Современный взгляд на патогенез акне и новые возможности терапии заболевания

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №18 от 27.09.2004 стр. 1056
Рубрика: Дерматология

Для цитирования: Монахов С.А. Современный взгляд на патогенез акне и новые возможности терапии заболевания // РМЖ. 2004. №18. С. 1056

Угревая болезнь (вульгарные угри, акне) - одно из наиболее частых заболеваний кожи, поражающее до 85% людей в возрасте от 12 до 24 лет и соответственно 8 и 3% – в возрасте от 25 до 34 и от 35 до 44 лет. Встречаемость тяжелых форм составляет, по данным разных авторов, 5-14% общей заболеваемости акне [1,8,9,27,28]. В патогенезе акне важнейшее значение имеют четыре фактора. Инициальным звеном является наследственно обусловленная гиперандрогения (ГА), которая может проявляться в виде абсолютного увеличения количества гормонов (абсолютная ГА) или в виде повышенной чувствительности рецепторов к нормальному или сниженному количеству андрогенов в организме (относительная ГА) [2,25,31]. Ключевое звено в патогенезе акне - фолликулярный гиперкератоз [10-13,17,18,27-30]. Из трех типов сально-волосяных фолликулов (СВФ) при акне в наибольшей степени в процесс вовлекаются фолликулы, располагающиеся в себорейных зонах (лицо, грудь, межлопаточная область) и состоящие из пушкового волоса, который практически не выходит на поверхность кожи, и больших многодольчатых сальных желез. Несколько сальных желез впадают в один фолликулярный канал на разных уровнях, благодаря чему проток СВФ принято делить на две части: acro - и infrainfundibulum. Эпителий верхней части, подобно эпидермису, ороговевает, а более длинная нижняя часть протока (4/5 длины), как и протоки сальных желез, выстлана многослойным плоским неороговевающим эпителием [1,10]. В увеличенном объеме кожного сала снижается концентрация незаменимой ненасыщенной линоленовой кислоты (ЛК) (в норме секреция кожного сала – 60–90 х10 -6 г/см 2 ). Недостаток ЛК может быть обусловлен как нехваткой в пище, так и недостаточностью ферментативных систем, обеспечивающих ее поступление и распределение в организме. ЛК является основным регулятором дифференцировки кератиноцитов, подавляя экспрессию фермента трансглутаминазы (ТГ) [10,31]. Фермент ТГ участвует в синтезе кератина 1-й и 10-й фракций, белков инволюкрина, лорикрина и филлагрина - основных компонентов цементирующей межклеточной субстанции корнеоцитов [11]. Повышенная активность ТГ вызывает ретенционный гиперкератоз в infrainfundibulum СВФ. Преобладание процессов пролиферации и дискератоза над десквамацией эпителияв конечном счете приводит к закрытию протока СВФ [8,9,11,25,27,28]. Если обтурация преобладает в acroinfundibulum , формируется открытый комедон, черный цвет которого обусловлен продуктами окисления липидов кожного сала, в основном сквалена, а не меланином, как считалось ранее [10,11,31]. Обтурация в области infrainfundibulum СВФ ведет к образованию закрытого комедона. Комедон является первоначальным изменением кожи при акне и представляет собой «слепок» протока СВФ, состоящий из отторгшихся корнеоцитов и микроорганизмов, склеенных кожным салом. Обтурация комедоном протока СВФ создает благоприятные анаэробные условия для размножения факультативых анаэробов Propionibacterium acnes и Propionibacterium granulosum [1,8-10,27,28]. Антигены микроорганизмов привлекают к СВФ из периферической крови мононуклеарные фагоциты и нейтрофилы, которые продуцируют интерлейкины 1 ? , 1 ? и 8, фактор некроза опухоли– ? , стимулирует систему комплемента. Эти провоспалительные цитокины активируют фермент циклооксигеназу, в результате чего из арахидоновой кислоты образуется главный медиатор воспаления - лейкотриен В4 (ЛТВ4). ЛТВ4 стимулирует нейтрофилы, Т–лимфоциты, моноциты и эозинофилы с последующим высвобождением ими гидролитических ферментов и монооксида азота (NO) [11,16,29,31]. Разрушение стенки сальной железы с выходом ее содержимого в дерму обусловливает картину воспаления, что клинически проявляется в виде папул, пустул, узлов и кист. Таким образом, в формировании акне ведущая роль принадлежит гормональному фактору , приводящему к гипертрофии и повышенному функционированию сальных желез, фолликулярному гиперкератозу, активации микроорганизмов с последующим воспалением. Для оценки степени тяжести угревой болезни в практике наиболее удобной представляется классификация , предложенная Американской академией дерматологии. I степень характеризуется наличием комедонов и единичных папул, при II - отмечаются папулезная сыпь и незначительное количество пустул, при III - наряду с выраженной папуло-пустулезной сыпью встречается до 3–5 узлов, IV - отличается выраженной воспалительной реакцией в глубоких слоях дермы с формированием множественных болезненных узлов и кист [1]. Наиболее объективным методом, используемым для оценки степени тяжести поражения кожи, следует считать подсчет всех элементов сыпи в отдельности в поляризованном свете . Важным в практическом отношении представляется то, что параллельно-поляризованный свет позволяет лучше визуализировать невоспалительные элементы и общий рельеф кожи, а в лучах перекрестно-поляризованного света максимально проявляется воспалительная реакция кожи [20]. Чтобы справится с акне I степени тяжести и предотвратить дальнейшую трансформацию комедонов в воспалительные элементы, бывает достаточно назначить комплексную терапию препаратами лечебной косметики (ЛК), сочетающую в себе как регрессирующее действие на акне, так и адекватный уход за кожей. При более тяжелых формах акне правильно подобранная гамма средств ЛК как на момент медикаментозной терапии, так и на период по ее окончании позволяет сократить сроки лечения и добиться закрепления результатов противоугревой терапии. Для ежедневного очищения кожи лица рекомендуется использовать гели, обладающие керато-, себорегулирующим и противовоспалительным действием. Процедуру снятия макияжа целесообразно проводить с использованием жидкости для снятия макияжа «Эфаклар». Процесс очистки необходимо завершать нанесением себорегулирующей эмульсии «Эфидрат», геля «Клинанс» или крема «Себиум». По окончании медикаментозного противоугревого лечения целесообразно использование более агрессивных средств для лечебного поддерживающего ухода за кожей (эмульсия «Эфаклар К», крем «Клинанс К», крем «Керакнил», крем «Себиум К2») - 2-3 раза в сут. неопределенно долго. Особого внимания заслуживает взаимосвязь акне и инсоляции (УФА, УФБ). Заявления большинства пациентов о почти полном регрессе акне в весеннее-летний период следует расценивать не более как маскирующее действие загара. Считается доказанной роль солнечной радиации в способности индуцировать апоптоз корнеоцитов и тем самым усугублять гиперкератоз в протоке СВФ. Применение спрея «Фотодерм АКН» в периоды длительного пребывания на солнце позволяет предотвратить образование «солнечных комедонов» и избежать обострения УБ. Применяемые сегодня противоугревые средства представлены как системными, так и местными препаратами, действующими преимущественно на какой-то один из факторов патогенеза акне. Так, среди препаратов, влияющих на выраженность андрогенизации, наиболее широко применяемыми являются комбинированные оральные контрацептивы (КОК), среди которых в последнее время предпочтение отдается монофазным препаратам с содержанием этинилэстрадиола (ЭЭ) от 0,03 до 0,05 мг и гестогена с минимальной андрогенной активностью. Механизм противоугревого действия КОК складывается из трех основных звеньев. Во-первых, вводимые экзогенно ЭЭ и гестоген по механизму отрицательной обратной связи, подавляя выработку ЛГ и ФСГ гипофизом, снижают синтез в яичниках как эстрогенов и прогестерона, так и их предшественников - андрогенов. Во-вторых, ЭЭ повышает синтез в печени секс-стероидсвязывающего глобулина (СССГ), с которым в связанном (т.е. неактивном) состоянии находитсядо 99% андрогенов. Такие гестагены, как ципротерона ацетат, блокирующие андрогенные рецепторы, обладают выраженным антиандрогенным действием. Обострение акне во второй половине менструального цикла (МЦ) обусловлено, с одной стороны, повышенной стимуляцией андроген-рецепторов СВФ прогестероном и андрогенами, а с другой - перифолликулярным отеком, который отягощает обтурацию протока СВФ. Значительно возросшее количество эстрогенов во второй фазе МЦ стимулирует синтез в печени ангиотензиногена (предшественник ангиотензина II), который, в свою очередь, индуцирует выработку альдостерона надпочечниками [8,28]. До недавнего времени в России арсенал КОК, у которых среди показаний к применению имелось акне, был ограничен препаратом «Диане-35» (0,035 мг этинилэстрадиола, 2 мг ципротерона ацетата). Новый препарат «Жанин» содержит в своем составе диеногест в дозе 2 мг, который лишен антиэстрогенной, андрогенной и минералкортикоидной активности. Препарат «Yasmin», содержащий помимо 0,03 мг ЭЭ совершенно новый гестоген - дроспиренон (3 мг), оказывает выраженное антиандрогенное и антиминералокортикоидное действие. В настоящее время он проходит регистрацию в России. К этой группе средств относится также ципротерона ацетат в суточной дозировке 10-100 мг. В лечебных целях эти препараты назначают женщинам на срок от 6 до 24 мес. Группу наблюдения составили 68 женщин в возрасте от 16 до 29 лет с акне II или III степени тяжести (СТА) и локализацией процесса на лице и туловище, получавших на протяжении 6 месяцев противоугревую терапию КОК. Поскольку и «Диане-35», и «Жанин» оказывают антиандрогенное действие, при распределении женщин в подгруппы наличие гирсутизма или повышение свободного тестостерона в сыворотке крови не учитывалось. Одну из них составили 22 женщины с СТА III, другую – 12 женщин с СТА II. Первая группа женщин получала терапию КОК «Диане-35», вторая - КОК «Жанин». Каждый препарат принимался в течение 6 месяцев. Динамика количества открытых (ОК) и закрытых комедонов (ЗК), папул, пустул и уровень секреции кожного сала (УСКС) оценивались до начала терапии, спустя 3 мес. и 6 мес. В первой группе пациентов на протяжении первой и второй половины срока лечения в целом отмечаласьболее выраженная динамика воспалительных элементов (на 59,1 и 77,8%) по сравнению с невоспалительными (на 47,2 и 57,1%). Во второй группе на протяжении первой половины срока лечения в целом отмечалась более выраженная динамика невоспалительных элементов (на 55,1%) по сравнению с воспалительными (на 48,4%). В течение последующих 3-х месяцев по скорости регресса воспалительные элементы опережали невоспалительные (на 76,4 и 59,4% соответственно). Секреция кожного сала уменьшилась на 55,1 и 49,4% соответственно по группам. Учитывая более выраженную динамику воспалительных элементов, КОК «Диане-35» более показан женщинами с СТА III, а преимущественное действие КОК «Жанин» на комедоны в первую половину лечения объясняет целесообразность его назначения женщинам с СТА II. Выраженным противомикробным и противовоспалительным эффектом при акне обладают антибиотики. В качестве монотерапии и в комбинациях с другими противоугревыми средствами системные антибиотики применяют 3-6 мес. Наиболее распространенными среди них являются доксициклин, тетрациклин, клиндамицин и эритромицин. Миноциклин широко используется в Европе и является одним из самым эффективных антибиотиков с минимальным риском формирования к нему резистентности и появления побочных реакций. Реже в качестве противомикробных средств назначают сульфаниламиды. Среди местных антибактериальных средств выделяют препараты эритромицина и клиндамицина. Антимикробной, противовоспалительной и комедонолитической активностью обладают препараты бензоила пероксида (БПО) или они же в комбинации с эритромицином. Применявшиеся ранее лекарственные препараты, содержащие БПО в концентрациях от 2,5 до 10%, помимо выраженного антимикробного, противовоспалительного и комедонолитического действия, обладали сильным раздражающим действием на кожу, что нередко становилось причиной отказа пациента от продолжения терапии. Новая лекарственная форма - гель - является комбинацией бензоила пероксида 5% в водной фазе с системой глицерин - акрилатный кополимер (АКП) ( acrylates copolymer - АС). Являясь мощным окислителем, БПО, контактируя с клеточной мембраной бактерий, оказывает бактерицидное действие. Образующаяся при разрушении БПО бензойная кислота действует бактериостатически. Бензойная кислота не накапливается в тканях, не обладает системным действием и в неизмененном виде быстро выводится с мочой. Противовоспалительное действие БПО складывается из инактивации свободнорадикальных форм кислорода в очаге воспаления и разрушения свободных жирных кислот (уменьшение количества на 50% за 15 дней). Комедонолитическое действие объясняется тем, что БПО по химической структуре является перекисью (т.е. сильным окислителем), которая разрушает структуры комедона. АКП состоит из частиц (меньше 1 мкм), которые при соединении вместе образуют агрегаты и агломераты с большим свободным пространством между ними. Под действием сил капиллярного притяжения обеспечивается абсорбция кожного сала (в 4 раза больше, чем масса самого АКП), а постепенное высвобождение глицерина из АКП обеспечивает смягчение и увлажнение сухой и чувствительной кожи. Препарат эффективно воздействует на P. acnes и другие микроорганизмы без развития микробной резистентности, что позволяет использовать его длительно [1,8,9,16,27,28]. Выраженное комедонолитическое, антибактериальное и противовоспалительное действие оказывает азелаиновая кислота , которая наносится на предварительно очищенное лицо при I-III ст. тяжести процесса 2 раза в сут. на протяжении минимум 6 мес. В начале лечения может отмечаться ощущение легкого покалывания, жжения и зуда, которые самостоятельно исчезают. Выгодным преимуществом препарата является возможность его применения во время беременности, а также его позитивное влияние на проявления себорейного дерматита и отбеливающий эффект [1,8,9,27]. На сегодняшний день наиболее эффективными противоугревыми средствами представляются ретиноиды для системного и местного применения. Ретиноидами называются любые агенты, способные вызывать специфические биологические ответы в результате связывания и активации рецепторов ретиноевой кислоты [Sporn, 1976] [14,19]. В 1962 г. Stuttgen обнаружил, что местное применение третиноина (транс-ретиноевая кислота - тРК) эффективно при многих дерматозах. Он также предположил, что третиноин образуетсяза счет окисления ретинола и высокие дозы принятого внутрь витамина А более эффективны, чем местное применение третиноина [14,19]. Успехи в использовании местных форм ретиноидов воодушевили исследователей на поиски препаратов для приема внутрь. Так, в начале 80-х годов был синтезирован изомер третиноина - изотретиноин (13цисРК) и ароматический ретиноид - этретинат, которые революционизировали лечение тяжелых форм акне и псориаза. В 1989 г. Shroot синтезировал адапален - оригинальное химическое вещество с ретиноидной активностью. В 1994 г. был зарегистрирован адапален гель на водной основе, а с 1998 г. препарат нашел широкое применение в практике дерматологов стран Западной Европы [14,19]. С биохимической точки зрения действие ретиноидов при поражениях кожи и, в частности, акне объясняется следующим образом. Витамин А играет важную роль в процессах пролиферации и дифференцировки структур эпидермиса. Поступив в организм, молекула витамина А гидролизуется до тР и какойлибо жирной кислоты (чаще всего витамин А является эфиром тР и пальмитиновой кислоты). ? -каротин состоит из двух молекул ретинола и содержится в зеленых и желто-оранжевых фруктах и овощах. Ферментами кишечника ? -каротин гидролизуется до тР и 14-гидрокси 4, 14-ретро ретинола, который затем восстанавливается и изомеризуется в тР. Таким образом, эфиры тР (витамин А) и ? -каротин представляют собой две важные молекулы-предшественницы тР в нашей диете. Являясь гидрофобной молекулой, после всасывания в кишечнике ретинол в плазме крови связывается с ретинолсвязывающим белком (РСБ), который транспортирует его в клетку. В клетке тР может эстерифицироваться в неактивные компоненты эфиры, или окисляться до тРК. тРК постоянно изомеризуется, переходя в 9цисРК или в 13цисРК. Образуясь в одной клетке, тРК, 9цисРК и 13цисРК при помощи транспортного белка, связывающего РК (РКСБ), могут транспортироваться в другую. В печени часть тРК, 9цисРК и 13цисРК при помощи цитохрома Р450 окисляется в более полярные, но неактивные 4-гидроксипроизводные (4-OH). Цитохром Р-450 инактивируется кетоконазолом и лиарозолом, применение которых позволяет поддерживать высокие концентрации активных изомеровРК в коже более длительное время. Дальнейшее окисление 4-ОН форм тРК, 9цисРК и 13цисРК (4ОН-тРК, 4ОН-9цисРК, 4ОН-13цисРК) переводит их в самые активные метаболиты РК: 4оксоРК, 4оксо9цисРК и 4оксо13цисРК [22,24]. 4оксо9цисРК является наиболее стабильным, а 4оксо13цисРК - самым активным производным ретинола [14]. Таким образом, одна молекула витамина А в организме является предшественником одной молекулы ретинола, а одна молекула ? -каротина способна генерировать две молекулы. В 1987 г. с открытием ядерных рецепторов к РК началась эра изучения молекулярных механизмов действия ретиноидов. Ядерные рецепторы к РК (Retinoic Acid Receptor - RARs) по механизму действия очень сходны с рецепторами к стероидам, витамину D и тироксину. Выделяют три подтипа RARS ( ? -, ? и ? -RAR), лигандами (т.е. молекулами, реагирующими с этими рецепторами) для которых являются тРК, 13цисРК и их 4оксометаболиты. Позднее были открыты ядерные рецепторы Retinoic Х (неизвестные) Receptor - RXRS ( ? -, ? - и ? -RAR), с которыми связывается только 9цисРК и 4оксо9цисРК [15]. После взаимодействия комплекс рецептор - ретиноид связывается с определенной нуклеотидной последовательностью ДНК, результатом чего является повышение синтеза белка-регулятора транскрипции гена, отвечающего за пролиферацию и дифференцировку кератиноцитов или себоцитов. ? -RAR у человека отсутствуют, на долю ? -RAR приходится 87% всех RAR, а ? RAR - 13%. В коже человека количество всех типов RXRS превышает таковое RARS в 5 раз, и на 90% они представлены ? RXR. Нормализация процесса кератинизации и усиление десквамации кератиноцитов в infrainfundibulum СВФ происходит за счет связывания ретиноидов с ? -RAR, а воздействием на ? RAR кератиноцитов acroinfundibulum и кожи объясняются побочные реакции. В себоцитах, наоборот, преобладают ? -RXR [11,14,19,30]. С 1968 г. были синтезированы и апробированы на способность вызывать биологические ответы в организме животных и человека более 1500 ретиноидов, однако только несколько десятков из них сегодня используются в медицинской практике (дерматология, косметология, онкология). Все ретиноиды Vahlquist предлагает классифицировать по генерациям [19]. К первому поколению относится третиноин . Третиноин известен также в комбинации с эритромицином. Применение созданных недавно двух новых местных форм третиноина в виде 0,1% геля и 0,025% крема позволяет значительно уменьшить выраженность побочных реакций, которые часто наблюдались при лечении третиноином в форме крема или раствора. Последнее объясняется наличием действующего вещества в первом препарате в микросферах размером 10–20 мкм, а во втором третиноин равномерно распределен в жидкой полимерной основе. Эти формы позволяют задерживать активное вещество в верхних слоях эпидермиса, не давая проникнуть глубже и усилить воспалительную реакцию. Однако переносимость синтетических ретиноидов последнего поколения (адапален) лучше, чем у геля и крема [29]. Изотретиноин в местных формах выпускается в виде мази (0,025 и 0,05%), 0,025% растворов и в комбинации с эритромицином. Но более всего изотретиноин (13цисРК) известен, как системный ретиноид для лечения акне [6-8,14,15,22,24,27,28]. Адапален (6-(4-Метокси-3-трицикло[3.3.1.1(3',7)] дец1-илфенил)-2-нафталинкарбоновая кислота) - производное нафтойной кислоты ( naphthoic acid ) с ретиноидоподобным действием на сегодняшний день является достаточно эффективным средством в местной терапии акне. В России адапален известен в виде 0,1% геля на водной основе и 0,1% крема. Молекула адапалена устойчивак воздействию солнечного света и кислорода (в отличие от препаратов группы третиноина); из-за своей липофильности она быстро проникает в верхние слои кожи, а благодаря наличию адапалена в препарате в виде микрокристаллов размером 3-10 мкм он плохо проникает в глубокие слои кожи, обеспечивая высокую концентрацию в верхних. Т.е. действие адапалена ограничивается воздействием на СВФ и характеризуется отсутствием системных эффектов. Терапевтическая эффективность препарата связана с тем, что молекула адапалена селективно связывается с ? -RAR СВФ, что приводит в итоге к уменьшению сцепленности кератиноцитов и ускоряет их десквамацию (рис. 1). Отсутствие взаимодействия с ? –RAR, стимуляция которых ведет к появлению шелушения и резкой сухости кожи, позволяет свести к минимуму побочные реакции, что наблюдались ранее при использовании препаратов группы третиноина [11,14,26,29]. Антипролиферативная активность адапалена по отношению к себоцитам, видимо, связана со стимуляцией ? -RXR [11,14,31]. В пользу этого предположения говорит также пространственное сходство молекул адапалена и 4оксо9цисРК, что позволяет им связываться с одними и теми же рецепторами себоцитов, т.е. ? -RXR, в результате чего уменьшаются размеры сальной железы и сокращается продукция кожного сала. Третьим звеном патогенеза, на которое воздействует адапален, является воспаление. Адапален ингибирует АР1-участок в промоторной зоне гена, что приводит к подавлению образования цитокинов интерлейкинов 1 ? , 1 ? и 8; фактора некроза опухоли– ? , системы комплемента. Инактивация фермента циклооксигеназы ведет к уменьшению образования ЛТВ4 - главного посредника во взаимодействии нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов и эозинофилов в воспалительной реакции. Блокируя TLR-2 рецепторы ( toll-like receptor ; рецепторы, инициирующие воспаление при акне) моноцитов, адапален предотвращает связывание с этими структурами пептидигликанов клеточной стенки P. acnes и последующий запуск каскада воспалительной реакции [1114,16,17,19,23,25,26,29,31]. Адапален необходимо наносить 1 раз в день на предварительно очищенную и сухую кожу пораженных областей (беречь глаза и губы), а не на отдельные высыпания. Он сохраняет свои основные свойства в комбинациях с другими местными противоугревыми средствами (эритромицин, клиндамицин, бензоилпероксид), поэтому если при I-II степени тяжести процесса его можно использовать в виде монотерапии, то при IIIII - желательна комбинация с местными антибиотиками или бензоилом пероксидом, а при III - целесообразно добавление системных антибиотиков (тетрациклин, эритромицин). Несмотря на подтвержденное в исследованиях на животных отсутствие тератогенного действия у геля адапалена, его не рекомендуют использовать во время беременности и лактации (исследования на беременных не проводили по этическим соображениям). Мы провели изучение эффективности и переносимости препарата адапален 0,1% гель у 41 пациента и обобщили опыт его применения в 20 лечебных учреждениях Москвы. Под наблюдением находились 784 больных акне (413 женщин и 371 мужчина). Степень тяжести процесса определяли по 4-балльной шкале Американской академии дерматологии. I степень отмечалась у 33%, II - у 49%, III - у 18%. Средний возраст по группе: у женщин - 21,2 года, у мужчин 19,1. При I степени тяжести процесса гель адапален наносили ежедневно тонким слоем на предварительно очищенную средствами ЛК кожу лица 1 раз вечером. При II - его использовали в комбинации с гелем 1% клиндамицин фосфат. Каждый препарат наносили 1 раз в сутки. При III степени - гель адапален сочетали с системным применением антибиотиков (тетрациклин по 500 мг 2 раза в сутки). Контроль количества открытых и закрытых комедонов, папул и пустул производили до начала терапии, а также спустя 6 и 12 нед. Следует отметить, что у 42% больных в первые дни терапии отмечалась незначительная реакция в виде эритемы, умеренного шелушения и чувства жжения, которая стихала в течение 7-10 дней на фоне снижения частоты смазывания. У 41 наблюдаемого нами пациента до и по окончании терапии гелем адапален вычисляли Дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ), позволяющий определить уровень отрицательного влияния заболевания на различные аспекты жизни (быт, учеба, работа, интимные отношения и др.). В результате проведенного тестирования по системе ДИКЖ до начала лечения гелем адапален индекс ДИКЖ составил 13,4 у мужчин и 15,8 у женщин. После 3 мес. терапии он снизился до 3,2 у мужчин и до 3,9 у женщин, что коррелировало с положительным эффектом от проводимого лечения [21]. К концу 12-й недели лечения у 228 (29%) больных с I-II степенью тяжести акне отмечено клиническое излечение. В начальный период лечения (6 нед.) наибольшее регрессирующее влияние адапалена оказывает на открытые и закрытые комедоны и пустулы. Затем оно несколько снижается. Вместе с тем папулы регрессируют постоянно в течение всего срока наблюдения (12 нед.) без каких-либо колебаний. Регресс невоспалительных элементов происходит быстрее, чем воспалительных. У 38 пациентов (23 мужчин, 15 женщин) в течение 3–х месяцев использовалась последовательная схема применения 5% геля бензоил пероксид и 0,1% геля адапален. Первый препарат наносился тонким слоем на очищенное средствами лечебной косметики и высушенное лицо два раза в сутки (утром и вечером) до полного исчезновения пустулизации и выраженного регресса папул. Затем в течение 2-х недель оба препарата использовались по чередующей схеме: один день - 5% гель бензоил пероксид два раза в сутки, следующий день - 0,1% гель адапален вечером. Все последующие дни применялся только 0,1% гель адапален один раз в сутки вечером. На протяжении первых 6 недель терапии отмечался выраженный регресс пустул (на 96,7%), открытых комедонов (на 77,9%) и папул (на 63,2%) по сравнению с динамикой этих элементов в течение последующих 6 недель лечения. На протяжении первой половины срока лечения динамика невоспалительных и воспалительных элементов была примерно одинаковой (71,2 и 71,9% соответственно). В течение второй половины срока терапии общая динамика невоспалительных элементов опережала таковую у воспалительных (77,4 по сравнению с 49,3%). К окончанию срока терапии секреция кожного сала уменьшилась на 36,8%. Учитывая выраженное действие адапалена на процессы кератинизации и десквамации кератиноцитов протока СВФ, целесообразно как можно более раннее его назначение с целью предотвращения формирования комедонов и их последующей трансформации в воспалительные элементы. Гель бензоил пероксид 5% оказывает выраженное действие на воспалительные акне. После исчезновения пустул и регресса значительного количества папул патогенетически обоснован переход на терапию препаратом адапален: 0,1% гелем или 0,1% кремом (особенно в осенне-зимнее время года). По окончании основного курса медикаментозной терапии целесообразно применение 0,1% крема или 0,1% геля адапален с частотой нанесения 23 раза в неделю неопределенно долго (наблюдения от 1,5 до 2 лет) для продления ремиссии процесса. Несмотря на то что изотретиноин является единственным противоугревым средством, обладающим почти 100% клинической эффективностью при любых формах акне, по экономическим соображениям его применение в некоторых странах (включая Россию) ограничивается тяжелыми формами процесса (конглобатное акне, рецидивирующее акне, акне, приводящее к тяжелым психоэмоциональным нарушениям и устойчивое к традиционным методам терапии). Молекула изотретиноина (13цисРК) является прелекарством. Попав в организм, 13цисРК всасывается в липофильной среде кишечника и затем в связанном состоянии с транспортным белком разносится кровью по организму. Клиническая эффективность изотретиноина объясняется его внутриклеточной изомеризацией в две основные молекулы: тРК и 9цисРК, которые затем окисляются до самого активного метаболита - 4оксо13цисРК и самого стабильного - 4оксо9цисРК. Выраженное себостатическое действие (снижение секреции кожного сала и уменьшение размеров сальных желез в 10 раз за 12 нед. терапии) объясняется воздействием 4оксо9цисРК на рецепторы ? -RXR себоцитов. Влияние изотретиноина на комедоны объясняется воздействием на процессы дифференцировки и кератинизации корнеоцитов протока СВФ (благодаря связыванию тРК и 4оксо13цисРК с ? -RAR). Подавляя продукцию провоспалительных цитокинов и ЛТВ4, изотретиноин оказывает также выраженное влияние на воспалительные элементы [6,7,15,22-24]. До начала терапии изотретиноином каждый месяц в процессе лечения и по его окончании пациентам необходимо проводить биохимический анализ крови для определения сохранности дезинтексикационной функции печени (АЛТ, АСТ, ? -ГТ, щелочная фосфатаза), липидного профиля (триглицериды, холестерин) и почечного клиренса (креатинин). Препарат абсолютно тератогенен, поэтому всем женщинам до и после терапии делают тест на беременность и берут расписку об их обязанности использовать на протяжении всего курса терапии и спустя 1 мес. надежных средств контрацепции (гормональные и барьерные). Лечение женщин начинают с 3-5-го дня ближайшего менструального цикла при отрицательном результате теста на беременность [1]. Среди большинства дерматологов бытует ложное мнение о тератогенном эффекте изотретиноина в течение продолжительного срока после окончания его приема. Обоснование продолжительности срока отказа от беременности после окончания курса лечения изотретиноином и этретинатом следует из фармакокинетики этих препаратов. Для выведения 99% препарата из организма необходимо время, равное 7 периодам его полураспада, что для изотретиноина составляет - 15 дней, а для этритината - 2 года. Изотретиноин применяют для терапии акне в суточной дозировке 0,5-1 мг на 1 кг массы тела больного в два приема с пищей, содержащей растительные масла. По нашим наблюдениям, наиболее эффективной в первые месяцы терапии оказалась дозировка 0,75 мг/кг/сут. Использование более низких суточных дозировок препарата (0,1-0,5 мг/кг) сопряжено с высоким риском последующего рецидива акне и сокращением межрецидивных интервалов. Оптимальный результат терапии отмечается при достижении суммарной дозы (СД) препарата в организме, равной 120-150 мг на 1 кг массы тела больного. Превышение СД сверх 150 мг/кг не оказывает более выраженного действия на акне, но сопряжено с высоким риском развития побочных реакций [1, 6]. СД рассчитывается по формуле: СД=30x(d1+...di)/m, где 30 - среднее число дней в месяце, d1 и di - суточная доза препарата в 1-й и последующие (i) месяцы терапии, m - масса тела пациента. Продолжительность лечения – от 4 до 7 мес. в зависимости от суточной дозы препарата. Примерно у 85% пациентов, набравших СД, наблюдается полное излечение или длительная ремиссия . Противопоказаниями для назначения терапии изотретиноином являются беременность, кормление грудью, печеночная и почечная недостаточность, гипервитаминоз А, выраженная гиперлипидемия и гиперчувствительность к препарату. К концу 1–й недели терапии наряду со снижением себореи отмечается появление нежелательных реакций в виде хейлита и ретиноидного дерматита (чаще на лице и кистях). К концу 2й - выраженное уменьшение себореи может сочетаться с обострением акне. Очевидное уменьшение воспалительных изменений на лице наблюдается к концу 1-го месяца терапии, а на туловище - на 6-8-й неделе, когда видимой становится и положительная динамика в регрессе комедонов. Выздоровление наступает на 3-8-м месяце. Существуют четыре группы пациентов, у которых отмечается более медленная динамика в регрессе высыпаний и/или наблюдается более высокая частота рецидивов акне. 1. Женщины с абсолютной ГА гонадного или надпочечникового происхождения, имевшие рецидив акне в течение 1-го года после полноценного курса изотретиноином. Этим пациенткам после консультации гинеколога-эндокринолога чаще всего требуются терапия ципротероном ацетатом в суточной дозе 50100 мг или оперативное вмешательство, направленное на коррекцию эндокринологических нарушений. 2. Пациенты с акне, не вступившие в период полового созревания, или лица старше 25 лет с рецидивом акне после адекватного курса должны быть обследованы на предмет андрогенпродуцирующей опухоли надпочечников. 3. Пациентам с нечасто встречающимися тяжелыми формами акне (пилонидальные синусы, сопутствующий акне гидраденит, триада и тетрада акне) может дополнительно потребоваться введение в очаги кортикостероидных гормонов (триамцинолон) или хирургическое лечение отдельных узлов и кист в виде их дренажа и иссечения. Необходимо также регулярное механическое удаление макрокомедонов. Появление у этой группы пациентов геморрагий или экзацербация высыпаний диктуют необходимость снижения суточной дозы в 1,5-2 раза на непродолжительное время. 4. У некоторых пациентов с большим количеством узлов и кист может потребоваться дополнительная терапия системными антибиотиками для подавления жизнедеятельности Staphylococcus aureus . В случаях рецидивов заболевания после адекватногокурса терапии изотретиноином пациенты должны пройти повторный курс [6]. Из тех побочных реакций, что приведены в инструкции к препарату, на практике в первые 2-3 нед. лечения в большинстве случаев приходится сталкиваться лишь с сухостью губ, кистей и фациальным дерматитом. В терапии этих побочных реакций очень хорошо зарекомендовал себя комплексный уход препаратами лечебной косметики. Так, для умывания лица в период появления эритемы, шелушения и сухости необходимо использовать очищающий гель «Эфаклар», или «Клинанс», или «Себиум» с последующим нанесением увлажняющей эмульсии «Гидранорм» или крема «Клин-АК», или крема «Себиум», или крема «Иктиан». Для ухода за кожей рук в этот период целесообразно использовать мыло «AvПne», крем для рук с колдкремом «AvПne», или крем для рук «Иктиан», или крем «Атодерм». Симптомы хейлита достаточно быстро исчезают при использовании крема «Цералип» или карандаша для губ «Липолевр», карандаша для губ «AvПne», «Klorane» (Франция) или крема для губ «Келиан» [3]. Изотретиноин прекрасно зарекомендовал себя в терапии не только типичных проявлений угревой болезни, но и таких акнеподобных состояний, как абсцедирующий и подрывающий фолликулит и перифолликулит Гоффманна, масляное акне, хлоракне, грамнегативный фолликулит, молниеносное акне ( acne fulminans ) и синдром Аперта (врожденная повышенная чувствительность тканей к нормальному уровню андрогенов, проявляющаяся тяжелыми кистозными акне и деформациями костей черепа, верхних и нижних конечностей). Отмечена высокая эффективность препарата при таких родственных акне состояниях, как розацеа (в том числе ее конглобатная разновидность и солидный персистирующий отек лица - болезнь Морбигана) и гнойный рецидивирующий гидраденит [6,22,23]. Под нашим наблюдением в последнее время находились 144 пациента (112 мужчин и 32 женщины) в возрасте от 18 до 32 лет с IV ст. тяжести акне. Пациенты получали изотретиноин внутрь в суточной дозе 0,5-1 мг/кг веса (начальная доза составляла 0,75 мг/кг) на протяжении 5,5-6,5 месяцев до достижения суммарной дозы препарата 120-150 мг/кг. Динамика количества комедонов, папул - пустул и узлов оценивалась спустя 3 мес. и по окончании терапии. Определение уровня секреции кожного сала (УСКС) до начала терапии, спустя 3 и 6 мес. производилось у 29 пациентов при помощи прибора «Sebometr SM 840». До начала терапии, спустя 3 и 6 мес. у 27 мужчин и 2 женщин производилась многофакторная оценка особенностей личности системой СМОЛ - ЭКСПЕРТ и определение уровня тревожности при помощи русскоязычного варианта теста Спилбергера. Количество комедонов, папул-пустул и узлов до начала терапии составляло: 112±31; 82±25; 54±17. Спустя 3 мес. высыпания регрессировали на 72%, 83% и 95% соотв. К концу курса лечения показатели в среднем по группе снизились до 8±2,1; 4±1,5; 0,3±0,1 соотв. УСКС (10 -6 г/см 2 ) до, спустя 3 мес. и 6 мес. терапии составил: 297±42; 153±19 и 83±11 соотв. Усредненный профиль СМОЛ по группе в целом не имел отклонений от нормативного диапазона, однако у 9 пациентов отмечался пик по шкале «гипомания», а основные черты профиля личности были представлены снижением самоконтроля, инфантилизмом, эгоизмом, нарушениями в интимной сфере. Отмечалось преобладание ситуативного компонента тревожности (СТ - 49±1,4) над личностным (ЛТ - 47±1,7). К концу 3 мес. отмечена нормализация СТ до 36±5,5 и ЛТ до 40±3,1. К сроку окончания терапии изотретиноином происходила нормализация основных личностных черт. На протяжении всего срока лечения патологической динамики биохимических показателей крови не отмечалось. Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о высокой эффективности как системных, так и местных ретиноидов у больных акне. Они должны назначаться с учетом степени выраже


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak