 у пациентов с болезнью Крона сменился разочаровывающими результатами III фазы исследования с участием 797 больных. Таким образом, пока этот цитокин исключен из предположительных схем лечения, однако разрабатываются иные способы его введения (при помощи лактококков, желатиновых микросфер и др.)
При язвенном колите плацебо–контролируемое исследование рекомбинантного человеческого ИЛ–10 с участием 94 пациентов (II фаза) продемонстрировало отсутствие какого–либо воздействия данного препарата.
ИЛ–11 также обладает широким спектром биологических эффектов, включая тромбоцитопоэз, противовоспалительное и мукозопротективное действие. ИЛ–11 проявляет антагонизм по отношению к действию ИЛ–1, ФНО–a и другим провоспалительным белкам. Подкожные инъекции препарата в дозе 15 мкг/кг дали результат у 36,7% пациентов с болезнью Крона (плацебо – 16,3%), однако в дозировке 7,5 мкг/кг препарат не оказал лечебного эффекта. Представляются необходимыми дальнейшие исследования по подбору дозы и пути введения.
Ингибиторы пролиферации
Т–хелперов 1–го типа
Анти–ИЛ–12. Секретируемый активированными антигенпрезентующими клетками (макрофагами, дендритическими клетками), ИЛ–12 является ключевым цитокином, управляющим дифференцировкой клеток–предшественников в Т1–хелперы. Эксперименты на животных продемонстрировали, что антитела к ИЛ–12 могут предотвращать и купировать воспаление в кишечнике. Результаты II фазы исследования антител к ИЛ–12 при болезни Крона ожидаются в ближайшее время.
Анти–интерферон–g. Интерферон–g усиливает Тх1–опосредованный иммунный ответ и подавляет пролиферацию Т2–хелперов. В экспериментах на животных антитела к интерферону–a были менее эффективны по сравнению с антителами к ИЛ–12. Тем не менее препарат хорошо переносился пациентами и обладал достаточным профилем безопасности. Исследования продолжаются.
Анти–ИЛ–18. ИЛ–18 – недавно описанный цитокин, секретируемый преимущественно активированными макрофагами и эпителиальными клетками. Как и ИЛ–12, он играет роль в развитии Тх1–опосредованного иммунного ответа, усиливая дифференцировку Т1–хелперов. Антитела к этому цитокину уменьшали активность экспериментального колита у животных. Уже созданы человеческие моноклональные антитела, ожидается начало клинических исследований.
Ингибиторы провоспалительных цитокинов при патологии печени
В гепатологии антицитокиновые препараты нашли свое применение в первую очередь при остром алкогольном гепатите. Патогенетическим обоснованием для их назначения является выраженное повышение при этой форме алкогольной болезни печени как местной, так и системной концентрации ФНО–a и ФНО–индуцируемых цитокинов (ИЛ–1, ИЛ–6, ИЛ–8). Эти медиаторы воспаления ответственны за апоптоз гепатоцитов, миграцию нейтрофилов в очаг воспаления, иммунный ответ на неоантигены и системные воспалительные реакции.
Для определения тяжести гепатита чаще всего используется т.н. коэффициент Мэддрей, вычисляемый как 4,6 X (разность между протромбиновым временем у больного и в контроле) + сывороточный билирубин в мг%. У больных со значением этого коэффициента более 32 вероятность летального исхода в текущую госпитализацию превышает 50%. Тяжелым также признается алкогольный гепатит с наличием спонтанной печеночной энцефалопатии (независимо от биохимических показателей). Традиционно для снижения летальности у пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом применяются глюкокортикостероиды: преднизолон в дозе 40 мг (метилпреднизолон 32 мг) в сутки per os в течение 4 недель. Несмотря на значительное снижение летальности, лечение кортикостероидами имеет ряд ограничений и требует внимательного наблюдения за пациентом ввиду повышения риска инфекционных осложнений, гастроинтестинальных кровотечений, стероидного диабета.
В последние 5 лет в качестве альтернативы кортикостероидам рассматриваются антитела к ФНО–a. Так, в исследовании H. Tilg (2003) 12 больным с алкогольным гепатитом, подтвержденным биопсией, и индексом Мэддрей >32 однократно вводился инфликсимаб в дозе 5 мг/кг. 10 пациентов оставались живы на протяжении в среднем 15–месячного периода наблюдения, 2 умерли в течение первых 30 дней от септицемии. У всех больных в течение первого месяца отмечено значительное снижение индекса Мэддрей, сывороточного билирубина, количества нейтрофилов и С–реактивного белка. Сывороточная концентрация ФНО–a снизилась до минимально определяемых значений, также уменьшились (хотя и не достоверно) уровни ИЛ–1b, –6, –8, ИФН–g. По данным 4 повторных биопсий через 28 дней после введения инфликсимаба в печени резко уменьшилась экспрессия ИЛ–8.
