• своевременная диагностика СД 2 типа;
• обучение пациентов в школе СД;
• устранение модифицируемых факторов риска развития и прогрессирования СД 2 типа (переход к адекватному режиму питания и физической нагрузки, снижение массы тела);
• компенсация гликемических и внегликемических (нормальный уровень артериального давления и липидный спектр) параметров.
Улучшение компенсации углеводного обмена предполагает совершенствование как схемы сахаро­снижающей терапии (создание новых классов фармакологических препаратов, использование новых их комбинаций, способствующих достижению дополнительных внегликемических эффектов), так и критериев компенсации.
Преимущество при назначении сахароснижающей терапии получают препараты, одновременно воздействующие на два патогенетических звена – СД 2 типа и ожирение (или избыточную массу тела), которое, в свою очередь, обусловливает развитие состояния инсулинорезистентности и способствует прогрессированию СД 2 типа. Ингибиторы альфа–амилазы – новый класс сахароснижающих препаратов – предотвращают расщепление сложных углеводов на более простые и снижают всасывание углеводов в тонком кишечнике. Умень­ше­ние гликемической нагрузки пищи у комплаентных пациентов с СД 2 типа способствует формированию правильного пищевого поведения, снижению массы тела и устранению инсулинорезистентности [1].
Исследования последнего десятилетия с использованием систем непрерывного мониторирования глюкозы CGMS продемонстрировали, что наряду с нормализацией уровня гликированного гемоглобина HbA1c, гликемии натощак (ГН) и постпрандиальной гликемии (ППГ) важное значение имеет вариабельность гликемии (ВГл) [2]. Например, анализ факторов риска прогрессирования СД 2 типа выявил, что негативное влияние, оказываемое ВГл, сопоставимо с негативным воздействием артериальной гипертензии, дислипидемии и пожилого возраста [3]. Для оценки ВГл предложено множество параметров и индексов, многие из которых взаимно коррелируют. ВГл может быть рассчитана в разные временные интервалы: 24–, 72–часовые, постпрандиальный период и в любой произвольно выбранный исследователем интервал. Представляет интерес и межсуточная ВГл [4].
Однако все усилия эндокринологов максимально эффективны лишь при условии активного отношения пациента к управлению своим заболеванием.
Целью нашего исследования явилась оценка динамики ВГл (различными методами и в комплексном рассмотрении с другими параметрами углеводного обмена) при включении в схему сахароснижающей терапии ингибиторов альфа–амилазы у пациентов с СД 2 типа и ожирением, не получающих инсулин.
Материалы и методы
В исследовании изучены параметры ВГл, рассчитанные при анализе 20 гликемических профилей пациентов с СД 2 типа и ожирением, получавших пер­оральную сахаро­снижающую терапию (ПССТ) до и после 3–месячного курса приема ингибитора альфа–амилазы.
Выбор исследуемых для проведения CGMS был проведен методом случайных чисел среди не получавших инсулинотерапию пациентов с СД 2 типа, обратившихся в Окружное эндокринологическое отделение Северного административного округа г. Москвы. Паци­енты с уровнем гликированного гемоглобина HbA1c >8,0% в исследование не включались. Клиническая характеристика пациентов: 6 мужчин, 4 женщины, медиана (Ме) возраста – 61 год, Ме длительности заболевания от момента постановки диагноза – 3 года, Ме ИМТ – 31,3 кг/м2. У всех пациентов было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании. Проведение исследования одобрено Этическим комитетом Российской медицинской академии последип­ломного образования.
Использован ингибитор альфа–амилазы фазеоламин (ФА) («Фаза2», свидетельство о государственной регистрации СГР № 77.99.23.3.У.1578.1.08 от 28.01.2008 г., изготовитель – завод экологической техники и экопитания «Диод», г. Москва). ФА назначали в составе комбинированной пероральной сахароснижающей терапии (500 мг 3 раза/сут. перед основными приемами пищи), в сочетании с другими препаратами, принимаемыми в течение 3 мес. перед включением в исследование.
Фиксация данных об уровне гликемии проводилась с 5–минутным интервалом в течение 72 ч с помощью системы постоянного мониторирования гликемии CGMS Medtronic Minimed Gold System (System ММТ–7102), (фирма Medtronic, США). Передача и расшифровка данных CGM проводились по окончании 72–часового периода исследования. Данные обработаны с помощью компьютерной программы Solutions Software, позволяющей рассчитывать основные параметры ВГл за 24– и 72–часовой период: структуру гликемии (процентное соотношение временных интервалов нахождения в состоянии гипер–, нормо– и гипогликемии), стандартное отклонение SD, площадь под гликемической кривой в области гипергликемии.
Кроме того, результаты исследования были транспортированы в таблицы Excel, что позволило дополнительно рассчитать показатель средней экскурсии флуктуаций глюкозы MAGE (Mean Average of Glucose Excursion) в трех вариантах: MAGE_cgm, учитывающий превышающие по модулю одно стандартное отклонение флуктуации глюкозы, MAGE_cgm(+) и MAGE_cgm(–), рассматривающие соответственно положительные или отрицательные флуктуации.
Для расчета MAGE_скг в период перед проведением CGMS и после него использованы данные дневников СКГ. Дополнительно определены MAGE_скг(+) и MAGE_скг(–).
Статистическая обработка данных исследований проведена с помощью программы Statistica 9.0 методами непараметрической статистики (U–критерий Манна – Уитни для несвязанных групп и Т–критерий Вилко­ксо­на для связанных групп).
Результаты исследования
Математическая обработка данных позволила выявить снижение показателей ВГл и уровня среднесуточной гликемии у комплаентных пациентов на фоне приема ФА в составе комбинированной сахароснижающей терапии.
Метод Пуанкаре позволяет оценить динамику параметров как статистически, так и визуально, если отмечается смещение средневзвешенного показателя относительно биссектрисы осей координат. На рисунке 1 представлена положительная динамика ВГл при обработке данных методом Пуанкаре в виде одномерной модели. Напомним, что в этом случае по оси абсцисс (ось Х) откладывается исходное значение показателя, а по оси ординат (ось Y) – конечное. Видно, что угол наклона ВГл пациентов после завершения приема ФА смещается на 4,5º в направлении оси абсцисс, что свидетельствует об уменьшении ВГл.
В двумерной модели обработки данных методом Пу­анкаре (рис. 2, без учета положительной шкалы асимметрии) учитывается динамика двух показателей – ВГл и среднего уровня гликемии (p=0,0125). Выявлено, что область, соответствующая распределению показателей после завершения исследования, смещена в сторону меньших значений как по оси среднесуточной гликемии, так и ВГл, что свидетельствует о положительной динамике обоих показателей на фоне приема ФА.
Однако реалии клинической практики свидетельствуют о том, что «многие клиницисты мыслят образами, а не цифрами» и что «профессиональный» статистический расчет не всегда приемлем вследствие громоздких математических выкладок и отсутствия доступных программ–калькуляторов для быстрой обработки данных.
Сводная таблица программы Solutions Software включена в пакет стандартной обработки данных в дополнение к графическому представлению гликемических кривых. В этой таблице данные суточного мониторирования глюкозы представлены в виде цифровой информации о SD (стандартном отклонении одного из параметров ВГл), среднесуточном уровне гликемии, количестве и направлении экскурсий глюкозы, структуре временных интервалов нахождения в состоянии нормо–, гипер– и гипогликемии. Также оцениваются площади (ммоль/л*день) между гликемическими кривыми и пограничными значениями областей гипер– и гипогликемии.
При обработке данных сводных таблиц выявлены достоверные различия показателей, свидетельствующие об улучшении углеводного обмена на фоне приема ФА (табл. 1): снижение параметра ВГл SD, среднего уровня гликемии, продолжительности нахождения пациента в состоянии гипергликемии, а также сокращение площади под гликемической кривой в области гипергликемии. Статистическая обработка данных подтверждает положительное влияние ФА на углеводный обмен, так как амплитуда экскурсий глюкозы (при сохраненном их количестве) и число высоких пиков гликемии снижаются, что определяет снижение ВГл и среднего уровня гликемии. Отмечено, что достоверно большее число экскурсий имело восходящее направление (уровень значимости обратной гипотезы 0,8501 и 0,6776 соответственно), что подтверждает связь пиков гликемии с развитием постпрандиальной гипергликемии.
Рутинная обработка данных CGMS
в практике эндокринолога
Представленная в первом разделе статистическая обработка данных предполагает использование математических методов, применяемых для анализа массива данных клинических исследований. Однако в реальной клинической практике перед клиницистом все чаще (первоначально и в динамике) возникает необходимость анализа данных CGMS конкретного пациента. Возникает закономерный вопрос: «Как эндокринологу извлечь максимальную пользу из анализа графического пакета данных CGMS?» Продемонстрируем вариант ответа на этот вопрос на примере обработки результатов нашего исследования, в котором показатели ВГл и среднего уровня гликемии использованы для оценки эффективности включения ингибитора альфа–амилазы в схему сахароснижающей терапии.
Визуальное сравнение гликемических кривых до и после приема пациентами ФА позволяет выявить динамику изменения гликемии и прогноз, касающийся прогрессирования СД 2 типа и его осложнений.
У пациента Ч. (рис. 3) до включения в исследование отмечалась высокая постпрандиальная гипергликемия (при близких к нормальным показателям гликемии перед едой по данным СКГ). Прием ФА способствовал тенденции к изменению пищевого поведения пациента Ч. и снижению гликемической нагрузки пищи. Повторно проведенное суточное мониторирование гликемии выявило, что пациенту не удалось улучшить пищевое поведение по времени приема пищи (визуализируются 2 основных приема пищи в утреннее и вечернее время), тем не менее пики постпрандиальной гипергликемии уменьшились, и высокая гипергликемия более не отмечалась. Включение ФА в схему комбинированной пероральной сахароснижающей терапии способствовало уменьшению времени нахождения в состоянии гипергликемии от тотального до 45%. В сводной таблице эндокринолог может видеть уменьшение параметра ВГл с 3,1 до 1,8 ммоль/л. Необходимо отметить, что спустя полгода после завершения исследования уровень гликемии пациента Ч. стал соответствовать нормогликемии, и уровень гликированного гемоглобина снизился с 7,9 до 6,1% без коррекции базовой схемы пероральной сахароснижающей терапии. Таким образом, риск развития осложнений СД 2 типа у пациента Ч. значительно снизился.
У пациента С. (рис. 4) включение ФА в схему сахароснижающей терапии способствовало устранению постпрандиальной гипергликемии, максимальный уровень которой соответствовал 9,5 ммоль/л. Это, в свою очередь, предопределило снижение среднего уровня гликемии и ВГл. Время нахождения в состоянии нормогликемии приблизилось к 100%. Положительный терапевтический эффект ФА был достигнут и количественно подтвержден данными CGMS. Улучшение гликемического контроля также имело место при сохраненной базовой сахароснижающей пероральной терапии. Спустя полгода после завершения исследования уровень гликированного гемоглобина у пациента С. составил 6,2%.
Сопоставление результатов компьютерной обработки данных CGMS и результатов, рассчитываемых врачом–эндокринологом на приеме, – еще одно направление медицинских статистических исследований. Например, коэффициент корреляции Пирсона соответствия результатов компьютерного и «визуального» расчета врачом индекса MAGE по методу знаков составляет 96–98% [5]. При обработке гликемических кривых нашего исследования «визуальный» и компьютерный расчет показателя MAGE, не входящего в стандартный набор данных сводной таблицы Solutions Software, также продемонстрировал сильную корреляцию (95–98%).
Динамика показателя вариабельности гликемии MAGE
Эндокринолог, располагая гликемическим CGMS–про­­фи­лем пациента, может рассчитать показатель MAGE (обозначим его MAGE_cgm). Напомним, что MAGE – среднее значение экскурсий глюкозы, превышающих по модулю одно стандартное отклонение SD. Величина SD указывается в сводной таблице Solutions Software. Оце­ни­ваются флуктуации глюкозы, превышающие данную величину, а затем вычисляется среднее значение их абсолютных величин. Максимальные значения кривых гликемии носят название «пиков», минимальные – «надиров» (рис. 5). Возможен расчет еще двух вариантов показателя MAGE, учитывающих только восходящие MAGE(+) или нисходящие MAGE(–) флуктуации гликемии. Расчет показателя MAGE_cgm может быть выполнен эндокринологом в течение минуты.
Важно, что показатель MAGE можно вычислить по данным классического многоточечного контроля гликемии (MAGE_скг), используя данные дневников СКГ. Расчет SD может быть проведен с помощью калькулятора. Рассчитать показатель MAGE может и сам пациент, что рассматривается в качестве дополнительной мотивации к последующему проведению СКГ.
Нами проведена также оценка соответствия показателей MAGE_cgm и MAGE_скг у пациентов, принимавших ФА (рис. 6). Продемонстрировано, что у пациентов с хорошим гликемическим контролем отмечается сильная корреляция индексов MAGE, рассчитанных по данным CGM и самоконтроля (r=0,92, p<0,01). При ухудшении метаболического контроля MAGE_cgm, как правило, превышал MAGE_скг. В двух случаях ВГл была расценена как невысокая согласно MAGE_скг при выявленном высоком MAGE_cgm (ложноположительный результат). Таким образом, высокий MAGE по данным СКГ свидетельствует о плохом гликемическом контроле, а низкий MAGE, определенный по данным самоконтроля, должен быть подтвержден нормальным уровнем HbA1c и невысокими значениями MAGE_скг в серии последовательных определений.
При оценке динамики гликемии у пациентов с СД 2 типа и ожирением нами было выявлено, что показатель MAGE, как правило, соответствует MAGE(+) и отражает пики постпрандиальной гликемии. Эта закономерность выявлена при обработке как данных CGMS, так и многоточечного СКГ.
Обсуждение результатов
С позиции оптимизации гликемического контроля предпочтение отдается использованию схем сахаро­снижающей терапии, способствующих, с одной стороны, достижению компенсации СД 2 типа по уровню гликированного гемоглобина, а с другой – уменьшению последствий окислительного стресса. Риск развития окислительного стресса закономерно снижается при уменьшении ВГл. Окислительный стресс играет первостепенную роль в прогрессировании осложнений диабета, часто выявляемых у пациентов с СД 2 типа и ожирением в момент установления диагноза.
Совершенствование технологий СКГ и непрерывного суточного мониторирования гликемии способствует достижению хорошего гликемического контроля, в том числе у пациентов, наблюдающихся врачами первичного звена медицинской помощи. При сочетании СД 2 типа и ожирения предпочтительно использование систем CGMS первого поколения, представляющих данные о гликемии ретроспективно – по завершении исследования. Сопоставление флуктуации глюкозы из графиков CGMS c данными дневника питания и интенсивностью физической нагрузки должно проводиться эндокринологом совместно с пациентом, так как такой анализ данных CGMS способствует формированию правильного пищевого поведения и усилению мотивации к СКГ в период, последующий проведению CGMS.
Как известно, для оценки ВГл предложены различные индексы и параметры. В сводной таблице Solutions Software указывается такой параметр ВГл, как стандартное отклонение SD, рассчитанное для 72–часового периода, а также для каждого дня исследования. Расчет SD по данным многоточечного СКГ возможен, однако большей наглядностью при обработке данных СКГ обладает другой параметр ВГл – MAGE, предложенный Service F.J. в 1970 г. [6]. В нашем исследовании выявлена сильная корреляция между показателями MAGE, определенными по данным CGMS и СКГ в предшествующий проведению CGMS период. Показано, что высокий MAGE по данным СКГ свидетельствует о плохом гликемическом контроле, а низкий MAGE_скг должен быть подтвержден его низкими значениями в серии последующих определений во избежание получения ложноположительных результатов.
Основной целью проведения непрерывного суточного мониторирования глюкозы в рутинной эндокринологической практике у пациентов, страдающих СД 2 типа и ожирением (или имеющих избыточную массу тела), является снижение в период после проведения CGMS не только среднего уровня гликемии, но и ВГл, высокие значения которой вызывают быстрое прогрессирование осложнений СД 2 типа. Важно, что CGMS позволяет эндокринологу располагать достоверной информацией об уровне гликемии (в некоторых случаях преднамеренно искажаемой пациентами), а также достоверно оценить адекватность схемы сахароснижающей терапии конкретного пациента. В крупных исследованиях возможно использование CGMS и для оценки эффективности сахароснижающей терапии. В нашем исследовании этот прикладной клинический аспект CGMS был использован для верификации положительного терапевтического эффекта ФА при включении его в схему сахароснижающей терапии у пациентов с СД 2 типа и ожирением.
Необходимыми условиями достижения оптимального гликемического контроля являются формирование и долгосрочное поддержание на высоком уровне мотивации пациента к проведению СКГ и соблюдению правильного образа жизни (рациональное пищевое поведение и адекватная физическая нагрузка). Расчет ВГл по данным СКГ в динамике и его сопоставление с данными о ВГл, полученными при рассмотрении гликемических профилей непрерывного суточного мониторирования гликемии, способствуют стимулированию мотивации пациента к активному управлению своим заболеванием.

Выводы
1. Современное управление СД 2 типа на фоне ожирения при определении тактики сахароснижающей терапии предполагает исследование параметров ВГл наряду с «традиционными» характеристиками углеводного обмена – HbA1c, гликемией натощак, постпрандиальной гликемией.
2. Включение ФА в схему сахароснижающей пер­оральной терапии способствует как снижению среднего уровня гликемии, так и уменьшению ВГл.
3. У пациентов с СД 2 типа и ожирением, не получающих инсулинотерапию, ВГл определяется, прежде всего, пиками постпрандиальной гипергликемии, а показатель ВГл MAGE соответствует ВГл восходящих флуктуаций глюкозы MAGE(+).
4. У пациентов с СД 2 типа и ожирением необходимо использовать системы CGMS первого поколения, что позволяет оценить уровень гликемии и ВГл ретроспективно (по окончании записи) и способствует более тщательному проведению СКГ и быстрому формированию правильного пищевого поведения.
5. В рутинной практике эндокринолога для оптимизации управления СД 2 типа наряду с CGMS необходимо проводить ежемесячное определение показателей ВГл, рассчитанных по данным СКГ. Выявлена сильная корреляция показателей MAGE, вычисленных по данным CGMS и СКГ.

Литература
1. Аметов А.С., Камынина Л.Л. Эффективность фармакологического ингибирования интестинальных сахараз у пациентов с сахарным диабетом 2–го типа и/или висцеральным ожирением. // Терапевтический архив. – 2011. – № 5. – С. 76–81.
2. Monnier L., Colette C., Owens D.R. Glycemic variability: the third component of the dysglycemia in diabetes. Is it important? How to measure it? // J Diabetes Sci Technol. 2008; 2(6): 1094–1100.
3. Su G., Mi S., Tao H. et al. Association of glycemic variability and the presence and severity of coronary artery disease in patients with type 2 diabetes. // Cardiovasc Diabetol. 2011; 10:19.
4. Rodbard D. Interpretation of continuous glucose monitoring data: glycemic variability and quality of glycemic control. // Diabetes Technol Ther. 2009; 11 Suppl 1:55–67.
5. Zaccardi F., Stefano P.D., Busetto E. et al. Group of signs: a new method to evaluate glycemic variability. // J Diabetes Sci Technol. 2008; 2(6): 1061–1065.
6. Service F.J., Molnar G.D., Rosevear J.W. et al. Mean amplitude of glycemic excursions, a measure of diabetic instability. // Diabetes. 1970; 19(9): 644–655.