Патоморфоз ХСН, наблюдаемый в последние годы, во многом связан с изменением этиологических причин формирования данного синдрома. Классики отечественной и зарубежной медицины имели дело преимущественно с пациентами, страдающими коронарной болезнью сердца, зачастую перенесшими какие-либо сердечно-сосудистые события. Соответственно, в клинической картине ведущими являлись признаки систолической дисфункции левого желудочка.
Стандарт фармакотерапии систолической ХСН был предложен Европейским обществом кардиологов в 2008 г., и в новых рекомендациях 2012 г. в него были внесены незначительные изменения [1]. Итак, лечение начинается с назначения ингибитора АПФ, в случае его непереносимости – блокатора рецепторов ангиотензина II, в случае имеющегося застоя – еще и диуретика. Следующим этапом является назначение β-адреноблокатора и антагониста альдостерона. При неуспешности терапии применяются другие группы лекарственных средств (сердечные гликозиды, этиловые эфиры омега–3 ПНЖК и др.), используются различные устройства – имплантируемые кардиовертеры-дефибрилляторы (ИКД), аппараты для кардиальной ресинхронизирующей терапии, в конечных стадиях – пересадка сердца, имплантация искусственных левых желудочков или мини-инвазивных насосов [1]. Каково же место диуретиков в данной схеме лечения?
В настоящее время диуретики занимают одно из ведущих место в лечении сердечной недостаточности. При этом необходимо отметить, что с точки зрения доказательной медицины диуретики – самые неисследованные препараты для терапии больных с ХСН. С одной стороны, их эффективность и необходимость для лечения больных с сердечной декомпенсацией не вызывает сомнений. С другой, даже при желании, проведение плацебо-контролируемых исследований с мочегонными препаратами выглядит трудноосуществимым. Для такого исследования необходимо создание контрольной группы среди пациентов с ХСН, входящие в нее больные заведомо будут лишены возможности принимать мочегонные препараты, что выглядит практически невозможным. Исходя из этого, диуретики a priori причислены к основным и необходимым лекарствам для лечения ХСН [1–3].
Наиболее четко это показано в алгоритме лечения систолической ХСН, согласно рекомендациям ESC-2012 (рис. 1, цит. по [1]). Как можно увидеть, диуретики рекомендованы вне зависимости от функционального класса всем пациентам с имеющимся отечным синдромом.
Таким образом, диуретики применяются для устранения отечного синдрома и улучшения клинической симптоматики у больных ХСН. При правильном применении эти средства позволяют уменьшить число госпитализаций, что соответствует достижению двух из шести основных целей при лечении ХСН. Большинство диуретиков (кроме торасемида) не замедляют прогрессирования ХСН и не улучшают прогноза больных. Их влияние на качество жизни при неправильном назначении (ударные дозы 1 раз в 3–7 дней) может быть даже негативным.
Согласно современным клиническим рекомендациям, применение торасемида является более приемлемым по сравнению с другими диуретиками данного класса [1–3]. Каковы дополнительные клинические преимущества данного средства, позволившие выделить его из числа других препаратов?
В первую очередь это связано с его антиальдостероновым и антифибротическим действием, показанным как в экспериментальных, так и клинических работах. Кроме того, следует отметить лучшую безопасность и переносимость торасемида по сравнению с фуросемидом [2, 3].
В последние годы в арсенале врачей-кардиологов нашей страны появился оригинальный торасемид замедленного высвобождения Бритомар. Это позволяет добиться дополнительных клинических преимуществ в лечении.
Торасемид с замедленным высвобождением при долгосрочном применении не вызывает изменений уровня калия крови, а доля пациентов с уровнем калия сыворотки крови менее 3,5 ммоль/л не отличается от таковой у пациентов, получавших плацебо. Вместе с тем торасемид с замедленным высвобождением не оказывает значимого влияния на уровень кальция и магния, не изменяет гликемический и липидный профиль [4].
Торасемид с замедленным высвобождением не взаимодействует с антикоагулянтами (варфарином, фенпрокумоном), сердечными гликозидами или органическими нитратами. При сочетании торасемида замедленного высвобождения с β-блокаторами, ингибиторами АПФ, блокаторами рецептора ангиотензина II, блокаторами кальциевых каналов не было выявлено новых или усиления уже имеющихся нежелательных явлений. Также отсутствуют фармакокинетические или фармакодинамические взаимодействия торасемида замедленного высвобождения со спиронолактоном [4].
Но всегда ли необходимость приема или выбор дозы диуретика должны зависеть только от клинической симптоматики? Известно, что после оценки клинического состояния пациента, физикального обследования, а иногда даже и после эхокардиографии и рентгенографии грудной клетки клиницист часто сталкивается с диагностическими сложностями, затрудняющими выбор адекватной тактики лечения [5, 6]. Известны несомненные доказательства того, что для этих целей возможно использование мозгового натрийуретического пептида (МНП) или его NT-концевого предшественника (NT-проМНП) [6–11]. При этом данный метод почти сразу вышел за пределы чисто научного и с успехом применяется в реальной практике [7, 12]. Определение МНП значимо облегчает не только дифференциальную диагностику при острой одышке, но и помогает четко определить степень дисфункции сердца и/или успешность проводимой терапии [7, 12–14].
В связи с этим нами было проведено одноцентровое рандомизированное открытое исследование, целью которого являлось определение сравнительной эффективности торасемида пролонгированного действия и фуросемида у пациентов с ХСН II–III ФК, отечным синдромом и повышенным уровнем натрийуретических пептидов на степень уменьшения концентрации NT-проМНП.
В исследование были включены 40 пациентов с ХСН II–III ФК ишемической этиологии с ФВ ЛЖ менее 40%, разделенных на две равные группы методом рандомизации в конвертах. Первая группа в качестве диуретика получала торасемид пролонгированного действия (Бритомар, фармацевтическая компания «Такеда»), вторая – фуросемид. Титрование дозы проводилось по стандартной схеме в зависимости от выраженности отечного синдрома. Срок терапии – 3 мес. (12 нед.). Все изучаемые параметры определялись исходно в конце наблюдения, также были предусмотрены дополнительные визиты для титрования дозы лекарственных средств и оценки переносимости лечения.
Критериями включения являлись: ХСН II–III ФК ишемической этиологии (в рамках нашей работы в нее включались пациенты, перенесшие инфаркт миокарда, документированный по выпискам или методами визуализации) с систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ ЛЖ 40% и менее), синусовый ритм, отечный синдром, повышенное содержание натрийуретических пептидов (NT-проМНП более 750 пг/мл). Все пациенты подписывали информированное согласие, протокол был одобрен локальным комитетом по этике. Пациентам проводили стандартное физикальное обследование, определение клинического и биохимического анализа крови согласно имеющимся стандартам оказания медицинской помощи пациентам с ХСН. Сопутствующая терапия назначалась согласно имеющимся рекомендациям и включала в себя ингибиторы АПФ/сартаны, β-адреноблокаторы, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, при необходимости – ингибитор активности синусового узла ивабрадин и сердечный гликозид дигоксин. Для минимизации возможного влияния различных лекарственных средств на изучаемые параметры и электролитный профиль использовались единые схемы лечения – ингибитор АПФ лизиноприл или, в случае непереносимости лизиноприла, блокатор рецепторов ангиотензина II валсартан, β-адреноблокатор бисопролол (Конкор), антагонист минералокортикоидных рецепторов эплеренон.
Определение концентрации NT-proBNP проводилось на автоматическом анализаторе Cobas 411 (Roche Diagnostics). В основе метода лежит иммуноферментный анализ (принцип «сэндвича»). Эхокардиографическое исследование проводили на аппарате iE33 (Philips). Систолическую функцию ЛЖ определяли по стандартному протоколу, фракцию выброса ЛЖ – по Симпсону. Для оценки качества жизни у больных использовали стандартизированную анкету «Опросник Миннесотского университета для больных сердечной недостаточностью» (МLHFQ-Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire), переносимость физической нагрузки оценивали по тесту 6-минутной ходьбы.
Статистическая обработка проводилась с использованием программы SPSS for Windows 14.0. В случае представления данных в виде M±m М соответствует среднему арифметическому, m – стандартной ошибке среднего. При нормальном распределении выборок по гистограмме частот, критериям Колмогорова-Смирнова, Манна-Уитни, по эксцессу и асимметрии достоверность различия оценивали по критерию Стьюдента, при ненормальном – по ранговому критерию Вилкоксона. Различия средних величин, а также корреляционные связи признавались достоверными при уровне значимости р<0,05. Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1, динамика изучаемых показателей – в таблице 2.
Из представленных таблиц видно, что каких-либо различий по изучаемым параметрам между группами не было выявлено. Отмечались достаточно высокий уровень коморбидности (в среднем более 2 сочетанных заболеваний) и степень активного курения в изучаемой группе. Кроме того, группы были сопоставимы по количеству и дозам препаратов, использующихся в схеме лечения. Средняя доза торасемида замедленного высвобождения в процессе исследования составила 12,4±2,6 мг, фуросемида – 54,2±4,8 мг.
Таким образом, терапия, основанная на современных рекомендациях, приводила к значимому улучшению функционального статуса пациентов и уменьшению имеющейся симптоматики. В обеих группах на фоне лечения наблюдали достоверное улучшение переносимости физической нагрузки, улучшение качества жизни больных, снижение концентрации натрийуретических гормонов. Вместе с тем, в группе торасемида замедленного высвобождения мы определили тенденцию к более значимому улучшению качества жизни (р=0,052) и достоверно более значимое снижение уровней NT-проМНП (р<0,01). С чем это может быть связано?
Пролонгированное высвобождение торасемида характеризуется медленным началом действия, не приводит к развитию императивных позывов к мочеиспусканию и характеризуется более высокой длительностью действия при сравнении с лекарственной формой немедленного высвобождения [15, 16].
Торасемид пролонгированного действия обеспечивает постепенное высвобождение активного вещества, позволяя снизить колебания концентрации торасемида в плазме крови, отмечающиеся при использовании других форм с немедленным высвобождением. Данная новая лекарственная форма обладает всеми свойствами, характерными для торасемидов немедленного высвобождения. В то же время позволяет улучшить качество жизни пациентов благодаря отсутствию императивных позывов, без ограничений повседневной активности, что, очевидно, и послужило причиной выявления тенденции к более значимому улучшению качества жизни больных, получавших торасемид замедленного высвобождения по сравнению с фуросемидом.
Как уже говорилось выше, торасемид обладает помимо собственно антидиуретического эффекта еще и антиальдостероновым и антифибротическими свойствами, что ведет к комплексному влиянию на патофизиологические механизмы в миокарде и уменьшает нагрузку на кардиомиоциты. Это проявляется фактом достоверно более значимого снижения уровня NT-проМНП в нашей работе. Подобная положительная динамика свидетельствует о более выраженном успехе лечения и повышает вероятность благоприятного клинического исхода. Известно, что использование натрийуретических гормонов не только уменьшает время до назначения правильной схемы лечения, но и ведет к более быстрой благоприятной динамике симптомов, а также снижает расходы на лечение пациента [7]. Стоимость оказания медицинской помощи при этом снижается на 26% как для стационара, так и для системы здравоохранения в целом [17].
Нами также изучались данные о влиянии схем диуретической терапии на электролитный профиль пациентов. Концентрацию калия и натрия определяли исходно, через 2, 4 и 12 нед. лечения. В группе торасемида замедленного высвобождения не было отмечено случаев изменений электролитного профиля по сравнению с нормальными значениями. В группе фуросемида у 3 (15%) пациентов мы наблюдали уменьшение содержания калия ниже нормальных границ (3,5 ммоль/л), в одном случае потребовавшее коррекции дозы антагонистов альдостерона и внутривенной инфузии солей калия. Несомненно, что снижение частоты гипокалиемии также оказывает свое влияние как на самочувствие пациента, так и на частоту потенциальных осложнений терапии.
Отсутствие влияния лечения на эхокардиографические параметры, скорее всего, обусловлено небольшой выборкой и/или малым сроком наблюдения пациентов.
В нашей работе также обращала на себя внимание исходная ускоренная ЧСС у пациентов с ХСН, потребовавшая в 15–20% случаев добавления к целевой дозе β–адреноблокатора ингибиторов активности синусового узла.
Несомненно, что проведенное нами исследование имеет свои ограничения – связанные как с дизайном, особенностями выборки, так и с невысокой статистической мощностью и относительно небольшим сроком наблюдения, что должно учитываться при интерпретации полученных результатов.
Таким образом, несмотря на невысокую доказательную базу, петлевые диуретики являются одной из наиболее важных групп лекарственных средств в лечении пациента с ХСН и отечным синдромом. Торасемид вследствие своей фармакодинамики и фармакокинетики обладает преимуществом перед фуросемидом. Применение торасемида пролонгированного действия позволяет улучшить качество жизни, переносимость терапии и, в конечном счете, привести к повышению приверженности к лечению и благоприятному клиническому исходу пациента с ХСН.