L. Spahr и соавт. (2002) провели сравнительное исследование эффективности комбинации инфликсимаба и преднизолона (40 мг/сут.) и монотерапии преднизолоном. В группе комбинированной терапии индекс Мэддрей снизился в среднем с 39 до 12, что сопровождалось уменьшением сывороточной концентрации ИЛ–6 и –8. У больных, получавших преднизолон, достоверной динамики рассматриваемых показателей не отмечено.
Определенные надежды в лечении алкогольного гепатита, резистентного к стандартным методам терапии, связывают с препаратом этанерсепт, который представляет собой полностью человеческий (без химерного компонента) растворимый ФНО–a–рецептор, который блокирует растворимый ФНО–a. В пилотном исследовании K.V. Menon (2004) этанерсепт в дозе 25 мг дважды в неделю подкожно вводился на протяжении 2 недель 13 больным алкогольным гепатитом с индексом Мэддрей >15. Выживаемость составила 92% (12 больных). Из побочных эффектов отмечены инфекционные осложнения, ухудшение почечной функции и желудочно–кишечное кровотечение, послужившие поводом для досрочного прекращения лечения у 3 пациентов.
Другой подход к уменьшению циркуляции ФНО–a – подавление его синтеза активированными клетками Купфера и другими иммунокомпетентными клетками. В качестве ингибитора продукции ФНО–a «второе рождение» переживает пентоксифиллин, давно применяющийся для улучшения микроциркуляции в неврологии и других областях медицины. E. Akriviadis (2000) сообщает о снижении летальности среди больных тяжелым алкогольным гепатитом с 46% в группе плацебо до 25% на фоне перорального применения пентоксифиллина в дозе 400 мг трижды в день на протяжении 4 недель. Снижение смертности было обусловлено в основном уменьшением частоты развития гепаторенального синдрома.
При других болезнях печени указания на применение цитокинов и антицитокиновых препаратов встречаются лишь в отдельных работах.
L.A. Adams (2004) представил результаты исследования эффективности пентоксифиллина при неалкогольном стеатогепатите, патогенез которого имеет много общего с алкогольной болезнью печени. Препарат назначался в дозе 400 мг 4 раза в день в течение 12 месяцев. Констатировано достоверное снижение ферментов цитолиза (АлАт, АсАт). Влияние пентоксифиллина на гистологические изменения требует дальнейшего изучения.
В пилотном исследовании M.P. Epstein и соавт. (2004) изучалось влияние этанерсепта на биохимические и гистологические характеристики первичного склерозирующего холангита. Применение препарата в дозе 25 мг дважды в неделю на протяжении 6 месяцев не привело к выраженной динамике изучаемых показателей, хотя и способствовало уменьшению зуда у некоторых пациентов.
Преобладание активности медиаторов Tх1– звена иммунного ответа при хроническом гепатите С послужило основанием для попытки применения у этой группы пациентов противовоспалительного цитокина ИЛ–10. Результаты 12–месячного курса ИЛ–10 оказались неоднозначными. Значительное снижение уровня АлАт сопровождалось уменьшением индекса гистологической активности у 13 из 28 больных и индекса фиброза у 11. Вместе с тем количественное содержание вируса в крови увеличилось, что у 2 пациентов протекало параллельно с подъемом АлАт. Таким образом, противовоспалительное и антифибротическое действие ИЛ–10 при гепатите С не может быть признано однозначно положительным, так как сопровождается одновременным усилением репликации вируса и, следовательно, не способствует излечению.
Попытки воздействия на баланс провоспалительных и противовоспалительных цитокинов при патологии кишечника и печени предпринимаются относительно недавно, но уже принесли первые плоды. В частности, инфликсимаб прочно вошел в схемы лечения свищевой формы болезни Крона, а применение инфликсимаба и этанерсепта позволило значительно улучшить жизненный прогноз пациентов с тяжелым течением алкогольного гепатита. Результаты развернутых клинических исследований этих и других препаратов ожидаются в ближайшие годы.

Литература
1. Sandborn WJ, Hanauer SB. Infliximab in the treatment of Crohn’s disease: a user’s guide for clinicians. Am J Gastroenterol. 2002;97:2962–2972.
2. Probert CS, Hearing SD, Schreiber S, et al. Infliximab in moderately severe glucocorticoid resistant ulcerative colitis: a randomized controlled trial. Gut. 2003;52:998–1002.
3. Sandborn WJ, Feagan B, Randford–Smith G et al. Randomized, placebo–controlled trial of CDP571, a humanized monoclonal antibody to TNF–?, in patients with moderate to severe Crohn’s disease [abstract]. Gastroenterology. 2003; 124:A61.
4. Sandborn WJ, Feagan BG, Hanauer SB et al. An engineered human antibody to TNF (CDP571) for active Crohn’s disease: a randomized double–blind placebo–controlled trial. Gastroenterology. 2001; 120:1330–1338.
5. Evans RC, Clarke L., Heath P et al. Treatment of ulcerative colitis with an engineered human anti–TNFalpha antibody CDP571. Aliment Pharmacol Ther. 1997;11:1031–1035.
6. Schreiber S, Winter T, Innes A et al. Safety of CDP 870, a pegylated anti–TNF antibody fragment in Crohn’s disease [abstract]. The CDP 870 Crohn’s disease Study Group. Am J Gastroenterol. 2003;98:S246.
7. Sandborn WJ, Hanauer SB, Katz S et al. Etanercept for active Crohn’s disease: a randomized, double–blind, placebo–controlled trial. Gastroenterology. 2001; 121:1088–1094.
8. Rutgeerts P, Lemmens L, Van Assche et al. Treatment of active Crohn’s disease with onercept (recombinant human soluble p55 tumor necrosis factor receptor): results of randomized open–label pilot study. Aliment Pharmacol Ther. 2003;17:185–192.
9. Ito H, Takazoe M, Fukuda Y et al. Effective treatment of active Crohn’s disease with humanized monoclonal antibody MRA to interleukin–6 receptor: a randomized placebo–controlled trial [abstract]. Gastroenterology. 2003;124:A25.
10. Van Assche G, Dalle I, Noman M et al. A pilot study on the use of the humanized anti–interleukin–2 receptor antibody daclizumab in active ulcerative colitis. Am J Gastroenterol. 2003;98:369–376.
11. Creed TJ, Norman MR, Probert CS et al. Basiliximab (anti–CD25) in combination with steroids may be an effective new treatment for steroid–resistant ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther. 2003;18:65–75.
12. Schreiber S, Fedorak RN, Nielsen OH et al. Safety and efficacy of recombinant human interleukin 10 in chronic active Crohn’s disease. Crohn’s disease IL–10 Cooperative Study Group. Gastroenterology. 2000;119:1461–1472.
13. Sands Be, Winston BD, Salzberg B et al. Randomized, controlled trial of recombinant human interleukin–11 in patients with active Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther. 2002;16:399–406.
14. Rutggerts P, Reinisch W, Colombel JF et al. Preliminary results of a phase I/II study of Huzaf, an anti–IFN–monoclonal antibody, in patients with moderate to severe active Crohn’s disease [abstract]. Gastroenterology. 2002;122:A61.
15. Spahr L., Rubbia–Brandt L., Frossard J.–L. et al. Combination of steroids with ifliximab or placebo in severe alcoholic hepatitis: a randomized controlled pilot study. J. Hepatol. 2002; 37: 448–455.
16. Tilg H., Jalan R., Kaser A. et al. Anti–tumor necrosis factor–alpha monoclonal antibody therapy in severe alcoholic hepatitis. J. Hepatol. 2003; 38: 419–425.
17. Tilg H., Kaser A. Management of acute alcoholic hepatitis // In: Prevention and Intervention in Liver Disease. IASL–EASL Postgraduate Course. Madrid. 2002: 28–37.
18. Adams L.A., Zein C.O., Angulo P., Lindor K.D. A pilot trial of pentoxifylline in nonalcoholic steatohepatitis. Am. J. Gastroenterol. 2004; 99: 2356–2358.
19. Epstein M.P., Kaplan M.M. A pilot study of etanercept in the treatment of primary sclerosing cholangitis. Dig. Dis. Sci. 2004; 49: 1–4.
20. Melson D.R., Tu Z., Soldevia–Pico C. et al. Long–term interleukin 10 therapy in chronic hepatitis C patients has a proviral and anti–inflammatory effect. Hepatology. 2003; 38: 859–868.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak