Введение
Синдром множественных эндокринных неоплазий 2 типа (синдром множественных эндокринных опухолей, МЭН 2) объединяет группу заболеваний, характеризующихся развитием опухоли и/или гиперплазии (диффузные, узелковые) клеток нейроэктодермального происхождения в двух эндокринных органах и более. Постоянный признак при синдроме МЭН 2 — медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) обнаруживают в 97–100% наблюдений [1]. Исходя из клинических проявлений, синдром МЭН 2 классифицируют на 3 подтипа: наследственный МРЩЖ, МЭН 2А (синдром Сиппла),МЭН 2В (синдром Горлина) [3]. Сочетание МРЩЖ, феохромоцитомы и поражения околощитовидных желез относят к синдрому МЭН 2А (синдрому Сиппла) [1]. Выделяют МЭН 2А с кожным амилоидозом и МЭН 2А с болезнью Гиршпрунга [2]. Сочетание МРЩЖ, феохромоцитомы и множественных ганглионейром слизистой оболочки ЖКТ относят к синдрому МЭН 2В (синдрому Горлина). МЭН 2B — наиболее редкая и агрессивная форма МЭН 2, на долю которой приходится примерно 5% от всех случаев заболевания [3]. Семейная форма МРЩЖ — клинический вариант МЭН 2А, при котором манифестирует только МРЩЖ. Для доказательства того, что у родственников имеется семейная форма МРЩЖ, необходимо подтвердить отсутствие в семье феохромоцитомы или первичного гиперпаратиреоза в двух или более поколениях. При заболеваемости только в одном поколении необходима настороженность в отношении риска развития феохромоцитомы (МЭН 2А) [5].
Эпидемиология
Заболевание диагностируется редко, поражает мужчин и женщин с одинаковой частотой и имеет аутосомно-доминантный тип наследования. В настоящее время описано всего около 1000 семейных линий МЭН 2, спорадические варианты практически не встречаются [2].Патогенез
Семейная природа заболевания обусловлена аутосомно-доминантным типом наследования с высокой генной пенетрантностью. Большинство авторов отмечают при МЭН 2А изменения по типу рекомбинации в хромосоме 10, в участке, расположенном около центромеры, в области локуса 10q11.2. Этот участок содержит RET-протоонкоген, кодирующий клеточно-поверхностный гликопротеин, относящийся к классу рецепторов тирозинкиназы и играющий роль в развитии ганглионарной пластинки и ее производных. Парафолликулярные клетки (С-клетки) эмбриологически происходят из первичной невральной ткани. Медуллярная часть надпочечников — область развития феохромоцитомы у пациентов с синдромами МЭН 2 также происходит из первичнойневральной ткани и имеет нейроклеточную характеристику [1].
Скрининг, генетические исследования
Все спорадические наблюдения МРЩЖ должны быть проверены на RET-мутацию. Необходимо проанализировать экзоны 10, 11, 13, 14, 15 и 16. Особенно важно исследовать экзоны 13, 14 и 15, т. к. мутации в этих экзонах — наиболее вероятная причина МРЩЖ с низкой пенетрантностью феохромоцитомы. Если диагностика и в этом случае отрицательна, то должны быть исследованы оставшиеся 15 экзонов RET. Критерии диагноза семейной изолированной формы МРЩЖ: более 10 родственников в пределах одной семьи, частое поражение большинства больных в семье старше 50 лет, успешные результаты лечения (особенно в старшей возрастной группе). Ошибочное заключение о наличии изолированного семейного МРЩЖ вместо адекватного подозрения на синдром МЭН 2 опасно из-за отсутствия настороженности в отношении феохромоцитомы. Неактивные мутации гена RET ответственны более чем за половину наблюдений семейного варианта болезни Гиршпрунга. Редкое сочетание МЭН 2А и болезни Гиршпрунга возникает при мутациях кодонов 609, 618 и 620. Кроме того, болезнь Гиршпрунга может возникнуть при мутации в участках экзона 10, характерных для семейного изолированного МРЩЖ. Всем детям с болезнью Гиршпрунга показано исследование терминальной мутации кодонов 609, 618 и 620 RET. Дети с ганглионейроматозом кишки должны быть обследованы на мутацию кодона 918 подобно возникновению данной мутации при МЭН 2В [1].Клиническая картина
Часто заболевание начинается с проявлений МРЩЖ. Как и при спорадических формах, он развивается из парафолликулярных или С-клеток, но очень часто проявляется уже в детском и даже младенческом возрасте (при
МЭН 2В), формируется на фоне гиперплазии С-клеток и часто бывает мультифокальным. Заболевание в течение нескольких лет может протекать латентно и выявляться случайно в виде пальпируемого узла в щитовидной железе, но к этому сроку многие пациенты уже имеют метастазы опухоли в шейных и медиастинальных лимфоузлах, легких, печени или костях. Опухоль выделяет в кровь большое количество кальцитонина, что позволяет легко ее диагностировать. В сомнительных случаях используется проба со стимуляцией пентагастрином. Высокий уровень кальцитонина, как правило, не имеет клинических проявлений. Клетки МРЩЖ, кроме кальцитонина, могут секретировать кортикотропин (самый частый вариант полигормональной продукции), серотонин, вазоактивный кишечный полипептид, меланоцит-стимулирующий гормон, соматостатин, β-эндорфин, фактор роста нервов, субстанцию Р, простагландины, хромогранин А. Особого внимания в отношении МРЩЖ заслуживают проявления АКТГ-зависимого гиперкортицизма без визуализации опухоли гипофиза, в сочетании с узловым зобом, шейной лимфаденопатией. На поздних стадиях МРЩЖ иногда отмечается диарея или карциноидоподобный синдром как следствие продукции опухолевыми клетками других пептидов, свойственных АПУД-системе [1, 2]. При МЭН 2B МРЩЖ развивается в более раннем возрасте (средний возраст клинической манифестации МРЩЖ составляет 10 лет) и характеризуется большей агрессивностью течения, а именно тенденцией к быстрому метастазированию [3].
Феохромоцитома диагностируется у 50% больных МЭН 2. По сравнению со спорадическими хромаффинными опухолями ее характеризуют возникновение в более раннем возрасте, высокая вероятность двустороннего или множественного поражения и меньшая выраженность клинической картины. Последнее обстоятельство объясняется тем, что феохромоцитомы при МЭН 2 вырабатывают преимущественно адреналин, а не норадреналин, и реже сопровождаются артериальной гипертензией [2].
Первичный гиперпаратиреоз развивается у 20–30% больных МЭН 2А, главным образом при мутациях кодона 634, и так же, как при МЭН 1, обусловлен множественными аденомами паращитовидных желез. Заболевание протекает более доброкачественно, чем у больных МЭН 1, преобладают бессимптомные или стертые формы [1].
Ганглионевромы слизистых оболочек и ЖКТ характерны только для МЭН 2Б и представляют собой бело-розовые безболезненные узелки диаметром 1–3 мм, хорошо заметные на языке, губах и слизистой оболочке щек. Ганглионейромы можно обнаружить на всем протяжении ЖКТ вплоть до ануса [1]. Ганглионейроматоз может вызывать нарушения моторики кишечника и существенно ухудшать качество жизни больных [2].
Болезнь Гиршпрунга, или мегаколон, наблюдается у некоторых больных МЭН 2А (активирующие мутации кодонов 609, 618 и 620 экзона 10) и у отдельных пациентов с семейным МРЩЖ [2]. Клинические проявления — развитие непроходимости на ранних сроках жизни. Тяжесть клинических проявлений зависит от протяженности аганглионарного участка толстой кишки [1].
Cиндром Горлина имеет фенотипические проявления: ганглионейромы губ, переднелатеральной поверхности языка, твердого неба и глотки, кишечника, мочевого пузыря; миелинизация нервных окончаний роговицы; марфаноподобная внешность (удлиненные конечности и пальцы, гипермобильность суставов, большие межзубные промежутки, пролапс митрального клапана); костно-мышечные нарушения (полая стопа, воронкообразная грудная клетка, деформации позвоночника, слабость проксимальных мышц). Первоначальными проявлениями заболевания могут быть симптомы со стороны ЖКТ: рвота, дегидратация, кишечная непроходимость. У 2/3 пациентов развивается мегаколон, а около 1/3 нуждаются в хирургическом лечении. Следует отметить, что характерный фенотип в течение первого года жизни проявляется менее чем у 20% детей, тогда как у 86, 61 и 46% соответственно отмечаются неспецифические симптомы: синдром «сухого глаза», отставание в прибавке массы тела, нарушение питания [4].
Диагностика
Лабораторные исследования
Медуллярный рак щитовидной железы. Обследование при подозрении на МРЩЖ должно включать определение базального уровня кальцитонина, ракового эмбрионального антигена, кальция (ионизированного и/или общего). При умеренном повышении уровня базального кальцитонина (менее 100 пг/мл) показано определение стимулированного уровня кальцитонина. Уровень кальцитонина ≥100 пг/мл, базальный или стимулированный, является подозрительным на наличие МРЩЖ, в этом случае необходимы дополнительное обследование и последующее лечение. Порядок проведения пробы определения стимулированного уровня кальцитонина: в связи с возможными побочными эффектами тест проводится в стационарных условиях, в положении больного лежа, строго натощак. После забора крови из вены с целью определения уровня базального кальцитонина внутривенно болюсно вводят глюконат кальция из расчета 2,5 мг (0,27 мл 10% раствора) на 1 кг массы тела. При массе тела пациента более 70 кг вводят 20 мл 10% раствора глюконата кальция. Стимулированный уровень кальцитонина определяется через 5 мин после введения раствора [5].Феохромоцитома. Определение содержания метилированных производных катехоламинов (метанефрина и норметанефрина) в суточной моче [1].
Гиперпаратиреоз. Определение содержания ионизированного кальция и фосфора в сыворотке крови, уровня паратиреоидного гормона (ПТГ) [1].
Инструментальные исследования
Медуллярный рак щитовидной железы. УЗИ железы и регионарных лимфоузлов. Тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ) узла и увеличенных лимфатических узлов под контролем УЗИ. КТ (спиральная, мультиспиральная) — для определения метастатической распространенности МРЩЖ. Позиционно-эмиссионную томографию (ПЭТ) с применением в качестве радиофармпрепарата (РФП) 2- [фтор-18] фтор-2-дезокси-D-глюкозы используют в случае выявления после радикальной операции на щитовидной железе и регионарных лимфатических коллекторах повышенного уровня стимулированного кальцитонина, при этом УЗИ и мультиспиральная КТ не выявляют патологического очага. Сцинтиграфия с метайодбензилгуанидином, меченным 123.Феохромоцитома. КТ/МРТ органов забрюшинного пространства.
Гиперпаратиреоз. УЗИ околощитовидных желез. Сцинтиграфия околощитовидных желез с радионуклидом Тс-99m-технетрилом (MIBI) [1].
Лечение
Медикаментозное лечение — симптоматическое, патогенетического медикаментозного лечения не существует.Хирургическое лечение
Медуллярный рак щитовидной железы. Профилактику и лечение манифестных форм МРЩЖ осуществляют только оперативным путем. Если у пациентов с клинически выявленным МРЩЖ обнаружен повышенный уровень базального и стимулированного кальцитонина, минимальный объем оперативного вмешательства —тотальная тиреоидэктомия с удалением клетчатки и лимфоузлов центральной паратрахеальной зоны. Более агрессивный объем операции выполняют при четких данных о вовлечении в процесс лимфатических узлов бокового треугольника шеи (футлярно-фасциальное удаление клетчатки и лимфоузлов бокового треугольника шеи).
Если уровень базального и стимулированного кальцитонина остается высоким после первичной операции на щитовидной железе, крайне важно установить локализацию местных или отдаленных метастазов. При подозрении на метастатическое поражение регионарных шейных или средостенных лимфоузлов показана повторная операция. Показания к операции в области средостения противоречивы вследствие большого количества осложнений и малого количества случаев излечения. При отдаленных метастазах оперативное лечение не показано. Исключением служат наблюдения, когда развивается гормональнозависимая диарея, и удаление опухолевой ткани нивелирует эту симптоматику. Стандартные схемы химиотерапии нерезультативны при метастатическом поражении МРЩЖ. Опухоли нечувствительны к лучевой терапии и гипертермии. Часть пациентов с существенным метастатическим поражением МРЩЖ могут иметь бессимптомное течение болезни и прожить много лет. Выявление МЭН 2-носительства — показание к профилактической тиреоидэктомии.
Дети с МЭН 2В и мутацией в кодонах 883, 918 и 922 отнесены к III (наибольшей) степени риска агрессивности МРЩЖ. Таким пациентам превентивную тиреоидэктомию необходимо провести в течение первых 6 мес. жизни, предпочтительно в течение 1-го мес. Операция должна включать превентивное удаление клетчатки и лимфоузлов центральной зоны. При выявлении метастазирования в центральной зоне необходимо выполнить расширенную лимфаденэктомию в боковых треугольниках шеи.
Детей с мутацией RET в кодонах 611, 618, 620 и 634 относят ко II степени риска агрессивности МРЩЖ. Превентивная тиреоидэктомия в данной группе детей показана до наступления 5-летнего возраста. Обязательный объем операции — тотальная тиреоидэктомия. Единого мнения о необходимости превентивной центральной лимфаденэктомии при МЭН 2А нет.
Детей с мутацией RET в кодонах 609, 768, 790, 791, 804 и 891 относят к I (наиболее мягкой) степени риска агрессивности МРЩЖ. Этим больным также показана тотальная тиреоидэктомия. В этой группе опухоли растут медленнее по сравнению с другими, проявления развиваются в более позднем возрасте. Возможна превентивная тиреоидэктомия. Многие авторы считают достаточным 10-летний порог оперативного лечения. В группе первой (невысокой) степени риска возможна тиреоидэктомия после виража уровня кальцитонина.
Феохромоцитома. При сочетании МРЩЖ и феохромоцитомы предпочтительнее начинать операцию с удаления последней. Объем операции — адреналэктомия при одностороннем и тотальная адреналэктомия при двустороннем поражении — наиболее целесообразен при семейной форме заболевания [1]. Всем пациентам с феохромоцитомой показана предоперационная подготовка α-адреноблокаторами. Применение α1-адреноблокаторов связано с более низкими предоперационным диастолическим АД и интраоперационной частотой сердечных сокращений, лучшим исходом послеоперационного периода и меньшим количеством побочных эффектов, таких как реактивная тахикардия и плохо управляемая постоянная послеоперационная гипотония. Препарат первой линии — доксазозин, за 10–14 дней до операции, начальная доза — 2 мг/сут [6].
Высокая фенотипическая пенетрантность тотального поражения мозгового слоя надпочечников у пациентов с синдромами МЭН 2 — причина неизбежного рецидива феохромоцитомы в оставленной части надпочечника. Превентивное удаление обоих надпочечников при синдромах МЭН 2 не применяют [1].
Гиперпаратиреоз. Увеличение всех 4 желез отмечают не всегда, однако обязательная процедура — их полноценная ревизия. В зависимости от степени поражения проводят резекцию увеличенных желез, субтотальную паратиреоидэктомию, тотальную паратиреоидэктомию с аутотрансплантацией, учитывая высокую вероятность рецидива гиперпаратиреоза. При выполнении операции на щитовидной железе у пациентов с нормокальциемией можно столкнуться с увеличенными околощитовидными железами; их удаление возможно при биохимических данных о гиперпаратиреозе. Вопрос о превентивной паратиреоидэктомии при тиреоидэктомии решают отрицательно на основании незначительной распространенности и небольшой клинической агрессивности гиперпаратиреоза при МЭН 2 [1].
Дальнейшее ведение. С учетом возможности рецидивирования опухолей, злокачественного течения МРЩЖ и феохромоцитом пациенты до конца жизни должны быть под динамическим наблюдением. Необходимо ежегодно проводить исследования, включающие определение содержания: кальцитонина в сыворотке крови после стимуляции глюконатом кальция, метанефринов в суточной моче, ионизированного кальция и ПТГ в сыворотке крови (для пациентов с синдромом МЭН 2A) [1].
Клинический случай
Пациентка П., 64 года. Госпитализирована в отделение эндокринологии с диагнозом: «Синдром МЭН 2А. Феохромоцитома единственного правого надпочечника. Левосторонняя адреналэктомия по поводу феохромоцитомы в 2012 г. Медуллярный рак щитовидной железы Т3N1bM1. Комбинированная терапия: тиреоидэктомия, лучевая терапия (1998 г.). Множественные mts в печень (S5), легкие, метастатическое поражение лимфатических узлов II, III, IV уровней. Гипотиреоз вследствие тиреоидэктомии, медикаментозная компенсация. Послеоперационный гипопаратиреоз, медикаментозная компенсация. Паралич голосовой складки слева».В анамнезе: в 1978 г. резекция щитовидной железы по поводу узлового зоба. В 1998 г. тиреоидэктомия (в 2 этапа) в связи с МРЩЖ. В 2012 г. левосторонняя адреналэктомия по поводу феохромоцитомы. В послеоперационном периоде развился инфаркт миокарда заднебоковой стенки ЛЖ. Диагностирована мутация RET-гена. С 2014 г. наблюдается с новообразованием правого надпочечника. С 2011 г. отмечено повышение уровня кальцитонина — персистенция МРЩЖ без уточненной локализации. Принимала левотироксин натрия до 100 мкг/сут, в последнее время получает по 75 мкг. Также у пациентки в анамнезе сахарный диабет 2 типа. Без терапии. Регулярно принимает препараты: левотироксин натрия 75 мкг, пропафенон 150 мг 2 р./сут, ивабрадин 5 мг во время обеда, доксазозин 2 мг вечером, розувастатин 10 мг вечером, ривароксабан 20 мг вечером.
Объективно: жалобы на слабость, полужидкий стул до 3 раз в день. Кожные покровы теплые, нормальной влажности. Температура тела 36,6 °C. Дыхание ровное, ритмичное. ЧД 17/мин. Аускультативно везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца ритмичны, приглушены. АД 110/70 мм рт. ст. ЧСС 87/мин. Живот мягкий, при пальпации безболезненный. Мочеиспускание самостоятельное. Стул обычного цвета, 2–3 р./сут.
При обследовании пациентки
УЗИ щитовидной железы. Щитовидная железа оперативно удалена. В проекции правой доли визуализируется неоднородный участок размерами 0,78×0,87×0,33 см, объемом 0,3 см3, смешанной эхогенности, с нечеткими неровными контурами, неоднородной структуры, с единичными фрагментами сосудов (предположительно участок железистой ткани). По ходу сосудисто-нервного пучка шеи с обеих сторон определяются единичные неувеличенные гипоэхогенные лимфатические узлы размерами от 0,35×0,21 см до 0,51×0,27 см без усиления васкуляризации. Заключение: состояние после тиреоидэктомии.МСКТ органов грудной клетки. КТ: картина единичного очагового уплотнения правого легкого, вероятно, фиброзного характера, однако, с учетом анамнеза, требующего контроля в динамике.
МСКТ органов брюшной полости. КТ: картина гиперваскулярного образования S5 сегмента правой доли печени злокачественного генеза. Выявлены гиперваскулярные очаги в S4,7,8 сегментах печени недостаточно ясного генеза — гемангиомы? вторичного генеза? Образование правого надпочечника — 22,5×16 мм и 15×14 мм, плотностью 37HU, характер контрастирования не характерен для аденом — вторичного генеза? (по размерам образования — без отрицательной динамики).
ЭКГ. ЭКГ при первичном обследовании: миграция водителя ритма, предсердный ритм, ЧСС 72/мин, отклонение ЭОС влево, нарушение внутрижелудочковой проводимости.
ЭКГ в динамике: ЧСС 122/мин, фибрилляция предсердий, тахикардия, незначительное смещение ЭОС влево.
ЭКГ-контроль: восстановление синусового ритма, незначительное смещение оси сердца влево.
Лабораторные данные. Уровень норметанефринов в суточной моче — 327,1 (35–445) мкг/сут (здесь и далее в скобках после результата указана норма), метанефринов — 343 (25–312) мкг/сут. Кортизол — 5,93 (185–624) нмоль/л, ТТГ — 1,3 (0,34–5,6) мМЕ/л, паратиреоидный гормон — 4,5 (1,3–9,3) пмоль/л, тиреокальцитонин > 2000 (0–11,8) пг/мл. АКТГ — 16 (0–46) пг/мл. Глюкоза — 6,17 (3,9–6,1) ммоль/л, кальций общий — 1,95 (2,2–2,65) ммоль/л, общий белок — 64,7 (65–85) г/л, альбумин — 38,7 (35–50) г/л, калий — 4,4 (3,6–5,3) ммоль/л, щелочная фосфатаза — 79,5 (30–120) ед/л. В общем анализе крови, общем анализе мочи — без отклонений от нормы.
За время стационарного лечения проводилась титрация дозы доксазозина на фоне оптимизации водно-солевого режима. Зафиксирован очередной пароксизм фибрилляции предсердий, ритм восстановился на введении панангина. Скорректирована антиаритмическая терапия. Выявлено снижение уровня кальция крови при низконормальных показателях паратгормона, что доказывает наличие гипопаратиреоза. Подобрана терапия препаратами кальция, активными метаболитами витамина D.
При выписке рекомендованы: диета с ограничением легкоусвояемых углеводов (фруктовые соки, кондитерские изделия, выпечка, мед, варенье), продуктов, богатых животными жирами, пуриновыми основаниями; расширение питьевого режима до 2,5–3 л/сут, досаливание пищи. Самоконтроль гликемии 1 р./сут ежедневно. Антигипертензивная, мочегонная терапия: доксазозин 10 мг на ночь, пропафенон 150 мг 3 р./сут, пропранолол 10 мг 2–3 р./сут. Гиполипидемическая терапия: розувастатин 10 мг 1 р./сут. Антиагрегантная, антикоагулянтная терапия: ривароксабан 20 мг вечером. Левотироксин натрия 75 мкг утром за 30–40 мин до завтрака. Альфакальцидол 0,5 мкг 1 р./сут после еды постоянно. Препараты кальция 1 таблетка 2 р./сут во время еды постоянно. Лоперамид 2 мг при послаблении стула. Контроль уровня кальция общего, альбумин — через 1 мес., ТТГ — через 3 мес. МСКТ органов грудной клетки, брюшной полости, шеи — через 6 мес. Наблюдение эндокринологом, онкологом, кардиологом.
При обследовании родственников пациентки диагностирована мутация RET-гена у сына — выполнена превентивная тиреоидэктомия.
Заключение
Синдром множественных эндокринных неоплазий 2 типа — редкая эндокринная генетически обусловленная патология, характерным клиническим проявлением которой является МРЩЖ. В связи с этим при выявле-нии в клинической практике данного поражения щитовидной железы врач должен быть насторожен в отношении феохромоцитомы, гиперпаратиреоза, при этом
необходимо дообследование больных. Все споради-
ческие наблюдения МРЩЖ должны проводиться с проверкой на RET-мутацию. Также необходимо выполнять генетическое исследование ближайших родственников для выявления мутации и принятия решения о дальнейшей тактике ведения. Особое внимание отводится генетическому исследованию детей в первые месяцы жизни для определения степени риска агрессивности МРЩЖ и сроков проведения превентивной тотальной тиреоидэктомии.
