Клиническое использование ингибитора ДПП–4 – вилдаглиптина при сахарном диабете 2 типа

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №14 от 28.06.2010 стр. 887
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Аметов А.С., Карпова Е.В. Клиническое использование ингибитора ДПП–4 – вилдаглиптина при сахарном диабете 2 типа // РМЖ. 2010. №14. С. 887

В последние годы большой научно–практический интерес вызывает изучение роли гормонов желудочно–кишечного тракта в регуляции секреции инсулина, а следовательно, и в регуляции гомеостаза глюкозы в организме человека. Из них более или менее известна роль глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП–1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП), которые получили название инкретины. Инкретины – это гормоны желудочно–кишечного тракта, вырабатываемые в ответ на прием пищи и вызывающие стимуляцию секреции инсулина. А их действие, приводящее к усилению глюкозозависимой секреции инсулина β–клетками поджелудочной железы, было названо «инкретиновый эффект» (рис. 1).

В последние годы большой научно–практический интерес вызывает изучение роли гормонов желудочно–кишечного тракта в регуляции секреции инсулина, а следовательно, и в регуляции гомеостаза глюкозы в организме человека. Из них более или менее известна роль глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП–1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП), которые получили название инкретины. Инкретины – это гормоны желудочно–кишечного тракта, вырабатываемые в ответ на прием пищи и вызывающие стимуляцию секреции инсулина. А их действие, приводящее к усилению глюкозозависимой секреции инсулина β–клетками поджелудочной железы, было названо «инкретиновый эффект» (рис. 1).
«Инкретиновый эффект» был впервые описан двумя независимыми исследовательскими группами (McIntyre, Elrick) еще в 1964 году и трактовался, как характеристика действия пептидных гормонов, которые секретируются К– и L–клетками кишечника в ответ на прием пищи. С его помощью можно объяснить механизм стимуляции выработки инсулина в ответ на прием пищи. Необходимо отметить, что наиболее изученным из группы инкретинов в настоящее время является ГПП–1. Поскольку период полужизни ГПП–1 очень короткий, в клинической практике его невозможно использовать в качестве натурального препарата. В связи с этим было предложено ингибирование фермента дипептидилпептидазы–4 (ДПП–4), разрушающего естественные инкретины организма.
Хорошо известно, что ДПП–4 относится к классу сериновых протеаз, представителей которых много в организме человека. Основная функция фермента заключается в быстрой инактивации олигопептидов в разных тканях и органах, путем отделения двух аминокислот от N–окончания. Пептиды–мишени для ДПП–4 находятся в кишечнике – ГПП–1 и ГИП.
Изучено, что фермент ДПП–4 быстро инактивирует ГПП–1 и ГИП сразу после их секреции в кишечнике. Однако при ингибировании ДПП–4 уровень и активность инкретинов повышается, а их действие продлевается (рис. 2).
При ингибировании ДПП–4 активность инкретинов продлевается, что, в свою очередь, повышает уровень активных инкретинов в циркуляции крови. В результате дисбаланс соотношения инсулин/глюкагон нормализуется: глюкозозависимая инсулиновая секреция β–клетками повышается, а секреция глюкагона α–клетками подавляется, что позволяет эффективно контролировать гликемический контроль на фоне значительного снижения риска гипогликемий, особенно тяжелых эпизодов, за счет глюкозочувствительного действия [1]. Улучшение функции островковых клеток приводит к улучшению гликемического контроля (рис. 3).
Таким образом, ингибиторы ДПП–4 являются новым классом сахароснижающих препаратов, основное действие которых нацелено на повышение активности собственных инкретинов организма и которые, судя по всему, обеспечивают лучшее соотношение преимущество/риск по сравнению с другими классами препаратов для лечения сахарного диабета 2 типа. Данные многочисленных международных исследований подтвердили, что препараты ингибиторов ДПП–4 повышают уровень эндогенного инсулина, снижают уровень глюкагона в плазме крови и подавляют глюконеогенез в печени, уменьшают инсулинорезистентность, обеспечивая полноценный гликемический контроль.
В настоящее время ингибиторы ДПП–4 являются чрезвычайно перспективным, активно развивающимся классом сахароснижающих препаратов для лечения сахарного диабета 2 типа. Одним из представителей данного класса является вилдаглиптин (Галвус).
В ходе международных клинических исследований с участием свыше 22 тыс. больных сахарным диабетом 2 типа и нарушенной толерантностью к глюкозе показана эффективность вилдаглиптина при применении его как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими средствами. Одним из основных преимуществ этих препаратов является возможность их применения в группах пожилых пациентов, пациентов с гипертензией и нарушением почечной функции средней тяжести, пациентов группы сердечно–сосудистого риска. Вилдаглиптин можно комбинировать с любым сахароснижающим препаратом, в том числе и с инсулином [2].
Монотерапия вилдаглиптином
S. Dejager и соавт. (2007) изучали эффективность препарата в ходе плацебо–контролируемого исследования длительностью 24 недели с участием 632 пациентов. После рандомизации в основной группе больные получали вилдаглиптин по 50 мг 2 раза в сутки либо по 50–100 мг однократно. По сравнению с исходными данными показатели HbA1c снизились соответственно на 0,7±0,1%; 0,8±0,2% и 0,9±0,1% (рис. 4).
Кроме того, в основной группе отмечено снижение массы тела соответственно на –1,8, – 0,3 и – 0,8 кг; на фоне плацебо вес снизился на 1,4 кг. Зарегист­ри­ро­вано 3 случая гипогликемии легкой степени тяжести у пациентов, получавших вилдаглиптин.
В другом исследовании в течение 52 недель сравнивались результаты лечения вилдаглиптином (по 50 мг 2 р/сут., n=526) или метформином (по 1000 мг 2 р/сут., n=254) больных сахарным диабетом 2 типа при исходных средних значениях гликированного гемоглобина 8,7%. Динамика гликированного гемоглобина в ходе исследования составила – 1,0% в основной группе, что было статистически значимо по сравнению со стартовыми показателями, однако без преимущества по сравнению с метформином (динамика уровня гликированного гемоглобина в группе контроля составила 1,4%).
Помимо этого, исследование, проведенное Shweizer A. и соавт. [3], показало, что при старте медикаментозной терапии назначение препарата Галвус в сравнении с метформином обеспечивает достоверное, клинически значимое и дозозависимое снижение уровня HbA1c на 1,1% при дозе 50 мг 2 раза в сутки. При этом существенно снизилась частота желудочно–ки­шечных побочных явлений в группе терапии вилдаглиптином в сравнении с терапией метформином оказалась значительно менее выраженной (рис. 5). Масса тела у пациентов обеих групп оставалась стабильной с тенденцией к снижению. Таким образом, вилдаглиптин является альтернативой метформину при старте терапии диабета [3].
В исследовании Rosenstock J. с соавт. [4] было показано, что вилдаглиптин является и альтернативой тиазолидиндионам при старте терапии сахарного диабета. Галвус обеспечил аналогичное снижение уровня HbA1c как и росиглитазон на 0,9%. При этом через 24 недели разница в динамике массы тела на терапии росиглитазоном и вилдаглиптином составила 2,8 кг, с повышением веса в среднем на 1,6–1,7 кг в группе терапии роси­глитазоном и снижением на 0,3–1,1 кг в группе терапии вилдаглиптином. Кроме того, терапия вилдаглиптином не связана с развитием отеков и остеопороза, и ее можно назначать пациентам из группы сердечно–сосудистого риска [2]. Таким образом, Галвус является альтернативой тиазолидиндионам при старте и продолжении терапии сахарного диабета 2 типа (рис. 6).
Работы с применением вилдаглиптина в виде монотерапии показали, что его эффективность возрастает по мере увеличения исходных показателей уровня гликированного гемоглобина. Также установлено, что результативность лечения не зависит от возраста и степени ожирения. В среднем уровень гликемии натощак снижается на 1,0 ммоль/л, постпрандиальной – на 1,0–1,5 ммоль/л.
Комбинация вилдаглиптина
с препаратами сульфонилмочевины
В клинических исследованиях вилдаглиптин был эффективен и хорошо переносился пациентами с сахарным диабетом 2 типа, находящимися на терапии препаратами сульфонилмочевины. Комбинированная терапия вилдаглиптина и глимеперида приводила к снижению уровня HbA1с на 0,7±0,1% по сравнению с монотерапией глимеперидом. Помимо этого, необходимо отметить: на фоне данной комбинированной терапии не зафиксировано повышения массы тела у пациентов, что также ассоциировалось с минимальным риском развития эпизодов гипогликемии [5].
Комбинация вилдаглиптина
с инсулином
V. Fonseca и соавт. в одной из своих научных работ (2006) изучали эффективность добавления вилдаглиптина (50 мг в сутки) к инсулину (средняя суточная доза составляла 82 ед) у 256 больных с неудовлетворительными показателями углеводного обмена (исходно уровень гликированного гемоглобина в среднем составлял 8,4%) в течение 24 недель. Важно отметить, что на протяжении периода исследования режим инсулинотерапии у пациентов не менялся. К концу наблюдения значения уровня гликированного гемоглобина в основной группе снизились на 0,5%, в группе контроля (инсулин в сочетании с плацебо) – всего на 0,2%. Интересно отметить, что у больных в возрасте от 65 лет и старше комбинация инсулина с вилдаглиптином способствовала уменьшению уровня гликированного гемоглобина на 0,7%, в то время как в контрольной группе статистически значимой разницы по возрасту не отмечено (рис. 7).
Также необходимо отметить, что эпизоды гипогликемии регистрировались существенно реже в основной группе, что, вероятно, обусловлено повышением чувствительности a–клеток поджелудочной железы к глюкозе (рис. 8) [6].
Комбинация вилдаглиптина
с метформином
Необходимо отметить, что к настоящему времени проведена целая серия работ, в которых убедительно доказана целесообразность комбинированной терапии вилдаглиптина с метформином. Вилдаглиптин в комбинации с метформином оказывает синергичное влияние на синтез и активность ГПП–1 [7], обеспечивает эффективный гликемический контроль без риска развития гипогликемий и повышения массы тела.
Так, уже в одном из наиболее ранних рандомизированных исследований было продемонстрировано, что подобная комбинация позволяет добиться значимого улучшения показателей углеводного обмена, причем эти результаты оставались стабильными в течение года после завершения исследования. В данной работе вилдаглиптин в дозе 50 мг добавлялся к терапии метформином, что уже через 12 недель привело к снижению уровня гликированного гемоглобина на 0,6% по сравнению с исходным значением (7,7%). В группе контроля (монотерапия метформином) существенных изменений не отмечалось. Все последующие 40 недель на фоне комбинированной терапии сохранялся положительный результат лечения, в то время как в контрольной группе наблюдалось прогрессирующая отрицательная динамика (увеличение гликированного гемоглобина на 0,066% ежемесячно). За счет этого разница между группами по уровню гликированного гемоглобина изменилась с –0,7% (12–я неделя наблюдения) до –1,1% (40–я неделя исследования).
В другом исследовании сравнивалась эффективность комбинированной терапии вилдаглиптин 50 мг 2 р/сут. + метформин 1500 мг/сут. с терапией глимепирид 6 мг в сутки + метформин 1500 мг/сут. Было показано, что в течение года терапии гликемический контроль поддерживался одинаково в обеих группах терапии со средним снижением HbA1c на 0,7–0,8% (при исходном HbA1c – 7,3%) (рис. 9) [8]. Через 1 год терапии разница в динамике массы тела составила 2,8 кг. Частота гипогликемий в группе терапии вилдаглиптин + метформин оказалась минимальной, а тяжелых эпизодов не было зарегистрировано вообще [8].
Важно отметить, что при комбинированном на­значении вилдаглиптина и метформина побочные эффекты со стороны желудочно–кишечного тракта наблюдались гораздо реже, чем на фоне монотерапии метформином [9].
В последние годы появились сведения о том, что метформин способствует увеличению уровня ГПП–1. Среди предполагаемых механизмов обсуждается роль бигуанидов в непосредственном усилении секреторной функции L–клеток кишечника, активации транскрипции/трансляции гена проглюкагона, снижении почечной экскреции ГПП–1, блокаде ДПП–4 [10].
Таким образом, преимущества комбинированной те­рапии вилдаглиптина и метформина (аддитивное влияние на углеводный обмен и комлементарный механизм действия) предопределили необходимость создания фиксированной комбинации этих препаратов. Возможность одномоментного воздействия на ключевые звенья патогенеза сахарного диабета 2 типа – инсулинорезистентность и нарушение функции островковых клеток поджелудочной железы – обеспечивает высокий потенциал данного вида терапии. В странах Евросоюза вилдаглиптин/метформин (Eucreas) используется с 2007 г., в Российской Федерации препарат ГалвусМет зарегистрирован в марте 2009 г. Важно отметить, что препараты Галвус и ГалвусМет уже широко используются более чем в 50 странах мира.
В настоящее время на кафедре эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУ ДПО РМАПО изучается эффективность и безопасность комбинированной терапии ингибитора ДПП–4 – вилдаглиптина (Галвус) с различными сахароснижающими препаратами у пациентов с неудовлетворительным контролем сахарного диабета 2 типа. Первые результаты исследования свидетельствуют, что вилдаглиптин эффективно снижает уровень глюкозы крови как натощак, так и через 2 часа после еды, не вызывает повышения массы тела и развития гипогликемий. Кроме того, наши данные убедительно доказывают, что терапия вилдаглиптином обеспечивает достоверное и клинически значимое снижение вариабельности гликемии в течение суток. Этот аспект является особенно важным в плане предо­твращения развития наиболее тяжелых макрососудистых осложнений диабета. В группу изучения эффективности комбинации вилдаглиптина с метформином было включено 20 пациентов (5 мужчин и 15 женщин) с сахарным диабетом 2 типа, средний возраст 43,5±8,4 (от 28 до 63) лет, ИМТ – 34,00±6,80 кг/м2, окружность талии (ОТ) 114,79±13,47 см., получающие метформин в суточной дозе 1500–3000 мг. К терапии добавляли вилдаглиптин (Галвус) 50–100 мг/сут. в комплексе с индивидуально подобранным планом питания и режимом физической активности. Состояние углеводного обмена оценивалось по уровню гликемии перед и через 2 часа после еды, HbA1c, инсулину, С–пептиду, среднему значению гликемии в течение 3 суток, продолжительности периода нормогликемии, гипергликемии, гипогликемии в течение 3 суток, колебанию гликемии – ее вариабельности (количество гипо– и гипергликемических экскурсий, продолжительность экскурсий) по данным результата суточного мониторирования гликемии. Через 12 недель терапии вилдаглиптином 50–100 мг/сут. и метформином 1500–3000 мг/сут. была достигнута достоверная динамика всех показателей углеводного обмена: гликемия перед едой снизилась с 10,8±0,81 до 6,2±0,95 ммоль/л (p<0,001), постпрандиальная гликемия с 14,6±1,2 ммоль/л до 8,5±0,98 ммоль/л (p<0,001), HbA1c с 8,23±0,81 до 6,64±0,64% (p<0,001), среднее значение гликемии в течение 3 суток снизилось с 9,24±1,94 до 7,64±2,26 ммоль/л (p<0,001), продолжительность пе­риода нормогликемии увеличилась с 26,33±10,8 до 57,71±14,64% (p<0,001), гипергликемии с 73,67±10,8 до 41,86±14,64% (p<0,001), по данным результата суточного мониторирования гликемии достоверной динамики вариабельности гликемии и развития эпизодов гипогликемии не зафиксировано. Отмечалась положительная динамика массы тела и ОТ. Через 12 недель на фоне коррекции образа жизни и применения комбинированной терапии масса тела снизилась с 96,84±16,14 до 87,63±14,3 кг (p<0,001), ОТ уменьшилась с 114,79±13,47 до 105,6±13,0 см (p<0,001). Побочных эффектов не наблюдалось, биохимические параметры оставались в норме. Отмечалась хорошая переносимость, а также, что немаловажно – улучшение качества жизни пациентов. Таким образом, в нашем исследовании вилдаглиптин в комбинированной терапии с метформином на фоне соблюдения плана питания и режима физической активности показал высокую эффективность в компенсации углеводного обмена, при этом вариабельность гликемии оставалась без динамики.

Рис. 1. Влияние инкретинов на секрецию инсулина
Рис. 2. Механизм действия ДПП–4
Рис. 3. Эффект блокады ДПП–4
Рис. 4. Эффективность вилдаглиптина в виде монотерапии
Рис. 5. Частота желудочно–кишечных побочных явлений на фоне терапии Галвусом и метформином
Рис. 6. Динамика массы тела на фоне применения вилдаглиптина по сравнению с росиглитазоном
Рис. 7. Эффективность комбинированной терапии вилдаглиптином и инсулином
Рис. 8. Риск развития гипогликемии на фоне комбинированной терапии вилдаглиптином и инсулином
Рис. 9. Динамика гликированного гемоглобина в течение года

Литература
1. Fonseca V, at al. Addition of vildagliptin to insulin improves glycaemic control in type 2 diabetes. Diabetologia. 2007; 50:1148–1155.
2. King Н, Aubert RE &Herman WH. Global burden of diabetes, 1995–2025: prevalence, numerical estimates, and projections. Diabetes Care 1998; 1414–1431.
3. Niskanen L, Turpeinen A, Penttila I, Uusitupa MI. Hyperglycemia and compositional lipoprotein abnormalities as predictors of cardiovascular mortality in type 2 diabetes: a 15–year follow–up from the time of diagnosis. Diabetes Care 1998; 21 (11):1861–1869.
4. Manson JE, Colditz GA, Stampfer MJ, et al. A prospective study of maturity–onset diabetes mellitus and risk of coronary heart disease and stroke in women. Arch Intern Med. 1991; 151: 1141–1147.
5. Garber A.G., et al. Efficacy and Tolerability of Vildagliptin Added to a Sulfonylurea in Patients with Type 2 Diabetes. Presented at ADA, 22–26 June 2007 (Abstract 501–P).
6. Fonseca V., Dejager S., Albrecht S. et al. Vildagliptin as add–on to insulin in patients with type 2 diabetes (T2DM). Diabetes 2006; 55(suppl 1):A111.
7. Neaton JD, Wentworth DN, Cutler J, Stamler J,Kuller L Risk factors for death from different types of stroke. Multiple Risk Factor Intervention trial Reasearch Group. Ann Epidemiol. 1993; 3:493–499.
8. Stratton JM, Adler AI, Neil AW, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective, observational study. BMJ.2000; 321:405–412.
9. Croxtall J.D., Keam S.J. Vildagliptin: a review of use in the management of type 2 diabetes mellitus. Drugs 2008; 68(16): 2387–2409.
10. Halimi S., Schweizer A., Minic B. et al. Combination treatment in the management of type 2 diabetes: focus on vildagliptin and metformin as a single tablet. Vascular Health and Risk Management 2008; 4(3): 481–492.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak