Атопический дерматит

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №3 от 14.02.2001 стр. 153
Рубрика: Дерматология

Для цитирования: Федоров С.М., Шеклакова М.Н., Пинсон И.Я. Атопический дерматит // РМЖ. 2001. №3. С. 153

ЦНИКВИ Минздрава РФ



Атопический дерматит - заболевание кожи, характеризующееся выраженным зудом, хроническим рецидивирующим течением, которое имеет определенную возрастную динамику. До сих пор в отечественной литературе для заболеваний кожи, начавшихся в детском возрасте, обладающих стадийностью течения и признаками атопии (под атопией понимают наследственную предрасположенность к аллергическим реакциям в ответ на сенсибилизацию определенными антигенами) используются термины: атопическая экзема, конституциональная экзема, атопический нейродермит.

Ранее предлагалось заболевание с характерной клинической картиной в детском возрасте называть атопическим дерматитом, тогда как взрослому ставился диагноз нейродермит. С учетом классификации ВОЗ и Международной классификации болезней IX пересмотра для заболевания кожи, появившегося в результате расчесов на местах первично развившегося зуда с признаками атопии принят термин атопический дерматит (АД).

АД встречается во всех странах, у лиц обоего пола и в разных возрастных группах. Заболеваемость колеблется по данным разных авторов от 6,0 до 15,0 на 1000 населения. Чаще болеют женщины (65%), реже мужчины (35%). Заболеваемость АД у жителей больших городов выше, чем у жителей сельской местности. Отмечен рост заболеваемости АД во всем мире, что, по-видимому, связано с загрязнением окружающей среды, аллергизирующим действием некоторых продуктов питания, укорочением сроков грудного вскармливания, вакцинацией и др.

Патогенез

Механизмы, участвующие в развитии патологического процесса при АД, многообразны. Ведущая роль в патогенезе АД принадлежит наследственной предрасположенности. Было показано, что АД развивается у 81% детей, если оба родителя страдают этим заболеванием и у 56% - когда болен только один родитель, причем риск увеличивается, если АД больна мать. У больных АД 28% родственников страдают атопией дыхательных путей. При исследовании близнецовых пар было установлено, что частота АД у гомозиготных близнецов составляет 80%, а гетерозиготных - 20%.

Методом молекулярно-генетического исследования были выявлены гены, отвечающие за аномальную продукцию IgE. Более того считают, что имеется главный ген, ответственный за поражение кожи при АД. Можно предположить, что главный ген участвует в реализации наследственной предрасположенности, приводя к манифестации процесса под действием неблагоприятных внешних и внутренних факторов.

У больных АД отмечаются изменения иммунной реактивности. Было выявлено снижение реакции бласттрансформации лимфоцитов на растительные и некоторые бактериальные антигены, снижение хемотаксиса нейтрофилов и моноцитов, нарушение фагоцитоза, уменьшение субпопуляции Т-супрессоров, снижение активности естественных киллеров, гиперпродукция IgE у 50- 80 % больных.

К провоцирующим факторам в возникновении АД относятся функциональные нарушения нервной системы и особенности сосудистой регуляции.

Среди экзогенных факторов, оказывающих провоцирующее влияние на возникновение и развитие кожного процесса у лиц, имеющих генетическую предрасположенность, наиболее важное значение имеют: пищевые продукты, ингаляционные аллергены, наружные раздражители физического характера, животного и растительного происхождения (контактные аллергены), стрессовые факторы, метеорологические факторы, инсоляция. Несомненна роль пищевой аллергии/непереносимости в возникновении и развитии кожного процесса при АД.

Таким образом, в патогенезе АД важнейшая роль принадлежит наследственной предрасположенности, нарушениям клеточного иммунитета, гиперпродукции атопенспецифических IgЕ и сочетанному действию факторов риска, которые при определенных условиях “запускают” патологический процесс и влияют в дальнейшем на его течение.

Клиника

Существуют различные классификации клинических проявлений АД, но все они имеют единство:

• стадийность течения соответственно возрастным периодам (АД младенцев, АД детей, АД подростков и юных, АД взрослых),

• фазы течения - острая, подострая, хроническая,

• клинические формы - экзематоидная, эритемато-сквамозная, лихеноидная и пруригоподобная.

Н.П.Тороповой и О.А.Синявской была предложена рабочая классификация АД в зависимости от клинических проявлений : истинная экзема, себорейная экзема, нейродермит, как вариант АД. Рассмотрим клиническое течение АД в соответствии с тремя возрастными периодами.

Первый возрастной период. Первые признаки атопического дерматита в 63 - 82% возникают на первом году жизни ребенка, чаще в возрасте 3-5 месяцев. Начальные проявления локализуются почти всегда на лице: очаги яркой эритемы и мокнутия возникают на щеках, оставляя непораженным носогубный треугольник, в дальнейшем процесс распространяется на лоб, заушные области, на воротниковую зону, волосистую часть головы, на туловище. Характерна также ранняя локализация высыпаний на наружной поверхности голеней. В младенческом возрасте в клинической картине преобладают процессы экссудации: ярко выражена гиперемия, отечность, мокнутие, наслоение серозных корок, появляется так называемый “молочный струп” или “молочные корки”. Эритематозные очаги имеют блестящую поверхность, горячие на ощупь. Постепенно процессы экссудации становятся менее выраженными, и на втором году жизни преобладают участки инфильтрации, шелушения. На лбу, на наружных поверхностях голеней появляются полигональные папулы, затем развивается слабая лихенификация. Несмотря на то, что высыпания в основном еще располагаются на разгибательных и сгибательных поверхностях конечностей, к концу второго года жизни появляется тенденция к локализации их в складках, на лице процесс стихает. Так начинается второй возрастной период. При своевременном и правильном лечении у части детей возможно выздоровление на первом году жизни.

Во второй период от двух лет до полового созревания болезнь носит характер хронического воспаления. Высыпания в основном локализуются в локтевых и подколенных складках, на задней поверхности шеи, на сгибательных поверхностях голеностопных и лучезапястных суставов, в заушной области. Кожа суха, тусклая на вид, инфильтрирована, имеется скрытое или отрубевидное шелушение, выражены явления дисхромии, из-за сильного зуда появляется множество экскориаций. Лицо больного имеет сероватый оттенок, часто с выраженной гиперпигментацией вокруг глаз, нижние веки с подчеркнутыми складками, что придает лицу “усталый вид”. У некоторых больных АД имеется дополнительная складка на нижнем веке, “складка Моргана”, получившая название по имени автора, описавшего ее. На тыльной поверхности кистей часто можно видеть застойную гиперемию, трещины, шелушение, инфильтрацию кожи. Такие изменения называются неспецифическим дерматитом кистей. В этом периоде уменьшается гиперчувствительность к пищевым аллергенам, отмечается склонность к волнообразному течению, налицо проявления вегето-сосудистой дистонии. По данным Н.П.Тороповой и О.А.Синявской (1998), у 45% больных развивается нейродермит, у 20% – после длительной (до 5 лет и более) ремиссии.

Третий возрастной период. Это - нейродермит, который можно рассматривать как клинический вариант хронического АД. Как правило, клинические проявления, характерные для нейродермита, развиваются после двух предшествующих периодов, однако у 5 -8% больных АД эта стадия заболевания развивается самостоятельно. Для нейродермита характерны инфильтрация, лихенификация кожи в очагах поражения. Кожа имеет застойно-синюшную окраску и подчеркнутый рисунок. Высыпания располагаются симметрично с типичной локализацией: локтевые и подколенные сгибы, тыльная сторона кистей, лучезапястные и голеностопные суставы, шея, верхняя треть груди, периорально и периорбитально; характерно также диффузное поражение кожи лица, шеи, верхней части туловища, верхних конечностей. Все высыпания сопровождаются мучительным приступообразным биопсирующим зудом. Экзематизация и мокнутие возникают только при рецидивах. Менее выражена сезонность течения и реакция на аллергены. У части больных сохраняются характерные признаки “атопического лица”.

К осложнениям АД относятся вторичная инфекция, хронический рецидивирующий фурункулез, герпетиформная экзема Капоши у детей раннего возраста. Довольно редко (около 1%) встречается атопическая катаракта (чаще в юношеском возрасте).

Считается, что наличие в семье родственников с АД, нейродермитом или другой формой атопии является прогностически плохим признаком. Обычно болезненный процесс стихает к 30 годам жизни, а к 50 - исчезает совсем. Однако при тяжелом течении прогноз другой: характерные для АД высыпания сохраняются у 30-70%.

Диагностика

Диагноз АД основывается на данных анамнеза, характерной клинической картине, иммунологических исследованиях (повышение уровня IgE), учитывается также эозинофилия крови, а в ряде случаев - снижение уровня интерферона и гистологических данных.

Дифференциальный диагноз проводится с себорейным дерматитом, экземой, красным плоским лишаем, ихтиозом; тяжелыми форм АД - с Т-клеточной лимфомой кожи. Упорный зуд, отсутствие эффекта от проводимой терапии, выраженная лихенизация у пациентов старше 40-50 лет при отсутствии в анамнезе указаний на атопию, - все это позволяет предположить диагноз Т-клеточной лимфомы кожи. Окончательный диагноз подтверждается патогистологическим исследованием.

Лечение

Терапия больных АД направлена на устранение контакта с аллергенами и другими провоцирующими факторами и на пролонгирование ремиссий и предупреждение рецидивов. Необходимо не только прервать воздействие аллергена, но и вывести из организма циркулирующие иммунные комплексы путем соответствующих детоксикационных мероприятий.

Необходимо строгое соблюдение элиминационных диет с ограничением острых, копченых продуктов, пряностей, маринадов, шоколада, цитрусовых, крепких мясных бульонов, какао, яиц, цельного коровьего молока и др.

В острой фазе заболевания с целью детоксикации и десенсибилизации назначаются внутривенные инъекции тиосульфата натрия или внутримышечные глюконата кальция. При осложнении процесса присоединением вторичной инфекции, фурункулезом необходимо применение антибиотиков в течение 7-10 дней.

При тяжелом течении АД иногда проводят экстракорпоральную детоксикацию в виде плазмафереза, который освобождает организм от циркулирующих иммунных комплексов и повышает чувствительность к проводимой медикаментозной терапии. Немаловажную роль в терапии тяжелых хронических форм АД играют гепатопротекторы и ангиопротекторы. В крайне тяжелых, не купирующихся другими препаратами случаях АД могут быть использованы на короткий период глюкокортикостероиды. Длительное и системное их применение при АД признано нецелесообразным.

С целью уменьшения гиперчувствительности назначают антигистаминные препараты - мебгидролин, хлоропирамин, клемастин, фенкарол, кетотифен, ципрогептадин, терфенадин. В последние годы предпочтение отдается в основном лоратадину, эбастину, цетиризину, так как они обладают пролонгированным действием и оказывают седативных эффектов.

В качестве иммуносупрессанта при АД используется циклоспорин А - антибиотик с иммуномодулирующим действием, уменьшающий стимуляцию и пролиферацию Т-клеток. Дозы циклоспорина А составляют 3-5 мг/кг в сутки с последующим снижением до 1 мг/кг в сутки или переходом на интермиттирующую терапию (прием 1 раз в 5 дней). Возможность тяжелых побочных эффектов исключает широкое применение циклоспорина А при АД, но его рекомендуют в особенно тяжелых и рефрактерных случаях, как один из препаратов 3-го ряда.

В последнее время для лечения больных АД стали использовать иммуномодуляторы: интерферон, рекомбинантный интерферон, лейкинферон и иммунокорректоры: препараты тимуса.

Спорен вопрос о целесообразности применения у больных АД антимикотиков широкого спектра действия с целью уменьшения колонизации Рityrosporum ovale, Candida albicans. Исходя из того, что у больных АД в 55% обнаруживается колонизация P. ovale в области головы и шеи, в комплексном лечении АД могут использоваться шампуни, содержащие кетоконазол, в сочетании с наружным применением антимикотических кремов.

Не утратили актуальности курсы витаминотерапии (группы В, А и Е). Большое значение имеет охранительный режим (полноценный сон, исключение стрессов). Для коррекции фоновых нарушений проводится санация очагов хронической инфекции (хронический тонзиллит, отит, кариес, гастрит и др.); применяются седативные и психотропные средства. При нарушении функции пищеварительной системы в комплексном лечении необходимо применение ферментативных препаратов, при дисбактериозе кишечника - эубиотиков.

Из средств наружной терапии при выраженной экссудации раньше широко применялись резорциновые, борные, таниновые примочки, затем пасты, содержащие деготь, нафталан, ихтиол, жидкость АСД. В последнее время их все чаще при отсутствии терапевтического эффекта замещают новыми высокоэффективными и малотоксичными негалогенизированными стероидами.

Рациональное и своевременное использование наружных глюкокортикоидов для лечения взрослых и детей, страдающих атопическим дерматитом, в значительной степени повышает его эффективность и является “переломным” моментом в купировании кожных проявлений.

Долгие годы при лечении детей с аллергическими заболеваниями кожи предпочтение отдавали 1% гидрокортизоновой мази, обладающей слабым системным эффектом. Однако природный гидрокортизон недостаточно эффективен вследствие его относительно слабого связывания со стероидными рецепторами клеток кожи и медленного проникновения через эпидермис. Создание галогенезированных глюкокортикоидов, что в наибольшей степени относится к фторированным препаратам (флуцинар, фторокорт, целестодерм и др.), позволило усилить противовоспалительное действие, но к сожалению, повысило частоту развития нежелательных явлений, в частности, атрофии кожи и подкожно-жировой клетчатки, развитию телеангиэктазий, застойной гиперемии, стероидным акне, появлению стрий и гипертрихозу, а нередко проявляется системным действием (угнетение выработки эндогенного кортизола и др.). Поэтому использование фторированных ГКС “старого” поколения (флуцинар, фторокорт и т.д) особенно в педиатрии следует ограничить или отказаться от их применения.

В ряде случаев полезно комбинировать глюкокортикоиды с другими противовоспалительными и антибактериальными средствами. К таким препаратам относится белосалик, в состав которого входят глюкокортикоид бетаметазона дипропионат (оказывает противовоспалительное, противоаллергическое и противозудное действие) и салициловая кислота (оказывает кератолитическое, а также бактериостатическое и фунгицидное действие, способствует проникновению бетаметазона в глубокие слои кожи). Мазь наносят тонким слоем на пораженную область, а несколько капель лосьона тщательно втирают в пораженные участки кожи или в кожу волосистой части головы 2 раза в сутки утром и на ночь. У некоторых пациентов поддерживающего эффекта можно достичь при менее частом применении препарата. Иногда может возникать чувство жжения, зуд, стероидные акне, гипопигментация, контактный дерматит. При длительном применении препарата на обширных поверхностях возможны побочные эффекты, обусловленные резорбтивным действием препарата. Препарат противопоказан при туберкулезе, дерматомикозах, простом герпесе.

Валерат бетаметазона (бетновейт) - мазь, оказывающая противовоспалительное, противоаллергическое, антиэкссудативное и противозудное действие. Мазь наносят тонким слоем на пораженные участки кожи 1-3 раза в сутки. Побочные реакции и противопоказания такие же, как и у всех фторированных кортикостероидов, в частности, препарата белосалик.

В последние годы удалось разработать новые препараты топических глюкокортикоидов с помощью включения в состав молекулы стероида боковых углеводородных цепей, которые способствуют ускорению ее проникновения в участок воспаления и усиливают противовоспалительную активность препарата без повышения его системных побочных эффектов, как это имеет место в случае галогенизированных кортикоидов. Среди новых топических глюкокортикостероидов следует отметить 0,1% метилпреднизолона ацепонат (Адвантан) - негалогенизированный стероид нового поколения, имеющий наиболее оптимальное сочетание высокой активности и минимального риска развития системных и местных побочных реакций.

Являясь диэфиром, адвантан характеризуется оптимальной липофильностью, что позволяет ему легко проникать через роговой слой кожи. Попадая в дерму, препарат под влиянием эстераз подвергается деэстерификации с образованием метилпреднизолон-17-пропионата, который более прочно связывается с глюкокортикоидными рецепторами, чем исходное соединение, то есть происходит “биоактивация”. Процесс биоактивации метилпреднизолона ацепоната в коже при воспалении происходит значительно быстрее, чем в нормальной коже. Благодаря этому имеет место отчетливое и длительное подавление воспалительных, аллергических и гиперпролиферативных реакций. Пролонгированная активная связь метилпреднизолона и его пропионатов с рецепторами кожи продлевает лечебный эффект, обеспечивая применение препарата 1 раз в сутки.

Практически полное отсутствие системных побочных эффектов даже при длительном использовании адвантана определяется: свойствами метилпреднизолона и его пропионатов: незначительным проникновением из кожи в кровь; коротким периодом полужизни в циркулирующей крови; прочным связыванием с транспортным белком транскортином. Несмотря на минимальные побочные явления, согласно Европейской классификации, адвантан относится к 3-й группе топических глюкокортикостероидов (препараты с выраженной активностью).

В многочисленных экспериментальных работах показано, что действующее вещество адвантана - негалогенизированный синтетический стероид метилпреднизолона ацепонат - обладает противовоспалительной, антиаллергической, антиэкссудативной и противозудной активностью, по выраженности которой он превосходит преднизолон, гидрокортизон (в 500 раз), а также ряд других современных местных глюкокортикостероидов.

Адвантан является единственным в мире негалогенизированным препаратом, который выпускается в виде наибольшего спектра лекарственных форм: эмульсия, крем, мазь, мазь жирная. Адвантан разрешен к применению у детей с 6 мес, что делает его универсальным для использования при любых проявлениях АД у детей различных возрастных групп. Курс лечения для взрослых составляет до 12 недель, а для детей - до 4 недель. В течение года возможно проведение повторных курсов.

Эмульсия используется с хорошим терапевтическим эффектом для лечения поражений на лице, шее, волосистой части головы, при острых воспалительных проявлениях с мокнутием и экссудацией, а также при непереносимости других форм

Крем представляет собой лекарственную форму с низким содержанием жира и высоким содержанием воды, что позволяет использовать его для лечения острых воспалительных процессов без мокнутия, в очагах воспалительной инфильтрации, гиперемии и отека; возможно его нанесение практически на любые участки кожи (лицо, шею, конечности и туловище).

Мазь - лекарственная форма с уравновешенным соотношением жира и воды, используется при подостром и хронических воспалительных процессах, не сопровождающихся мокнутием, в очагах воспалительной инфильтрации и лихенификации, в местах с повышенной кератинизацией и на участках кожи с трещинами. Мазь адвантан делает кожу слегка жирной без задержки тепла и влаги.

Жирная мазь обеспечивает выраженный окклюзионный эффект и применяется для лечения при очень сухой коже с хронической инфильтрацией и лихенификацией, преимущественно на туловище и конечностях.

К другим современным нефторированным кортикостероидным препаратам пролонгированного действия относятся локоид и элоком (последний в своем составе вместо фтора содержит два атома хлора).

Применение этих препаратов в рекомендуемых дозах не вызывает подавления гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы. Хотя применение больших доз в течение длительного времени, особенно при использовании окклюзионных повязок, может привести к увеличению содержания кортизола в плазме крови, это не сопровождается снижением реактивности гипофизарно-надпочечниковой системы, а отмена препарата приводит к быстрой нормализации продукции кортизола.

При выраженной лихенификации и инфильтрации кожи у больных атопическим дерматитом негалогенизированные кортикостероиды необходимо применять под окклюзионные повязки. Эти препараты в виде мазей и липокремов, имея достаточно высокое содержание жира (70%), обеспечивают хорошие окклюзионные и гидратирующие свойства. Для мокнущих заболеваний кожи целесообразно использовать лосьоны и эмульсии типа “масло в воде”. Лосьоны также используют для лечения поражений волосистой части головы. Доза препарата, используемая в течение недели, не должна превышать 30-60 г.

Как и другие кортикостероидные препараты, негалогенизированные стероиды противопоказаны при бактериальных и вирусных инфекциях кожи.

Локоид в виде 0,1% мази, эмульсии, крема или липокрема в небольших количествах наносят на пораженную кожу 1-3 раза в сутки. При появлении положительной динамики препарат применяют от 1 до 3 раз в неделю. Препарат, абсорбированный через кожу, метаболизируется до гидрокортизона и других метаболитов непосредственно в эпидермисе и в последующем в печени. После аппликации происходит накопление активного вещества в эпидермисе, в основном в зернистом слое. Для улучшения проникновения средство наносят массирующими движениями. При поражении волосистой части головы локоид целесообразно использовать в виде 0,1% лосьона.

Мазь или крем элоком наносят на пораженные участки кожи 1 раз в сутки. Несколько капель лосьона наносят на кожу волосистой части головы 1 раз в день и втирают мягкими движениями до полного впитывания.

Негалогенизированный стероид капронат преднизолона входит в состав препарата ауробин вместе с лидокаином, d-пантенолом и триклозаном. Это средство применяют для местного лечения ограниченного нейродермита аногенитальной области.

Важнейшим компонентом комплексной терапии является светолечение (УФО обычной кварцевой лампой, селективная фототерапия). Применяют также эндоваскулярную лазерную терапию, гипербарическую оксигенацию, лазеротерапию на очаги мокнутия и импетигинизации, рефлексотерапию (акупунктура, лазеропунктура).

Санаторно-курортное лечение на Черноморском побережье благотворно влияет на течение болезненного процесса, продлевает ремиссию и является одним из этапов в комплексной терапии .

 

Список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru

 

Метилпреднизолона ацепонат –

Адвантан (торговое название)

(Schering AG)

 

 

Литература:

Балаболкин И.И. Consilium Medicum, 2000, т.1 №6.

Гомберг М.А., Соловьев А.М., Аковбян В.А. Русский медицинский журнал 1998; 20:1328-1335.

Знаменская Л.Ф. Клинико-иммунологическая характеристика и терапия миелопидом больных атопическим дерматитом. Дисс.... канд.мед.наук 1994.

Кожные и венерические болезни. Руководство для врачей. Под ред. Скрипкина Ю.К. М. Медицина 1995; 2:88-96.

Кочергин Н.Г. Российский журнал кожных и венерических болезней 1998;5:59-64.

Рокасуева Л.А. Атопический дерматит у детей. Комплексная терапия с использованием ацидофильного лактобактерина. Дисс....канд. мед.наук 1996.

Самсонов В.А. Нейродермит и небактериальная аллергия (диагностика, патогенез и специфическая десенсибилизирующая терапия). Дисс....докт.мед.наук 1984

Скрипкин Ю.К. Нейродермит. М.,Медицина 1967.

Скрипкин Ю.К., Машкиллейсон А.Л., Шарапова Г.Я. Кожные и венерические болезни. М., Медицина 1995.

Скрипкин Ю.К., Федоров С.М., Адо В.А. с соав. Вестн.Дерматол.Венерол. 1995; 2:17-25.

Суворова К.Н., Антоньев А.А. с соав. Атопический дерматит. Из-во Саратовского Университета 1989.

Суворова К.Н. РМЖ, 1998, т.6, №6.

Торопова Н.П., Синявская О.А. с соав. Экзема и нейродермит у детей. Иркутск. Из-во Иркутского Университета 1986.

Торопова Н.П., Синявская О.А. с соав. Аллергология, 1998, №8, с. 8-12.

Федоров С.М., Кубанова А.А., Адо В.А. с соав. Вестн.Дерматол.Венерол. 1996; 4:33-37.

Штейнлухт Л.А., Зверькова Ф.А. Болезни кожи детей грудного возраста. Ленинград, Медицина 1979.

Back O. , Scheynius A. , Johansson S.G.O.Archives of Dermatological Research 1995, 287 (5) : 448-451

Broberg A. Acta Dermato - Venereologica: 1994, Suppl. 19@ (%N) : 2-47

Cookson W.O.C.M., Sharp P.A. et al. Lancet 1989; 1:1292-5.

Hide D.W., Arshad S.H., et al. Clin.Exp.Allergy 1991;21:739-43.

Kissling S., Wuthrich B. Hautarzt 1994;45:368-71.

Nielsen B.W. et. al. Allergy 1994, 49 (2) : 120-128

Uehara M., Kimura C. Acta Derm.Venerol.Suppl.(Stockh.) 1993;73:62-3.

Williams H.S., Burney P.G.J., Pembroke A.C. et al. Br. J. Dermatol. 1993;131:406-16.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak