string(5) "21066"

Наиболее остро стоит проблема лечения больных СД 2 типа (СД 2), которые составляют 85–90% от общего числа пациентов. «При диабете жизнь коротка, отвратительна и исполнена боли,» – так было написано в I–м веке нашей эры. Прошло 20 столетий, и если диагноз СД 2 устанавливается в среднем возрасте, то прогнозируемая продолжительность жизни данного лица снижается на 10 лет, кроме того, риск неблагоприятного исхода возрастает с увеличением длительности СД [2].
Основное правило современной диабетологии – это любыми средствами, начиная уже с дебюта заболевания, максимально эффективно контролировать СД. Вовлечение врачей разных специальностей в решение проблем больных СД, ранняя диагностика, обучение пациентов позволяют снизить количество осложнений этого заболевания [1]. В последнее десятилетие большое внимание уделяется проблемам заболеваний, ассоциированным с полом больного. В Европе 55% женщин умирают от сердечно–сосудистых заболеваний (ССЗ) и, соответственно, 43% мужчин. Многие женщины крайне обеспокоены возможностью развития у них рака молочных желез и считают это заболевание ведущей причиной смертности. Однако среди женщин старше 60 лет смертность от ИБС превышает смертность от рака молочных желез примерно в 6 раз [3]. Кроме того, в европейских популяциях выявлена более высокая распространенность СД 2 среди женщин старшего возраста, чем среди мужчин того же возраста (исследование DECODE) [4].
Во Фрамингемском исследовании установлено, что риск развития ИБС гораздо выше у женщин с СД, нежели у женщин без СД. Вместе с тем у женщин с СД частота возникновения ИБС не отличается от таковой у мужчин сопоставимого возраста (СД нивелирует половые различия частоты развития ИБС). Соответственно и общий риск сердечно–сосу­ди­стой смертности у женщин, страдающих СД, выше в 3–7 раз по сравнению с женщинами без СД того же возраста [3]. Возможно, количественный вклад отдельных факторов риска в общий риск развития сердечно–сосу­дистых исходов у мужчин и женщин различается. Кроме того, возможно, при одинаковом лечении у женщин отмечается меньший эффект воздействия на факторы риска. Развитие СД 2 обусловлено нарушением двух механизмов – нечувствительностью периферических тканей к действию эндогенного инсулина или инсулинорезистентностью (ИР) и нарушением секреции инсулина вследствие недостаточной функции b–клеток [4].
Индивидуальным сочетанием этих двух основных причин объясняется особенность течения СД 2 и эф­фективность применяемой терапии. Доказано, что прогрессирование СД 2 связано с ежегодным снижением секреции инсулина на 5–10% и одномоментным увеличением выраженности ИР [2]. У пациентов с длительной декомпенсацией СД ухудшение функции b–клеток и снижение их чувствительности к действию глюкозы и инсулина усугубляют два феномена – глюкозотоксичность (следствие постоянной гипергликемии) и липотоксичность (следствие грубых сдвигов липидного спектра). Между тем известно, что b–клетка обладает «пластичностью» – огромными резервами к восстановлению своей массы и функции, способностью адаптироваться к различным потребностям организма в инсулине [2]. Однако длительная гипергликемия у больных СД 2 резко повышает риск развития макро– и микрососудистых диабетических осложнений.
Неблагоприятные последствия усиливаются при комбинации гипергликемии, ИР, ожирения, нарушенного липидного спектра кро­ви, нарушений фибринолиза, при артериальной гипертензии (АГ). Так, по данным Нацио­нального государственного регистра СД, частота АГ при СД 2 типа в России выше 80%; АГ встречается в 3–4 раза чаще среди пациентов с СД 2, чем среди лиц, не страдающих диабетом, и является важным фактором развития и прогрессирования осложнений СД [1,4].
Таким образом, СД 2 – это тяжелое хроническое гетерогенное и постоянно прогрессирующее заболевание, которое является колоссальным экономическим бременем и для пациента, и для любого государства. Следовательно, воздействие толь­ко на один фактор риска прогрессирования сосудистых осложнений не может полностью предупредить по­ражение всего сосудистого русла при СД.
Перво­сте­пен­ной задачей лечения СД является достижение компенсации, под которой подразумевается не только обеспечение целевых показателей углеводного, но и липидного обмена, а также АД. Самым надежным маркером контроля углеводного обмена при СД признан гликозилированный гемоглобин (HbA1c) – соединение гемоглобина с глюкозой, образующееся в результате неферментативной реакции, который согласно консенсусу Международной диабетической ассоциации (IDF) не должен превышать 6,5% [5]. Интенсивный контроль гликемии, приводящий к снижению уровня HbA1c, препятствует развитию осложнений, связанных с ССЗ при СД 1 типа (исследование DCCT); однако влияние интенсивной сахароснижающей терапии на ССЗ при СД 2 остается предметом активных исследований [6]. Бе­зу­словно, целевых значений гликемии крайне трудно до­стичь и еще сложнее длительно поддерживать. Так, до 60% пациентов с СД во многих странах мира, в том числе и в России, имеют уровень HbA1c более 6,5–7%, что создает почву и для прогрессирования осложнений, и для снижения качества жизни, и развития депрессии [5].
В настоящее время разработаны четкие рекомендации по ведению больных дебютом СД 2 – это изменение образа жизни (диета и повышение физической активности), у пациентов с избыточным весом либо абдоминальным ожирением (АО) – терапия метформином [6]. Однако лечение пациентов с большей длительностью СД 2 и выраженной декомпенсацией в анамнезе дискутабельно. Ни один из известных и изучавшихся методов лечения СД не приостанавливает прогрессирование болезни, не обеспечивает адекватного контроля за углеводным обменом на протяжении длительного времени. Так, не доказаны преимущества комбинированной терапии СД 2 перед монотерапией пероральными сахароснижающими средствами, не решен вопрос производных сульфонилмочевины и бигуанидов на частоту развития сердечно–сосудистых осложнений и смертность, не решена проблема хронической передозировки производных сульфонилмочевины и развития к ним резистентности, не убедительно влияние инсулина в достижении компенсации у полных пациентов с СД 2 [4,6].
В силу того, что отдаленные последствия СД 2 проявляются чрезмерными страданиями людей и значительными экономическими затратами, изучение вариантов рационального и адекватного лечения явля­ется актуальным. Учитывая уязвимость женщин при прогрессировании ССЗ при СД, необходим поиск эф­фективной терапии для этой категории больных.
Целью настоящего исследования являлась оценка эффективности различных вариантов ССТ у пациенток с длительно декомпенсированным СД 2 .
Материал и методы
Нами проведено открытое проспективное исследование, в которое после получения ин­фор­мированного согласия включено 182 женщины старше 55 лет, с избыточным весом АГ. Ди­аг­ноз и степень тяжести СД 2 установлены в соответствии с диагностическими критериями ВОЗ (1999) [4]. Боль­шин­ство пациенток имели длительность СД 2 более 3–5 лет. Средняя степень тяжести заболевания выявлена у 48% (n=88), тяжелая – у 52% (n=94) больных.
Провели анализ амбулаторных карт, данных самоконтроля для оценки качества компенсации и вариантов терапии, проводимой в течение последнего года. Анализ предшествующей терапии позволил установить, что несмотря на преобладание абдоминального варианта распределения жировой клетчатки лечение препаратами, улучшающими чувствительность к инсулину, или сенситайзерами (в частности метоформином) получали менее трети больных; в лечении преобладали секретогоги (препараты, стимулирующие секрецию собственного инсулина поджелудочной железой) из группы производных сульфонилмочевины; инсулин получали 15% пациенток. У всех пациенток декомпенсация СД 2 длилась более 1 года.
Больные были рандомизированы (методом случайных чисел) на 4 группы с различными вариантами ССТ: 1–я группа (n=46) – использовалась монотерапия метформином 1,5–2,5 г/сут. (М); 2–я группа (n=47) – комбинация метформина 1,5–2,5 г/сут. и гликлазида МВ 30–90 мг/сут. (М+Г); 3–я группа (n=44) – комбинированная терапия метформином 1,5–2,5 г/сут. и инсулином пролонгированного действия (инсулин протафан НМ, 0,2–0,4 ЕД/кг/сут.) (М+И); 4–я группа (n=45) – монотерапия инсулином (введение инсулина пролонгированного действия – протафан НМ 0,2–0,4 Ед./кг/сут.) 2/3 перед завтраком и 1/3 – перед сном и инъекции инсулина короткого действия (актрапид НМ) перед основными приемами пищи с учетом потребляемых хлебных единиц (1–1,5 Ед инсулина на 1 хлебную единицу, равную 10 г углеводов) (И).
Пациентки сопоставимы по возрасту, длительности и степени тяжести СД 2 (табл. 1); стандартизированы по антигипертензивной, гиполипидемической терапии и терапии сопутствующей ИБС. Эффективность проводимой терапии оценивали в течение 12 месяцев.
Критерии исключения: нарушения функции щитовидной железы, острый инфаркт миокарда на момент исследования, тяжелая ХОБЛ, цирроз печени. Опре­де­ляли концентрацию глюкозы в капиллярной крови (глюкозооксидазный метод); гликозилированный гемоглобин (HbA1c, %) (иммунотурбидиметрический метод); уровень инсулина (норма 2–25 мкМе/мл) и С–пептида (норма 1,1–5 нг/мл) (иммунохемилюминесцентный ме­тод). Рас­счи­ты­вали индекс ИР или НОМА1 IRindex, разработанный D.Matthews: инсулин сыворотки натощак (мкЕд/мл) х глюкоза натощак (ммоль/л) / 22,5. Чем выше индекс НОМА, тем ниже чувствительность к инсулину, следовательно, выше ИР. НОМА1 IRindex более 2,77 оценивали, как ИР [7,8]. Общий холестерин (ОХ, ммоль/л), триглицериды (ТГ, ммоль/л), холестерин липопротеидов высокой плотности (ммоль/л) определяли стандартным методом, с последующим расчетом холестерина липопротеидов низкой плотности по формуле W. Friedewald [4].
Экскрецию альбумина с мочой за сутки выявляли иммунотурбидиметрическим методом. Определены индекс массы тела (ИМТ, кг/м2), окружность талии (ОТ, см). Рассчитывали среднесуточное систолическое (САД) и диастолическое АД (ДАД) при измерении клинического АД и по данным самоконтроля. Толщину комплекса интима–медиа (КИМ) оценивали при ультразвуковом исследовании сонных артерий проксимальнее бифуркации троекратно с вычислением среднего значения [9]. Оценили вероятный сердечно–сосудистый риск возникновения острых коронарных событий (ОКС) и острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) на ближайшие 10 лет при помощи математической модели UKPDS Risk Engine, разработанной в Оксфорд­ском центре диабета [10]. Диагностику депрессии проводили согласно унифицированной шкале депрессии CES–D (Center for Epidemiological Studies Depression Scale), которая включает 20 вопросов: сумма баллов от 19 до 36 соответствует легкой и умеренной депрессии [11]. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.
Результаты
Во всех группах перед началом исследования выявлены неудовлетворительная компенсация СД 2, нарушения липидного спектра на фоне высокой АГ. Несмотря на среднюю длительность заболевания 7–9 лет и декомпенсацию СД более года во всех группах уровень инсулина и С–пептида в рамках нормальных значений, что свидетельствует о сохраненной функции b–клеток; отмечено увеличение НОМА1 IRindex, а следовательно – ИР (табл. 1). В начале наблюдения проведен корреляционный анализ, в ходе которого установлено, что чем больше ИР (r=0,92; р=0,003), выраженнее декомпенсация СД 2, определяемая по уровню гликозилированного гемоглобина (r=0,93; р=0,002), больше окружность талии (r=0,76; р=0,004), выше степень альбуминурии (отражающей в том числе и дисфункцию эндотелия) (r=0,83; р=0,002) – тем больше риск развития ОКС. Утолщение слоя КИМ, которое надежно отражает процесс атеросклеротического поражения сосудов (у женщин, имеющих толщину КИМ больше 0,86 мм, а у мужчин – более 1,17 мм, вероятность развития транзиторной ишемической атаки или мозгового инсульта увеличивается примерно вдвое, а увеличение этого показателя на 0,1 мм ассоциируется с повышением риска инфаркта миокарда на 11%), связано и с риском развития ОКС (r=0,73; р=0,04), и с риском ОНМК (r=0,68; р=0,007).
В свою очередь, чем больше ИР (r=0,47; р=0,04) и больше гликозилированный гемоглобин (r=0,38; р=0,03), тем толще КИМ. У пациенток всех исследуемых групп на момент включения в исследование выявлен высокий риск возникновения ОКС (от 27 до 31%) и ОНМК (10–10,5%).
Во всех группах исследования уже к 3–му месяцу лечения выявлено улучшение показателей углеводного обмена, с наиболее выраженным эффектом во 2–й (М+Г) и 3–й (М+И) группах; с 6–го месяца наблюдения преобладание эффективности комбинированной сахароснижающей терапии над монотерапией закрепляется в первую очередь по сравнению терапией инсулином (4 группа); с 9–го месяца отмечено преобладание сахароснижающего эффекта комбинированных вариантов терапии (2 и 3 группы) над монотерапией метформином (1 группа).
В то же время монотерапия метформином (1 группа) была более эффективной по сравнению с монотерапией инсулином (4 группа) по показателю среднесуточной гликемии и НbА1с уже с 3–го месяца наблюдения.
Наиболее выраженное улучшение показателей углеводного обмена через 12 месяцев наблюдения выявлено у пациентов 2–й (М+Г) и 3–й (М+И) групп. В этих группах НbА1с снизился в среднем на 3–4%. Целевого уровня НbА1с (согласно рекомендациям IDF менее 6,5%) в 1–й группе (М) достигли 18% пациенток, во 2–й (М+Г) – 36%, в 3–й (М+И) – 22%, в 4–й (И) – 9% (табл. 2). Моно­те­ра­пия инсулином, несмотря на повышение дозы инсулина до 0,65±0,12 Ед/кг/сут., не обеспечила достижения уровня НbА1с, близкого к целевым показателям. Снижение тощаковой гликемии (целевой параметр – менее 5,5 ммоль/л) достигнуто у наибольшего количества пациенток 2–й группы (М+Г) – 60%; в 1–й группе (М) целевые параметры тощаковой гликемии через 12 месяцев определены у 39% пациенток, у 52% больных 3–й группы (М+И) и 33% 4–й группы (И) (р<0,05 между 2 и 4–й группами).
В достижении целевых значений постпрандиальной гликемии (менее 7,5 ммоль/л) также преобладают пациентки 2–й группы (М+Г) – 40% (кроме того 26% пациенток 1–й группы (М), 27% 3–й группы (М+И) и 13% 4–й группы (И) (р<0,05 между 2–й и 4–й группами). Целевые уровни по всем показателям «гликемической триады» (тощаковая, постпрандиальная гликемия, HbA1c) имели 17% пациенток 1–й группы, 34% 2–й группы, 20% 3–й группы и 7% 4–й группы (р=0,002 между 2 и 4–й группами). При анализе частоты гипогликемических состояний на фоне назначенной ССТ установлено, что в 1, 2 и 3–й группах симптомы гипогликемии возникали реже одного раза в неделю, в то время как в группе монотерапии инсулином гипогликемические состояния несколько раз в неделю и даже ежедневно отметили 48% больных (р<0,05). В начале исследования значения индекса НОМА1–IR были увеличены более чем в 2 раза во всех группах (табл. 1). Через 12 месяцев лечения отмечена нормализация НОМА1–IR (НОМА1–IR<2,77) у большинства пациенток 1–й (М) и 2–й (М+Г) групп (табл. 2). В 1–й (М), 2–й (М+Г), 3–й (М+И) группах в течение 12 месяцев ИМТ и окружность талии уменьшились, в то время как в 4–й (И) – увеличились (табл. 2). У пациенток 1–й, 2–й и 3–й групп, получающих терапию метформином, выявлена большая эффективность достижения целевых показателей липидного спектра и уменьшения КИМ в сравнении с 4–й группой (И) (табл. 2). Целевой уровень АД через 12 месяцев лечения достигнут у 70% (n=32) пациенток 1–й группы, у 64% (n=30) 2–й группы, у 66% (n=29) 3–й группы, у 49% (n=22) 4–й группы (р=0,25 между группами). Улучшение углеводного и липидного обменов, редукция ИР, снижение АД, сопровождалось уменьшением альбуминурии во всех группах (табл. 2).
Анализ побочных эффектов, выявил, что диспептические явления на фоне приема метформина наблюдались у 2 (4,3%) пациенток 1–й группы, 1 (2,1%) пациентки 2–й группы и у 2 (4,5%) пациенток 3–й группы. Побочные эффекты были кратковременны (3–4 дня) и проходили при титровании дозы метформина. Учитывая использование метформина в 3–х группах, контролировали уровень лактата. Повы­шения этого показателя (более 5 ммоль/л или 45 мг/дл) не зафиксировано ни до лечения, ни в ходе наблюдения. Напротив, по мере компенсации углеводного обмена отмечалось снижение этого показателя (табл. 1 и 2). У двух третей пациенток в начале наблюдения и лечения выявлены легкая и умеренная формы депрессии (табл. 3). На фоне нормализации метаболических показателей проявления депрессии уменьшились во всех группах, при этом бОльшая удовлетворенность результатами лечения отмечена у пациенток 2–й группы (М+Г). Значительно снизился риск возникновения ОКС (преимущественно у больных, получавших метформин): у пациенток 1–й группы (М) на 68±9,8%, 2–й группы (М+Г) на 68±9,8%, 3–й группы (М+И) на 69±9,8%, 4–й группы на 34±12,4% (р<0,05 между 1 и 4–й, 2 и 4–й, 3 и 4–й группами). Снижение риска ОНМК: в 1–й группе на 34±7,8%, во 2–й группе на 37±6,8%, в 3–й группе на 36±6,7%, в 4–й группе на 12±4,8% (р<0,05 между 1–й и 4–й, 2–й и 4–й, 3–й и 4–й группами).
Обсуждение
Таким образом, у пациенток, которые были сопоставимы по возрасту, длительности и степени тяжести СД 2, при назначении различных вариантов ССТ, через 12 месяцев наблюдения и лечения удалось значительно улучшить углеводный и липидный обмены, снизить АД, улучшить КЖ и прогноз заболевания. При этом монотерапия инсулином не обеспечила достижения уровня НbА1с, близкого к целевым показателям у большинства пациенток в 4–й группе (возможно, из–за отсутствия влияния на ИР). В группе инсулина отмечено даже большее, чем при использовании комбинированной терапии, количество гипогликемических состояний, которые всегда ухудшают течение сердечно–сосу­дистых событий, что, вероятно, объясняет менее выраженное снижение рисков сердечно–сосудистых событий, в том числе и фатальных в этой группе.
Приоритет в нашем исследовании относится к группам с использованием метформина, с наибольшим успехом в достижении целевых параметров во 2–й группе (М+Г). Оче­видно, добиться этих результатов удалось за счет влияния на ИР – ведущее звено в патогенезе СД 2. При нормализации углеводного, липидного обменов и снижении ИР, восстанавливается и улучшается функция b–клет­ки поджелудочной железы, увеличивается чувствительность периферических тканей к действию инсулина, что позволяет разорвать порочный круг, возникающий при длительной декомпенсации СД 2. Проис­ходит купирование феноменов «глюкозотоксичности» и «липотоксичности», реализуется «пластичность» b–клет­ки, то есть резерв к восстановлению функции и способность адаптироваться к потребностям организма в инсулине [12].
Следует отметить, что метформин ис­пользуется в клинической практике уже более полувека. Это солидный возраст, позволяющий получить опыт по применению препарата. В настоящее время метформин промотируется, как препарат выбора в дебюте СД 2 – так называемый «парадный подъезд СД 2» [6,13,14]. В нашем исследовании отмечено успешное использование метформина у пациенток с длительностью СД более 3–5 лет и выраженной декомпенсацией СД 2 в анамнезе (средний уровень гликозилированного гемоглобина больше 10%, табл. 1). Коррекция ИР при нормализации показателей углеводного обмена на фоне рациональной антигипертензивной терапии позволяет обеспечить контроль АД и липидного обмена у тех пациенток, у которых подобной возможности ранее не было. Все это обусловливает значительное снижение сердечно–сосу­дистого риска в группах с применением метформина в нашем исследовании.
Среди практикующих врачей существует устойчивый стереотип боязни возможного развития лакт–аци­до­за при приеме метформина, но, как показывают по­следние многочисленные исследования, это осложнение может возникать и при приеме других сахароснижающих средств; следовательно, определяющую роль играет сопутствующее системное нарушение, а не конкретный вид терапии.
Таким образом, боязнь развития лакт–ацидоза при приеме метформина, как правило, значительно превышает частоту возникновения этого осложнения, которое развивается в 2,4 случаев на 1 млн. в год [13,14]. Оптимальный ре­зуль­тат в нашем исследовании получен при применении комбинации метформина с гликлазидом МВ. К достоинствам последнего относится бережное отношение к стимуляции b–клеток поджелудочной железы и как следствие – эффективное влияние и на тощаковую, и на постпрандиальную гликемию. Следует отметить, что в течение 1 года наблюдения и лечения не за­фик­сировано ни одного летального исхода ни в одной из исследуемых групп.
Заключение
Для пациенток с длительностью СД 2 более 5 лет, выраженной декомпенсацией диабета в анамнезе, абдоминальным вариантом распределения жира (избыточный вес или ожирение) эффективными являются варианты терапии с использованием сенситайзеров из группы метформина, обеспечивающие до­стижение целевых показателей углеводного, липидного спектра, АД, снижение ИР, снижение сердечно–со­су­ди­стого риска, уменьшение депрессии. Ис­пользование мет­формина в комбинации с гликлазидом МВ имеет пре­имущества перед другими вариантами ССТ за счет бе­режного отношения к восстановлению функции b–кле­ток поджелудочной железы на фоне эффективной нормализации углеводного и липидного обменов и снижении ИР.





Литература
1. Шестакова М.В., Дедов И.И. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек. М: ООО «Медицинское информационное агентство». 2009. – 482 с., ил.
2. Аметов А.С., Солуянова Т.Н. Современные подходы к комбинированному лечению сахарного диабета 2–го типа. Consilium medicum 2007; № 9 (том 9).
3. Чазова И.Е., Сметник В.П., Балан В.Е. и соавт. Ведение женщин с сердечно–сосудистым риском в пери– и постменопаузе: консенсус российских кардиологов и гинекологов. Российский кардиологический журнал 2008; 4 (72): 61–77.
4. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. Руководство для врачей. М: Универсум Паблишинг; 2003. 11; 176–177.
5. Шестакова М.В. Секреция инсулина при сахарном диабете 2 типа: от международного проекта группы IGIS к национальному проекту группы НГИС. Сахарный диабет 2008; 4: 4–5.
6. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. et al. Лечение гипергликемии при сахарном диабете 2–го типа: алгоритм–консенсус для начальной и последующей терапии (консенсус американской диабетологической ассоциации и европейской ассоциации изучения диабета). Проблемы эндокринологии 2007; 5: 33–40.
7. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. М.: Media Medica; 2004: 47–49.
8. Wallace T., Levy J., Matthews D. Use and abuse of HOMA modeling. Diabetes Care 2004; 27: 1487–1495.
9. Лелюк В. Г., Лелюк С. Э. Ультразвуковая ангиология (3–е издание). М.: Реал Тайм 2007; 416 с.; ил.
10. Stevens RJ, Kothari V, Adler AI , et al. The UKPDS risk engine: a model for the risk of coronary heart disease in Type II diabetes (UKPDS 56). Clinical Science 2001; 101: 671–679.
11. Myers JK., Weissman MM. Use of a self–report symptom scale to detect depression in a community sample. Am. J. Psychiatry 1980; 137: 1081–1084.
12. Аметов А.С. Роль b–клеток в регуляции гемостаза глюкозы в норме и при сахарном диабете 2 типа. Сахарный диабет 2008; 4: 6–11.
13. Александров А.А. Метформин и сердечно–сосудистые осложнения сахарного диабета: «размышления перед парадным подъездом». Русский медицинский журнал 2008; 11 (том 16): 1544–1548.
14. Campbell IW. Metformin – life begins at 50. British Journal of Diabetes & Vascular Disease 2007; 7: 247–252.