Применение препарата Танакан в лечении поздних осложнений сахарного диабета

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №11 от 03.06.2007 стр. 940
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Строков И.А., Строков К.И., Дадаева Е.Е. Применение препарата Танакан в лечении поздних осложнений сахарного диабета // РМЖ. 2007. №11. С. 940

Патология эндотелия и сосудистой стенки, как и изменения периферических нервов и нейронов сетчатки при сахарном диабете (СД) возникают в результате метаболических нарушений, вызванных гипергликемией. Считают, что основной причиной развития нарушений обмена при СД является блокада гексозаминового пути утилизации глюкозы с накоплением промежуточных продуктов обмена и активацией протеинкиназы С, повышением содержания конечных продуктов избыточного гликирования белков [14]. Пусковым механизмом нарушения метаболизма глюкозы является патогенное действие свободного радикала супероксида на митохондриальный аппарат клетки с активацией полимераз (PARP), реагирующих на разрушение клеточной ДНК. Известно, что оксидантный стресс, т.е. избыточное образование свободных радикалов при слабости собственной защитной антиоксидантной системы играет ключевую роль в формировании поздних осложнений СД. Исследования роли полиморфизма генов митохондриальной супероксиддисмутазы (антиоксидантного фермента) и гена PARP показало их важную роль в сроках развития позднего осложнения СД – диабетической полиневропатии [25]. Вместе с тем, не было выявлено ассоциации сроков развития ДПН с полиморфизмом гена альдозоредуктазы, что подчеркивает основное значение для развития осложнений СД нарушения гексозоаминового пути утилизации глюкозы. В связи с этими данными в качестве основной терапии поздних осложнений СД следует рассматривать применение препаратов с выраженными антиоксидантными свойствами.

Механизмы действия Танакана
Антиоксидантный эффект Танакана был изучен в экспериментальных работах, результаты которых свидетельствуют о выраженном снижении содержания в плазме крови и цитоплазме клеток основных свободных радикалов под его воздействием [12]. В одной из экспериментальных работ активность Танакана, как «ловушки» основных видов свободных радикалов: супероксида и гидроксил–радикала была подтверждена с применением метода спектрометрии электронного парамагнитного резонанса. В исследовании было показано, что Танакан очищает исследуемый опытный раствор от обоих видов свободных радикалов с дозозависимым эффектом (рис. 1) [25]. Выявлено, что действие Танакана на супероксид обусловлено в основном действием терпеновых лактонов (гинкголидов В и С) [21].
Танакан в настоящее время широко используется в неврологии за рубежом для улучшения когнитивных функций у людей пожилого и старческого возраста, для уменьшения симптомов мультиинфарктной и нейродегенеративной деменции, в том числе болезни Альцгеймера, уменьшения головокружений и шума в ушах [2]. Способность улучшать состояние нейронов коры головного мозга и гиппокампа у мышей, получавших лечение Танаканом, подтверждено в экспериментальном исследовании [24]. В России проведено мультицентровое исследование эффективности Танакана в терапии умеренных когнитивных нарушений у 140 больных, показавшее достоверное улучшение нейропсихологических показателей к 3–му месяцу лечения [11].
Рассматривая некоторые механизмы действия Танакана: антиоксидантное действие, способность уменьшать перекисное окисление липидов, улучшать кровоток в микроциркуляторном русле, реологические свойства крови, активизировать эндотелий–зависимые реакции сосудистой стенки (дилатация и констрикция), уменьшать проницаемость сосудистой стенки, возникает вопрос о его эффективности при сахарном диабете (СД), при котором сосудистые нарушения играют основную роль в развитии поздних осложнений. Вместе с тем исследований посвященных применению Танакана при осложнениях СД пока еще мало и в основном они посвящены возможностям терапии Танаканом диабетических полиневропатии и ретинопатии.
Танакан в лечении
диабетической полиневропатии
Диабетическая полиневропатия (ДПН), самая частая форма диабетической невропатии, формируется в результате нарушения эндоневрального кровотока и изменения состояния стенки сосудов микроциркуляторного русла, что подтверждается обратной корреляцией между толщиной базальной мембраны эндоневральных сосудов и плотностью нервных волокон в периферическом нерве [17]. Более 50% больных СД страдают периферическими невропатиями, факторами риска развития которой являются время течения и тип СД, длительность периодов выраженной гипергликемии, HbA1C, наличие патологии микроциркуляции и курение [23]. Клинически ДПН проявляется снижением чувствительности всех модальностей, в первую очередь поверхностной чувствительности, снижением или выпадением ахилловых рефлексов и уменьшением силы мышц, причем неврологический дефицит локализуется в дистальных отделах ног. Поражение периферических нервов при ДПН подтверждается ЭМГ методами и количественным сенсорным тестированием.
Возможная эффективность Танакана при лечении диабетического поражения сосудов была показана в 80–е годы XX века. В исследованиях французских врачей была выявлена эффективность Танакана при дистальной диабетической макроангиопатии [13]. В другом исследовании 90–х годов при лечении Танаканом в течении 60 дней больных с СД и макроангиопатией было получено достоверное уменьшение ощущений онемения ног, слабости в ногах и крампи синдрома [3]. Клиническая эффективность Танакана у больных СД и макроангиопатиями ног была подтверждена не только оценкой субъективных ощущений, но и динамикой показателей ультразвуковой допплерографии нижних конечностей [1]. Улучшение целого ряда гемореологических и клинических показателей у больных с диабетическим поражением сосудов ног отмечено в исследовании, проведенном в Германии [18].
Наиболее масштабное исследование эффективности Танакана при ДПН проведено в начале текущего столетия Российскими учеными [4]. В рамках открытого многоцентрового исследования обследовали 58 больных 2 типом СД до и после лечения путем применения 120 мг Танакана в сутки в течение 2 месяцев. В исследование включали больных с компенсированной формой СД (средний HbA1C – 8,56±0,18%), получавших в течение исследования стандартную сахароснижающую терапию. В ходе исследования изучалась динамика клинической картины, ЭМГ–характеристики, микроциркуляция ногтевого ложа и интенсивность перикисного окисления липидов. Лечение Танаканом не оказало никакого влияния на углеводный обмен. Достоверно снижался уровень холестерина и b–липопротеинов, что отмечалось и в другом исследовании при лечении Танаканом пациентов с облитерирующим эндартериитом [10]. О выраженности окислительного стресса судили по уровню малонового деальдегида, который снижался как в плазме, так и в мембранах эритроцитов на фоне лечения Танаканом. Позитивная невропатическая симптоматика оценивалась по шкале Total Symptom Score (TSS – Общий счет симптомов невропатии) в которую включены основные симптомы при ДПН (боль, жжение, онемение, парестезии). К 60 дню лечения Танаканом выявлено достоверное уменьшение баллов по шкале TSS (рис. 2). Неврологический дефицит (негативная невропатическая симптоматика) оценивался по шкале Neuropathy Symptom Score Low Limb (NISLL – Счет невропатических симптомов в ногах), по которой тестируют силу мышц, рефлексы и чувствительность различных модальностей в ногах. На 60 день лечения Танаканом отмечена достоверная положительная динамика в виде уменьшения баллов по шкале NISLL (рис. 3). ЭМГ тестирование функции периферических нервов показало улучшение как в двигательных, так и чувствительных нервах. При компьютерной капилляроскопии ногтевого ложа показано значительное улучшение практически всех показателей систояния микроциркуляторного русла: увеличение скорости капиллярного кровотока, уменьшение периваскулярного отека, числа сладж–феноменов и количества липидных включений. Проведенное исследование показало, что Танакан, уменьшая оксидантный стресс, улучшает микроциркуляцию и функцию периферических нервов, что приводит к клиническому улучшению больных с ДПН. Возможно, что Танакан имеет дополнительные механизмы влияния на функциональное состояние периферических нервов не связанные исключительно с оксидативным стрессом и улучшением микроциркуляции. В пользу такого предположения свидетельствуют экспериментальные данные об эффективности лечения Танаканом цисплатиновой полиневропатии [20].
Танакан в лечении
диабетической ретинопатии
Диабетическая ретинопатия (ДР) является самым грозным осложнением СД и самой частой причиной слепоты среди населения развитых стран. У больных СД слепота наступает в 25 раз чаще, чем в общей популяции населения. Инвалидность по зрению отмечается более чем у 10% больных СД. К моменту установления диагноза СД 2 типа, около 5% пациентов имеют признаки ретинопатии, через 10 лет от начала заболевания патологические изменения глазного дна отмечаются у 40–50% больных, а при длительности СД более 20 лет различные проявления ДР выявляются у 90% пациентов. Для диабетической ретинопатии характерно наличие микроаневризм, точечных кровоизлияний в сетчатку, отека сетчатки, твердых экссудатов, расширения и кровотечения из вен сетчатки, ангиоретинопатии, инфарктов в слое нервных волокон (мягкие экссудаты), наличие бесссосудистых участков, новообразованных сосудов, фиброваскулярной пролиферации, что может вызвать отслойку сетчатки [7].
Известно, что Танакан уменьшает содержание свободных радикалов в сетчатке, вызванных методом ишемии/реперфузии [22]. Дозозависимое действие Танакана на содержание свободных радикалов в сетчатке может быть обусловлено как эффектом «ловушки», так и угнетением продукции свободных радикалов, во всяком случае было выявлено ингибирующее действие Танакана на индуцибильную NO–синтазу [16]. В центральной ретинальной артерии Танакан значительно угнетал перикисное окисление липидов, вызванное ишемией/реперфузией. При ретинопатии, вызванной введением ксантина и ксантиноксидазы в стекловидное тело, показано патологическое влияние свободных радикалов на сетчатку, связь свободных радикалов с пролиферативными процессами и протекторное действие Танакана [12]. Сетчатка особенно богата полиненасыщенными жирными кислотами, поэтому высокочувствительна к липидной пероксидации. Танакан предохраняет сетчатку от функционального и морфологического поражения, вызванного ПОЛ [19]. При исследовании электрофизиологической активности изолированной сетчатки крыс показано, что применение Танакана может предотвращать нарушения функции клеточных мембран сетчатки, которые наблюдаются при СД [16].Танакан вызывает дозозависимое уменьшение продукции свободных радикалов в сетчатке крыс при ишемии/реперфузии, причем его эффект не зависит от уровня глюкозы в крови и тяжести СД, и защищает от электролитных изменений непосредственно в клетках сетчатки (рис. 4) [22].
Клинические результаты нескольких двойных слепых плацебо–контролируемых исследований при ДР подтвердили фармакологический эффект Танакана при приеме в дозе 120 мг в сутки в течении 6 месяцев в виде улучшения состояния сетчатки и увеличения остроты зрения [15]. В исследовании проведенном в России обследовано 104 больных СД 2 типа до и после 60 дней лечения Танаканом в дозе 120 мг в день [9]. Обследование включало визометрию, офтальмоскопию, электроретинографию, компьютерную периметрию. При исследовании состояния глазного дня на фоне лечения у больных наблюдалась положительная динамика в виде уменьшения отека сетчатки, частичного или полного рассасывания кровоизлияний по ходу сосудов или возле диска зрительного нерва. Компьютерная периметрия показала, что на фоне лечения происходит достоверное увеличение объема зрения за счет уменьшения относительных и абсолютных скотом (рис. 5). Сопоставление группы больных с ДР получавших лечение Танаканом и не получавших терапию антиоксидантами показало, что более 25% больных второй группы за год потребовали проведения лазерной коагуляции сетчатки, в то время как в группе лечения такого вмешательства потребовал только один больной [4]. Таким образом, проведенные исследования показали, что Танакан уменьшая выраженность оксидантного стресса, улучшает микроциркуляцию и функциональное состояние сетчатки. Полученные результаты позволяют считать Танакан препаратом выбора при лечении диабетической ретинопатии.
Перспективы Танакана
в лечении осложнений сахарного диабета
Одним из самых перспективных направлений по использованию препарата Танакан в эндокринологии является его применение у больных СД с нарушенными когнитивными функциями. Исследования показывают, что при длительном течении СД 2 типа (более 10 лет) у большинства больных формируются когнитивные нарушения не связанные с возрастом больных [5]. Возможности Танакана улучшать когнитивные функции у больных с преддементными и дементными состояниями различной этиологии подтверждено в многочисленных исследованиях [2]. Для лечения больных СД с дисциркуляторной энцефалопатией предлагается терапия препаратом милдронат (L–карнитин), антиоксидантная активность которого в экспериментальных исследованиях доказана недостаточно [6]. Положительные результаты получены при лечении больных с диабетической энцефалопатией препаратами, уменьшающими влияние ишемии и гипоксии на мозговую ткань [5,8]. Вместе с тем, метаболические механизмы формирования патологии головного мозга при сахарном диабете (диабетическая энцефалопатия) аналогичны тем, которые наблюдаются при ДПН. В этих условиях именно Танакан выглядит препаратом выбора для лечения диабетической энцефалопатии. Необходимо проведение исследования по правилам надлежащей клинической практики, которое смогло бы ответить на вопрос об эффективности Танакана при диабетической энцефалопатии. При этом следует иметь в виду, что когнитивные нарушения у больных СД отвечают на терапию антигипоксантами, т.е. являются обратимыми, особенно на ранних стадиях [5].
Переносимость и безопасность Танакана
Отрицательные побочные эффекты Танакана наблюдаются редко и заключаются в появлении диспептических явлений, реже головных болей и головокружения, а также аллергических реакций. Побочные эффекты наблюдаются менее чем у 1% больных и проходят сразу после отмены препарата [2].
Заключение
Имеющиеся экспериментальные данные об эффективности Танакана при уменьшении выраженности оксидативного стресса получили подтверждение при проведении клинических исследований. В настоящее время наиболее доказанной является терапевтическая целесообразность назначения Танакана при сахарном диабете, особенно при наличии симптомов поздних осложнений. Вместе с тем, необходимо проведение дополнительных исследований в рамках надлежащей медицинской практики (рандомизированных двойных слепых плацебо–контролируемых) не только при ДПН и ДР, но и при диабетической энцефалопатии, что может позволить значительно расширить число нозологических форм для применения Танакана.







Литература
1. Алиев М.А., Джакулов В.А., Секербаев О.А. Консервативное лечение диабетических ангиопатий // В сбор. «Хирургическое лечение диабетических ангиопатий» – Алматы – 1998 – стр.29–32.
2. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Применение танакана при нарушении мозгового и периферического кровообращения // Русс мед журн – 2001 – т.9 – стр.3–9.
3. Приступок А.М. Применение Танакана в комплексном восстановительном лечении больных инсулинозависимым сахарным диабетом // В сбор. «Танакан: опыт применения в медицинской практике в странах СНГ – М. – 2001 – стр.73–74.
4. Строков И.А., Лаврова И.Н., Моргоева Ф.Э. Антиоксидантная терапия полиневропатии и ретинопатии у больных сахарным диабетом 2 типа // Русск мед журн – 2004 – т.12 – стр.585–589.
5. Строков И.А., Моргоева Ф.Э., К.И.Строков и др. Терапевтическая коррекция диабетической полиневропатии и энцефалопатии актовегином // Русск мед журн – 2006 – №9 – стр.698–703.
6. Суслина З.А., Максимова М.Ю., Кистенев Б.А. и др. Антиоксидантная терапия у больных дисциркуляторной энцефалопатией, отягощенной сахарным диабетом типа 2 // Фарматека – 2005 – т.12 – стр.66–69.
7. Кацнельсон Л.А., Форофонова Т.И., Бунин А.Я. Сосудистые заболевания глаз – М. – 1990.
8. Котов С.В., Рудакова И.Г., Исакова Е.В. Энцефалопатия у больных сахарным диабетом II типа. Клиника и лечение // Неврологический журнал – 2001 – №3 – стр.35–37.
9. Мошетова Л.К., Аржиматова Г.Ш., Строков И.А. и др. Современная антиоксидантная терапия диабетической ретинопатии // Клиническая офтальмология – 2006 – т.7 – стр. 2–3
10. Наумов С.С. Танакан опыт применения в медицинской практике в странах СНГ – М.2001 – стр.73–74.
11. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина А.Б. и др. Танакан (EGb 761) в терапии умеренных когнитивных нарушений (мультицентровое исследование) – Журн невролог и психиатрии им С.С.Корсакова – 2006 – №12 – стр.41–46.
12. Baudouin C., Pisella P.J. Ettaiche M. et al.// Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol – 1999 – Vol. 237 – p. 58–66.
13. Boissier P. Etude clinique du Tanakan dans les arteriopathies des members inferrieurs // La vie medicale – 1980 – Vol.6 – p.513–515.
14. Brownlee
15. Doly M., Bonhomme B., Cluzel J. et al. //Invest Opthalmol Vis Sci – 1994 – Vol.35 – p.1587.
16. Droy–Lefaix M.T., Bonhomme B., Doly M. // Drugs Exp Clin Res – 1991 – Vol.17 – p.571–575
17. Giannini C., Dyck P.J. Diabetic neuropathy // Eds P.J.Dyck, P.K.Thomas – 2–nd Ed. – Philadelphia, 1999 – p.279–295.
18. Li A–L, Shi Y–D., Landsmann B. et al. Hemorheology and walking of peripheral arterial occlusive diseases patients during treatment with Ginkgo biloba extract // Acta Pharmacol Sinica – 1998 – Vol. 19 – p.417–421.
19. Murata T., Nishida T., Eto S. et al. // Metab Pediatr Ophthalmol – 1981 – Vol.5 – p. 83–87.
20. Ozturk G., Anlar O., Erdogan E. et al. The effect of Ginkgo extract Egb761 in cisplatin–induced peripheral neuropathy in mice // Toxicol Applied Pharmacol – 2004 – Vol.196 – p.169–175
21 Scholtyssek H., Damerrau W., Wessel R. et al. //Chem Biol Interact – 1997 – Vol.106 – p.183–190.
22. Szabo M.E., Dray–Lefaix M.T., Doly M. // Ophthal Res – 1995 – Vol.27 – p. 102–109.
23. Strokov I.A., Bursa T.R., Drepa O.I. et al. // Acta Diabetol – 2003 – Vol.40 – p.375–379.
24. Watanabe C.M., Wolffram S., Ader P. et al. The in vivo neuromodulatory effects of the herbal medicine Ginkgo biloba // Proc Natl Acad Sci USA – 2001 – Vol.98 – p.6577–6580.
25. Yashikawa T., Naito Y., Kondo M. Ginkgo biloba leaf extract: Review of biological actions and clinical applications // Antioxidants and Redox Signaling – 1999 – Vol.1 – p.469–480.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak