Диабетическая энцефалопатия и полиневропатия: терапевтические возможности Актовегина

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №6 от 03.03.2005 стр. 302
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Моргоева Ф.Э., Аметов А.С., Строков И.А. Диабетическая энцефалопатия и полиневропатия: терапевтические возможности Актовегина // РМЖ. 2005. №6. С. 302

В связи с широкой распространенностью сахарного диабета (СД), быстрым ростом числа больных, их ранней инвалидизацией и высокой смертностью эксперты ВОЗ определили ситуацию с СД, как эпидемию неинфекционного заболевания. По прогнозу ВОЗ, к 2010 г. в мире будет насчитываться около 239 млн больных СД, причем из них 90% – с СД 2 типа. К 1997 г. в России было зарегистрировано 2,1 млн. больных СД, но основная масса больных СД 2 типа оставалась неучтенной, и можно считать, что реальная цифра в 3–4 раза выше [1]. Инвалидность и смертность больных СД обусловлены поздними осложнениями (невропатия, нефропатия, ретинопатия), сердечно–сосудистыми заболеваниями, инсультами и ампутациями, тогда как от самого СД (диабетической комы) умирают не более 1–4% пациентов. Формирование микро– и макроангиопатий при СД определяет прогноз в отношении продолжительности жизни больных, и можно согласиться с точкой зрения о том, что «начинается диабет как болезнь обмена, а заканчивается как сосудистая патология» [2].

Диабетическая полиневропатия (ДПН), самая частая форма диабетической невропатии, развивается в результате поражения эндоневральных сосудов, что подтверждается наличием взаимосвязи между толщиной базальной мембраны этих сосудов и плотностью нервных волокон в периферическом нерве при СД [7]. Более 50% больных СД страдают ДПН, факторами риска развития которой являются время течения и тип СД, длительность периодов выраженной гипергликемии, HBA1С, наличие патологии микроциркуляции и курение. Клинически ДПН проявляется позитивной невропатической симптоматикой (боли, жжение, онемение, парестезии, крампи) и неврологическим дефицитом в виде снижения ахилловых и коленных рефлексов, чувствительности всех модальностей преимущественно в дистальных отделах ног, что является причиной развития язвы стопы и угрозой ампутации конечности.
При СД поражаются не только периферические нервы, но и структуры центральной нервной системы (ЦНС), что трактуется, как диабетическая энцефалопатия [8]. Не вызывает сомнений возможность связи остро или хронически развивающихся изменений ЦНС с гипер– или гипогликемией, что вполне адекватно может быть отражено термином «диабетическая энцефалопатия». Другая ситуация возникает в том случае, если артериальная гипертензия (АГ) и атеросклеротические изменения вне– и внутримозговых сосудов формируют основу для ишемического/гипоксического поражения головного мозга в рамках дисциркуляторной энцефалопатии. В этом случае СД и связанные с ним метаболические нарушения в ЦНС, скорее, являются фактором риска, и термин «диабетическая дисциркуляторная энцефалопатия» выглядит сомнительным. С нашей точки зрения, аналогичным образом следует рассматривать и формирующиеся у больных СД очаговые поражения мозгового вещества.
Согласно современным представлениям, хроническая гипергликемия при СД приводит к развитию патологии микроциркуляторного русла, ускоряет развитие атеросклероза в макрососудах и АГ. Исследования DCCT и UKPDS показали, что имеется четкая корреляция между гипергликемией и микроциркуляторными диабетическими осложнениями при СД 1 и 2 типа. Базисными механизмами, лежащими в основе осложнений СД, являются активизация полиолового и гексозаминового путей метаболизма глюкозы, образование конечных продуктов избыточного гликирования белков, повышение содержания различных изоформ протеинкиназы С. Большинство известных метаболических и сосудистых механизмов развития экстра– и интрацеллюлярной патологии при поздних осложнениях СД объединены их зависимостью от включения в патологический процесс гиперпродукции супероксида в митохондриях [6]. Таким образом, основной причиной формирования поздних осложнений является оксидантный стресс – нарушение равновесия между продукцией свободных радикалов и активностью антиоксидантных ферментов, которая при СД снижена [5]. Недостаточная активность антиоксидантных ферментов при СД определяется генетическими факторами, что подтверждается изучением полиморфизма генов ферментов антиоксидантной системы организма – каталазы для диабетической ретинопатии и супероксиддисмутазы для ДПН [1,9].
Клинические работы по использованию препаратов, улучшающих реологические свойства крови и эндотелий–зависимые реакции стенки сосудов – тиоктовой кислоты, показали улучшение, по данным различных шкал оценки позитивной и негативной невропатической симптоматики и результатам электрофизиологического тестирования, функции периферических нервов у больных СД [10]. Улучшение реологии крови и состояния эндотелия при цереброваскулярной патологии уменьшает выраженность когнитивных нарушений [3]. Вместе с тем в литературе практически не имеется работ по оценке влияния на когнитивные функции и состояние периферических нервов у больных СД при применении препарата Актовегина, который потенциально должен быть эффективен у больных СД.
Основанием для проведения настоящего исследования послужило предположение о возможностях Актовегина улучшать функцию структур периферической и ЦНС за счет его основного действия – улучшения утилизации глюкозы и кислорода [4]. Цель настоящего исследования заключалась в оценке эффективности и переносимости препарата Актовегин у больных СД 2 типа с дистальной симметричной сенсорно–моторной полиневропатией и когнитивными нарушениями.
Пациенты и методы исследования. В рамках открытого одноцентрового исследования проведено обследование 30 больных СД 2 типа (12 мужчин и 18 женщин) в возрасте от 45 до 75 лет (средний возраст 58,9±7,0 лет), длительностью СД свыше 5 лет (в среднем 12,0±3,1 лет) с наличием диабетической полиневропатии и когнитивными нарушениями (<28 баллов по MMSE). Индекс массы тела в группе составил 24,8±5,6 кг/м2, уровень гликогемоглобина (HbA1с) – 8,43±0,19% (меньше 10% индивидуально). 12 больных получали таблетированные формы сахароснижающих препаратов (гликлазид, глибенкламид, гливедон) и 18 больных – комбинированную терапию (инсулин и пероральные сахароснижающие препараты). В процессе лечения Актовегином сахароснижающую терапию у больных не изменяли. В исследование не включали больных, получавших в течение предыдущих 3 месяцев ангиопротекторы или антиоксиданты, злоупотреблявших алкоголем или имевших тяжелые нарушения функции печени и почек. Пациенты получали Актовегин в дозе 400 мг в сутки (10,0 мл Актовегина в 200,0 мл физиологического раствора) в течение 15 дней. Обследование больных проводилось до начала и на 16–й день лечения Актовегином. Уровень гликозилированного гемоглобина определяли на аппарате «Диастат» фирмы «Bio–med». Интенсивность перекисного окисления липидов (ПОЛ) в сыворотке крови и мембранах эритроцитов определяли по уровню малонового диальдегида (МДА) на спектрофлуорометре «Hitachi 1000».
Для оценки выраженности ДПН анализировали жалобы пациентов (шкала TSS) и неврологическую симптоматику (шкала NISLL). Определение порога вибрационной чувствительности проводили с помощью градуированного камертона С128, порога болевой чувствительности – с помощью укола иглой, порога температурной чувствительности – с помощью инструмента «Tri–term», порога тактильной чувствительности – инструментом «Tactile circumferencial discriminator». Все пороги определяли в стандартных точках стопы. Оценивали коленный и ахиллов сухожильные рефлексы.
Электромиографическое исследование (ЭМГ) проводили до начала лечения и на 16–й день на нейроэлектромиографе фирмы «MБН» (Россия) при кожной температуре не ниже 30°С. Анализировали скорость распространения возбуждения (СРВ), резидуальную латенцию (РЛ) и амплитуду М–ответа при стимуляции моторных волокон малоберцового нерва, амплитуду потенциала, СРВ при стимуляции сенсорных волокон икроножного нерва. Состояние микроциркуляции ногтевого ложа безымянного пальца исследовали с помощью компьютерного капилляроскопа «Капилляр» (Россия) в положении сидя с руками, расположенными на уровне сердца, при комнатной температуре 21–23°С. До обследования больные находились в покое около 20 минут и в день обследования не курили, не пили кофе и не применяли препаратов, влияющих на артериальное давление. Определение скорости капиллярного кровотока проводилось не менее чем в 6 различных капиллярах, в течение 10 с.
Обследование пациентов на выраженность когнитивных нарушений проводилась по шкале MMSE (Mini–Mental State Examination, Folstein et al.,1975).
Статистическая обработка материала проводилась методами вариационной статистики с использованием критерия достоверности Стьюдента, для малых выборок – непараметрическими методами.
Результаты и обсуждение. Лечение Актовегином не вызвало существенного изменения показателей углеводного обмена по показателям тощаковой и постпрандиальной гликемии.
Уровень МДА в плазме до лечения составлял 1,18±0,03 нмоль/мл и 0,82±0,02 на 15 день лечения (р<0,01). В мембранах эритроцитов уровень МДА до лечения составлял 2,14±0,03 нмоль/мл и на 15 день лечения – 1,42±0,02 (p<0,01). В контрольной группе из 10 здоровых добровольцев, сопоставимых по возрасту, уровень МДА в плазме составлял 0,32±0,05, а в мембранах эритроцитов – 1,13±0,12 нмоль/мл. При CД одним из основных механизмов действия оксидантного стресса на нервные ткани является образование продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ). У обследованной группы больных выявлено исходное увеличение ПОЛ в сыворотке и мембранах эритроцитов. Назначение Актовегина привело к достоверному уменьшению содержания МДА как в сыворотке, так и мембранах эритроцитов.
Субъективные неприятные ощущения больных, обусловленные ДПН (боль, жжение, парестезии, онемение), по шкале TSS (значение до начала лечения – 7,79±0,85 баллов) достоверно уменьшались к 15-му дню лечения (3,32±1,32 баллов, р<0,01). Динамика объективных симптомов по шкале NISLL в виде уменьшения нарушений чувствительности и оживления или появления сухожильных рефлексов была достоверной к 15 дню лечения (в начале лечения – 8,46±2,16 баллов, на 15-й день – 5,32±1,48 баллов, р<0,05). Основным показателем действия препарата при ДПН является его клинический эффект. На фоне лечения Актовегином отмечено уменьшение как позитивной невропатической симптоматики, так и неврологического дефицита.
ЭМГ показатели достоверно не изменялись, что, возможно, объясняется недостаточно длительным временем исследования.
Компьютерная капилляроскопия ногтевого ложа показала, что исходно у больных имеются выраженные нарушения микроциркуляции в виде обедненности капиллярного рисунка, замедленности кровотока, увеличения зоны перикапиллярного отека, наличия сладж–феноменов. Большинство исследованных характеристик капиллярного кровотока существенно улучшились на фоне лечения Актовегином.
При исследовании когнитивных функций по шкале MMSE до начала лечения было отмечено достоверное снижение суммы баллов по сравнению с группой из 30 здоровых испытуемых того же возраста (25,50±1,50 баллов у больных СД и 29,2±1,10 баллов в контрольной группе). На фоне лечения отмечено улучшение состояния когнитивных функций (до 27,47±1,00 баллов, p<0,01).
Прием Актовегинаа не вызвал побочных эффектов ни у одного больного.
Актовегин является депротеинизированным гемодериватом из крови молодых телят, который содержит электролиты, микроэлементы, аминокислоты, нуклеозиды, липиды, олигосахариды, промежуточные продукты углеводного и жирового обмена. Препарат, не оказывая прямого вазодилатируюшего воздействия, улучшает потребление (утилизацию) клеточными структурами, в том числе периферической и центральной нервных систем, глюкозы и кислорода. Показано существенное увеличение энергетического обеспечения различных тканевых культур в результате применения Актовегина. В этой связи становится понятной точка приложения Актовегина в условиях СД, при котором основные нарушения микро– и макрососудов связаны с гипоксией и энергетическим обеднением клеточных структур.
Проведенное исследование показало, что Актовегин, уменьшая выраженность перекисного окисления липидов, улучшает микроциркуляцию, функцию периферических нервов и структур ЦНС, приводя к значительному клиническому улучшению состояния больных СД. Учитывая практическое отсутствие побочных эффектов, Актовегин можно применять для лечения больных СД 2 типа пожилого возраста с ДПН и когнитивными нарушениями.

Литература
1. Дедов И.И. Сахарный диабет в Российской Федерации: проблемы и пути решения. // Сахарный диабет – 1998 – №1 – С.7–18.
2. Ефимов А.С. Диабетические ангиопатии. М., 1989.
3. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Применение танакана при нарушениях мозгового и периферического кровообращения // Русск. мед. журн. – 2001 – Т.9,№5 – С.3–9.
4. Румянцева С.А., Беневоленская Н.Г., Евсеев В.Н. Антигипоксанты в реаниматологии и неврологии // Русск.мед.журн. – 2004 – Т.12, №22 – стр.1263–1267.
5. Baynes J.W., Thorpe S.R. Oxidative stress in diabetes // Antioxidants in diabetes management // Ed.: L.Packer, N.Y. M.Dekker Inc, 2000 – P. 77–92.
6. Du X.L. et al. Hyperglycemia–induced mitochondrial superoxide overproduction activates the hexosamine pathway and induces plasminogen activator inhibitor–1 expression by increasing Sp1 glycosylation // Proc Natl Acad Sci USA 97 – 2000 – P.12222–12226.
7. Giannini C., Dyck P.J. Pathologic alterations in human diabetic polyneuropathy // In: Diabetic neuropathy. Eds: Dyck P.J., Thomas P.K., 2–nd ed.: Phyladelphia: Saunders W.B., 1999 – P. 279–295.
8. Reske–Nielsen E., Lundbaek K., Rafaelsen O.J. Pathological changes in the central and peripheral nervous system of young long–term diabetics // Diabetologia – 1965 – № 1 – P.233–241.
9. Strokov I.A., Bursa T.R., Drepa O.I. et al. Predisposing genetic factors for diabetic polyneuropathy in patients with type 1 diabetes: a population–based case control study // Acta diabetologica – 2003 – Vol.40 – P.375–379.
10. Ziegler D., Reljanovic M., Mehnert H. et al. ?–Lipoic acid in the treatment of diabetic polyneuropathy in Germany: Current evidence from clinical trials // Exp.Clin. Endocrinol Diabetes – 1999 – Vol. 107 – P. 421

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak