Введение
Узловые образования щитовидной железы (ЩЖ) являются частыми находками и, согласно обобщенным статистическим данным, встречаются у 3–7% населения с ежегодной идентификацией около 300 тыс. новых случаев [1–3]. В России нет точной информации о распространенности узловой патологии ЩЖ, однако, по данным статистического отчета Минздрава России за 2016 г., у взрослого населения нашей страны заболевания ЩЖ, не сопровождавшиеся тиреотоксикозом, были выявлены с частотой 355,1 на 100 тыс. населения [4].Ультразвуковое исследование (УЗИ) является самым распространенным и доступным методом визуализации ЩЖ, при этом использование современных аппаратов с высокой разрешающей способностью позволяет диагностировать узловые образования ЩЖ у 68% случайно отобранных людей [5], что ставит перед клиницистами задачу объективной оценки их реальной онкологической опасности.
Большинство узловых образований ЩЖ являются доброкачественными. Злокачественный характер имеют не более 5–15% тиреоидных узлов, а его вероятность возрастает при наличии таких факторов риска, как возраст, наследственность, контакт с радиоактивным излучением в анамнезе [6, 7].
Основной задачей клинициста при обнаружении узлового образования в ЩЖ является стратификация риска его злокачественности с учетом клинических, лабораторных и УЗ-признаков. При этом единственным дооперационным методом прямой оценки структурных изменений в ЩЖ является тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ).
В 2009 г. для оценки клеточного состава биоптатов узловых образований ЩЖ Национальным институтом рака США была разработана система TBSRTC (The Bethesda System For Reporting Thyroid Cytopathology) [8], которая с 2015 г. рекомендована Российской ассоциацией эндокринологов к использованию на территории РФ [9]. Гибкая структура этой системы (табл. 1), включающей 6 основных диагностических категорий, позволяет облегчить взаимопонимание между врачами различных специальностей (цитологами, эндокринологами, хирургами, радиологами), принимающими участие в диагностическом и лечебном процессе. В результате ее применения стала возможной, с одной стороны, ранняя диагностика злокачественных новообразований, с другой стороны, уменьшилось количество неоправданных хирургических вмешательств по поводу неопухолевых заболеваний и доброкачественных опухолей ЩЖ.
Цель настоящего исследования: на основании сравнительного анализа данных цитологического исследования биоптатов узловых образований ЩЖ с результатами послеоперационного гистологического исследования оценить точность метода ТАБ в верификации карциномы ЩЖ.
Материал и методы
В работе представлены результаты, полученные в ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского», обслуживающем территорию Московской области с населением около 7,5 млн человек, где в течение 2016 г. было проконсультировано около 5000 пациентов с узловыми образованиями ЩЖ.Дизайн исследования и процедура проведения ТАБ
Нами проведено ретроспективное исследование 1675 пациентов по данным электронной медицинской истории болезни («Эверест-МО»), которым в течение 2016 г. была проведена ТАБ узловых образований ЩЖ.Были проанализированы данные о поле и возрасте больных, протоколы УЗИ ЩЖ и цитологического исследования биоптатов, а также морфологического исследования в тех случаях, когда было проведено хирургическое лечение. Данные были «ослеплены» перед проведением анализа. Результаты повторных ТАБ у одного и того же пациента в данном исследовании не анализировались.
Процедура ТАБ узловых образований ЩЖ проводилась с применением игл с наружным диаметром 0,8 мм (23G) под УЗ-контролем (датчик 10 Гц). Полученные образцы фиксировались в 95% растворе этанола с последующим окрашиванием по Романовскому – Гимзе с фиксацией по Май – Грюнвальду. Цитологическое исследование материала проводилось квалифицированным врачом-цитологом.
Описание цитологических образцов
Цитологическое заключение носило описательный характер, а также включало категорию от I до VI в соответствии с системой Bethesda:категория I – недиагностический/неудовлетворительный биоптат;
категория II – доброкачественный процесс;
категория III – атипия неопределенного значения или фолликулярные изменения неопределенного значения;
категория IV – фолликулярная неоплазия / подозрение на фолликулярную неоплазию;
категория V – подозрение на рак;
категория VI – рак.
Послеоперационное гистологическое исследование
В случаях хирургического лечения клинический диагноз был подтвержден при гистологическом исследовании, результаты которого были распределены по группам: 1-я – доброкачественные, включавшие фолликулярные аденомы, гиперпластические узлы, коллоидный зоб и тиреоидиты; 2-я – злокачественные, включавшие папиллярный рак, фолликулярный рак, медуллярный рак.Статистический анализ
В ходе статистического анализа с использованием программы Microsoft Excel 2016 (Microsoft corp., USA) рассчитывали относительные и абсолютные частоты встречаемости значений признаков (категории по шкале Bethesda, злокачественность новообразований и т. д.), а также значения чувствительности, специфичности, прогностической ценности положительного и отрицательного результатов с анализом двусторонних 95% доверительных интервалов (ДИ). ДИ рассчитывали по методу Wilson без поправки на непрерывность [10].Результаты
Результаты ТАБ
По результатам цитологического исследования 112 биоптатов (6,7%) были отнесены к категории I, 1432 (85,5%) – к категории II, 7 (0,4%) – к категории III, 90 (5,4%) – к категории IV, 11 (0,6%) – к категории V и 23 (1,4%) – к категории VI (табл. 2).Группу пациентов с узловыми образованиями категории III составили только женщины 37–74 лет. Группа больных с узловой патологией, отнесенной к категории IV, состояла из 12 (13%) мужчин в возрасте 23–83 лет и 78 (87%) женщин 20–81 года. Группа с категорией V также была представлена только 11 женщинами в возрасте от 23 до 81 года. Группа больных с узлами категории VI была представлена 3 (1,3%) мужчинами в возрасте 47–67 лет и 20 (98,7%) женщинами в возрасте от 27 до 71 года.
Сравнение результатов цитологического и морфологического исследований
Всем пациентам, у которых узловые образования по TBSRTC относились к категориям IV–VI, было рекомендовано хирургическое лечение. Однако в клинике операция была проведена только 46 из 90 больных, относящихся к категории IV, всем 11 пациентам – к категории V, 18 из 23 пациентов – к категории VI (табл. 3).В группе больных с фолликулярной неоплазией или подозрением на фолликулярную неоплазию тиреоидэктомия была выполнена 34, гемитиреоидэктомия – 12 пациентам. По данным гистологического исследования верифицировано 14 папиллярных карцином ЩЖ. Еще в 1 случае микрофокус папиллярной карциномы был выявлен в узловом образовании, аспирационная биопсия которого не проводилась в связи с его размером (5 мм). К категории IV у этого пациента было отнесено другое узловое образование, которое оказалось доброкачественным. В целом сопоставление результатов цитологического и гистологического исследования в данной группе больных позволило выявить карциному ЩЖ в 30,4% случаев, однако окончательные данные остальных 44 пациентов этой группы пока находятся в стадии обработки, что может повлиять на окончательный результат.
Всем пациентам с образцами, подозрительными на рак, была выполнена тиреоидэктомия, а по результатам гистологического исследования папиллярная карцинома была верифицирована в 9 (81,8%) наблюдениях.
Из 23 больных с верифицированной при цитологическом исследовании карциномой ЩЖ 5 пациентов отказались от операции в клинике (информации о результатах гистологического исследования опухоли нет), остальные были оперированы, при этом во всех случаях при гистологическом исследовании был верифицирован рак ЩЖ (папиллярный вариант – в 17 случаях, медуллярный – в 1 наблюдении).
Также по разным причинам (компрессионный синдром, синдром тиреотоксикоза при узловом, многоузловом и диффузном токсическом зобе, подозрение на рецидив ранее оперированного рака) были прооперированы 40 пациентов с узловыми образованиями категорий I–III, из них 1 больной – с категорией I, 36 – с категорией II и 3 – с категорией III. При определении показаний и планировании объема операции у больных этих групп учитывались данные анамнеза и УЗ-характеристика узловых образований.
У 1 пациента 76 лет с результатом пункции, отнесенным к категории I, была проведена тиреоидэктомия по поводу многоузлового зоба с компрессионным синдромом (объем ЩЖ составлял 347 см3). По данным гистологического исследования верифицирован коллоидный пролиферирующий зоб. Данные остальных 111 пациентов с узловыми образованиями Bethesda I находятся на стадии сбора и в данный анализ не включались.
В группе больных с доброкачественными узловыми образованиями при морфологическом исследовании в 3 случаях верифицированы фокусы папиллярной микрокарциномы в коллоидных узлах более 1 см. Еще у 2 пациентов этой группы в узлах менее 1 см, ТАБ которых не проводилась, также были верифицированы фокусы папиллярного рака. Эти данные были расценены как случайные находки.
Хирургическое лечение без повторной ТАБ было проведено 3 из 7 пациенток с узловыми образованиями, цитологическая картина которых была расценена как атипия неясного значения. Показанием к операции в 2 наблюдениях было наличие компрессионного синдрома, еще в одном – наличие узлового образования в культе ЩЖ у пациентки, ранее оперированной по поводу папиллярного рака. Морфологическое исследование подтвердило наличие папиллярной карциномы в 2 (66,7%) случаях.
Обсуждение
Согласно данным, представленным в статистическом отчете Минздрава РФ, в России в 2016 г. было зарегистрировано 12 104 новых случая злокачественных новообразований ЩЖ (8,8 на 100 тыс. населения), подавляющее большинство которых развилось у женщин (10 321 случай, с частотой 13,1 на 100 тыс.) [11, 12].В настоящее время ТАБ узловых образований ЩЖ является наиболее точным методом, позволяющим отобрать для хирургического лечения случаи, подозрительные в отношении злокачественного процесса. Единая система оценки результатов цитологического исследования биоптатов призвана облегчить взаимодействие врачей различных специальностей, задействованных в оказании помощи пациентам с узловыми образованиями ЩЖ. Кроме того, такой подход позволяет облегчить сопоставление цитологических данных с результатами гистологического исследования, что дает возможность анализировать результаты, полученные в различных лабораториях, в рамках национальных исследований [12].
В проведенном нами исследовании среди 115 оперированных больных злокачественные новообразования ЩЖ были обнаружены у 46 (40%) пациентов. Чувствительность цитологического исследования в выявлении карциномы для категорий IV+V+VI составила 89,1% (95% ДИ 77–95,3%), был выявлен 41 случай. Для категории Bethesda IV специфичность составила 46,3% (35,1–58%), для категории V – 97,1% (90–99,2%), для категории VI – 100% (94,7–100%). Таким образом, процент совпадения результатов цитологического и морфологического исследований подтвердил возможность данной описательной системы выявлять именно злокачественные образования. Низкая специфичность цитологического исследования для категории IV, по нашему мнению, может быть связана с небольшим числом образцов (на момент написания статьи не было получено информации примерно о половине пациентов в связи с тем, что оперировались они в других медучреждениях или не оперировались вообще). С другой стороны, именно категория IV является наиболее трудной в диагностике, а также наиболее противоречивой и спорной при принятии решения о лечебной тактике (хирургическое лечение или наблюдение). Возможно, накопление опыта использования молекулярно-генетического тестирования сможет в дальнейшем оказать дополнительную помощь в отборе пациентов для наблюдения, а в случаях хирургического лечения – в определении оптимального объема операции.
В проведенном исследовании также была рассчитана прогностическая ценность положительного (PPV) и отрицательного (NPV) результатов цитологического исследования для выявления рака ЩЖ в узловых образованиях категорий Bethesda IV–VI (табл. 4).
Наиболее высокая ценность положительного и отрицательного результатов отмечена именно у пациентов с узловыми образованиями категории Bethesda VI, т. е. положительный результат (наличие злокачественной опухоли) при цитологическом исследовании был подтвержден данными гистологического исследования. Наименьшая ценность положительного и отрицательного результатов цитологического исследования ожидаемо была отмечена у пациентов с узлами категории Bethesda IV: с одной стороны, только в 30,4% метод позволил выявить рак ЩЖ, с другой – только в 53,6% позволил его исключить. Эти результаты сопоставимы с данными, ранее опубликованными в литературе [13–15].
Следует подчеркнуть, что проведенное исследование имело ряд ограничений. Прежде всего оно имело ретроспективный характер и короткий период наблюдения, который не позволяет сделать выводы о судьбе пациентов с узловыми образованиями категории II. Кроме того, мы не располагали информацией, касающейся результатов повторных ТАБ и хирургического лечения 111 пациентов с узлами категории Bethesda I, а также 44 пациентов с цитологическими заключениями категории IV. Эти обстоятельства могут существенно повлиять на частоту злокачественных новообразований в исследованной когорте больных.
Выводы:
1. Цитологическое исследование биоптатов ЩЖ с оценкой по системе Bethesda является информативным методом диагностики карциномы ЩЖ, что подтверждается показателем специфичности, который составил 100% для категории VI.2. Наименее достоверными в плане цитологической диагностики карциномы ЩЖ следует считать заключения категории Bethesda IV, что диктует необходимость поиска других методов, в первую очередь молекулярно-генетических, верификации рака ЩЖ.