Введение
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) стала самым распространенным хроническим заболеванием в индустриальных странах мира [1]. Согласно последним эпидемиологическим данным, в западных странах НАЖБП встречается у 20‒30% взрослого населения, а в Азии – в пределах 5‒18% [2].Распространенность НАЖБП в мире:
• Встречается у 20‒33% взрослых и 10% детей, живущих в городах [3].
• Выявляется у 31–35% населения на Ближнем Востоке и в Южной Америке и у 19% взрослого населения в США [4].
• В России в 2007‒2008 гг. выявлена у 26% пациентов амбулаторной практики (DIREG 1). В 2013‒2014 гг., по данным исследования DIREG 2, распространенность у амбулаторных пациентов увеличилась до 37% [5].
• В России НАЖБП – самое распространенное (71,6%) из диффузных заболеваний печени [6].
НАЖБП – этиологически неоднородное заболевание, объединенное общим патоморфологическим феноменом: избыточным накоплением нейтрального жира – триглицеридов и свободных жирных кислот как внутри гепатоцитов, так и внеклеточно с прогрессирующим асептическим воспалением и последующим фиброгенезом (табл. 1) [7‒10].
При продолжительном воздействии этиологических факторов НАЖБП проходит последовательно развивающиеся клинико-морфологические формы:
• cтеатоз печени (Международная классификация болезней (МКБ) – К 76.0) – избыточное (более 5% от веса паренхимы) накопление триглицеридов в паренхиме печени. Согласно современным данным, выделяют изолированный стеатоз и стеатоз с начальным воспалением, при котором имеет место баллонная дистрофия гепатоцитов, но еще нет характерной для гепатита клеточной инфильтрации;
• неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) (К 73.0) ‒ стеатоз с развитием хронического диффузного воспаления и некрозом, воспалительной инфильтрацией паренхимы и началом формирования фиброза;
• фиброз I‒IV стадий / цирроз печени (К 74.6) ‒ фиброз печени на фоне стеатоза и хронического некротического воспаления в паренхиме [8, 11‒14].
Эпидемиология НАЖБП
В зависимости от этиологии и возраста НАСГ встречается у 5–8% взрослого населения или у 12‒40% пациентов с НАЖБП. В США частота встречаемости НАЖБП у людей среднего возраста достигает 46%, из них НАСГ диагностируют у 30% пациентов, чаще – у испаноговорящего населения. У 15–20% пациентов с НАСГ развивается фиброз печени различной тяжести, который существенно увеличивает риск гепатоцеллюлярного рака печени, ‒ до 15% всех случаев рака печени выявляют у пациентов с НАЖБП [6‒8] (рис. 1).Эволюция научных знаний в течение последних 30 лет привела к пониманию того, что наиболее распространенным и социально значимым заболеванием является НАЖБП, ассоциированная с ожирением. Частота встречаемости НАЖБП при ожирении достигает 75‒95% [15]. Однако фоновым заболеванием для НАЖБП становится только метаболически неблагоприятное ожирение с висцеральным отложением жира и развитием инсулинорезистентности. Клиническим отражением такого ожирения служит метаболический синдром (МС) с кардиометаболическими последствиями и практически неизбежным развитием сахарного диабета (СД) 2-го типа при дальнейшем увеличении массы жировой ткани. Частота встречаемости НАЖБП при CД 2-го типа колеблется в пределах 50‒75%, а у пациентов c диабетом и ИМТ > 30 – 70–90% [3, 15]. При морбидном ожирении НАСГ диагностируют у 18‒26%, фиброз печени ‒ у 20–37%, а цирроз ‒ у 10% больных [4, 8, 11–15]. Среди пациентов с СД 2-го типа доля имеющих НАСГ составляет 56–69%, а фиброз печени формируется у 37–50% [3]. Доля НАСГ среди всех форм НАЖБП с каждым годом увеличивается [4]. По данным российских исследований, в 2007‒2008 гг. (DIREG 1) в амбулаторной практике около 80% случаев НАЖБП составлял стеатоз, 17% ‒ НАСГ, 3% – стеатофиброз/цирроз. В 2013‒2014 гг. (DIREG 2) одновременно с ростом общей распространенности НАЖБП частота стеатогепатита среди всех форм НАЖБП увеличилась до 24% (рис. 2) [5].
Характерно, что стеатоз печени и НАСГ на фоне ожирения и СД 2-го типа чаще выявляются у относительно молодых пациентов и с увеличением возраста частота встречаемости НАЖБП снижается (рис. 3) [16].
Ранее считалось, что НАЖБП в целом чаще развивается у мужчин [17]. К настоящему времени установлено, что НАЖБП формируется у мужчин в относительно раннем возрасте. Однако понимание демографических предикторов НАЖБП радикально изменилось, поскольку в абсолютном исчислении большинство пациентов с НАЖБП – женщины в менопаузе или более молодые женщины с синдромом поликистозных яичников или дисфункцией яичников другой этиологии. Так или иначе, дефицит эстрогенов и его метаболические последствия гендерно сближают пациентов с НАЖБП и в амбулаторной практике формируют целевую группу пациентов из женщин менопаузального возраста [18].
Среди других предикторов НАЖБП выделяют семейную предрасположенность к гипертонии, ожирению и нарушению липидного обмена. Установлено, что с высоким риском НАЖБП и риском гепатоцеллюлярного рака ассоциированы мутации генов PNPLA3-I148M и NCAN rs2228603 [19]. Однако доля наследственных случаев НАЖБП, по данным генетических исследований последних двух десятилетий, составляет около 10%, что закономерно требует внимания исследователей к фенотипическим механизмам развития заболевания, в частности к взаимодействию генома с окружающей средой, к расовым различиям, факторам, влияющим на развитие хронического воспаления [19].
Патогенез НАЖБП
В формировании НАСГ выделяют несколько основных патогенетических механизмов – так называемых ударов или толчков. При ожирении в роли «первого толчка» выступает первичное накопление свободных жирных кислот и триглицеридов в гепатоците. Печень становится местом накопления триглицеридов, которые синтезируются из алиментарных жирных кислот или углеводов – глюкозы и фруктозы [20]. При инсулинорезистентности и СД источником поступления в печень жирных кислот служит липолиз триглицеридов из жировой клетчатки [21]. При отсутствии ожирения в случае пищевой перегрузки готовыми или вновь синтезированными из углеводов жирными кислотами нейтральный жир накапливается в подкожной бурой жировой клетчатке как запасной энергоноситель (рис. 4) [21]. Эктопическое отложение жира (в печени, поджелудочной железе, миокарде и скелетных мышцах) происходит после перегрузки жировой ткани циркулирующими в крови триглицеридами. Иначе говоря, печень становится дополнительным местом складирования триглицеридов и, как бурая жировая ткань, – становится резервуаром энергетических субстратов – в гепатоцитах развивается микровезикулярный стеатоз [22].Само по себе избыточное накопление триглицеридов (как в жировой ткани, так и эктопическое) всегда сопровождается повреждением какой-то части гипертрофированных клеток (адипоцитов или гепатоцитов) – к ним мигрируют активированные макрофаги, которые в результате фагоцитоза выделяют цитокины и первично активируют иммунные реакции замедленного типа – развивается хроническое системное воспаление (рис. 5) [23]. Относительно выделяемых жировой тканью перилипинов особое значение для патогенеза НАЖБП имеют снижение секреции адипонектина и увеличение секреции лептина, что приводит к потере контроля над чувством насыщения.
Перегруженная жиром ткань становится инсулинорезистентной, поскольку стремится ограничить дальнейший синтез триглицеридов – в гепатоцитах развивается макровезикулярный стеатоз, и жир начинает накапливаться внеклеточно. Инсулинорезистентность ‒ это снижение реакции на инсулин чувствительных к инсулину тканей при его достаточной концентрации. Фактически печень принимает на себя функции белой жировой ткани – синтезирует провоспалительные и прогипергликемические перилипины, что углубляет инсулинорезистентность (рис. 6). Сегодня известно, что инсулинорезистентность имеет полигенный характер. В ее развитии участвуют мутации генов субстрата инсулинового рецептора (СИР-1), гликогенсинтетазы, гормон-чувствительной липазы, β3-адренорецепторов, фактора некроза опухоли α, разобщающего протеина (UCP-1), а также молекулярные дефекты белков, передающих сигналы инсулина (увеличение экспрессии Rad-белка и UPC-1 ингибитора тирозинкиназы инсулинового рецептора в мышечной ткани, снижение мембранной концентрации и активности внутриклеточных транспортеров глюкозы GLUT-4 в мышечной ткани). Остается неясным вопрос: какие механизмы у каждого конкретного пациента на тканевом и системном уровне настраивают тот предел ожирения, при превышении которого развиваются инсулинорезистентность и, как следствие, гиперинсулинемия с дальнейшим набором веса и перспективой СД 2-го типа. Фактически достаточно много людей остаются «метаболически здоровыми» даже при тяжелом ожирении [24]. Инсулинорезистентность приводит к развитию компенсаторной гиперинсулинемии и одновременно переводит обмен веществ с окисления глюкозы на β-окисление жира. Не только в мышечной ткани, но и в печени и мозге свободные жирные кислоты конкурируют с глюкозой как основным энергетическим субстратом – этот путь получения энергии всегда сопряжен с развитием феномена липотоксичности.
Липотоксичность – второй «толчок» в патогенезе НАЖБП и главная причина развития НАСГ. Развивается как следствие оксидативного стресса гепатоцитов при активации в них липолиза и напряженном синтезе жирных кислот, которые происходят в митохондриях и эндоплазматическом ретикулуме. Кроме того, липотоксичность приводит к появлению в гепатоцитах большого количества свободных перекисей, которые активно повреждают полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) фосфолипидов клеточных мембран: цитоплазматической мембраны клетки и, главное, мембран, из которых состоят сами митохондрии и эндоплазматический ретикулум [25‒27].
Разрушение ПНЖК фосфолипидов нарушает структуру, метаболическую активность и сигнальную функцию клеточных мембран. Перекиси также опасны для ДНК и РНК гепатоцитов. Липотоксичность запускает апоптоз гепатоцитов, приводит к НАСГ: в паренхиме печени на фоне жировой инфильтрации развиваются первичное хроническое воспаление и фиброз, формируется воспалительный статус плазмы [28]. Таким образом, НАСГ обладает внутренним потенциалом к прогрессированию и приводит к развитию более или менее выраженного фиброза печени у каждого пациента, находится в фокусе научных исследований [12, 13]. Однако в общей медицинской практике НАСГ рассматривается как мультисистемное заболевание в связи с его ролью в атерогенезе и формировании кардиометаболического континуума [29]. Действительно, в глобальном масштабе социально значимым при НАСГ является увеличение риска развития СД 2-го типа, сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), хронической болезни почек, а также рака печени и толстой кишки [30]. НАСГ в 6‒10 раз увеличивает риск смерти от цирроза и рака печени, в 5 раз – от ССЗ, независимо от всех других сердечно-сосудистых рисков [3, 7].
G. Marchesini et al. в относительно ранней работе показали, что у пациентов без диабета и с гистологически верифицированной формой НАЖБП МС на 35% чаще встречается при НАСГ, чем при простом стеатозе печени (рис. 7). Авторы показали, что тяжесть НАСГ вне зависимости от пола, возраста и степени ожирения тесно коррелирует со степенью фиброза печени (OR 3,5; 95% CI 1,1‒11,2; P=0,032) и тяжестью МС, которую маркирует инсулинорезистентность (OR 3,2; 95% CI 1,2‒8,9; P=0,026) [31].
Механизм такого кардиометаболического влияния заключается в том, что прямо или опосредованно НАСГ приводит к накоплению в организме проатерогенного, токсичного для клеточных мембран и вызывающего ускоренный апоптоз клеток свободного холестерина (ХС) (рис. 8) [32].
При ожирении первичное нарушение утилизации циркулирующего в организме ХС развивается вследствие уменьшения экспрессии скавендер-рецепторов к липопротеинам низкой плотности (ЛПНП) на наружной цитоплазматической мембране гепатоцитов, что стимулирует синтез ХС de novo, для чего используются уже накопленные и целенаправленно накапливаются дополнительные триглицериды, жирные кислоты и липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) [33]. Таким образом, НАСГ является причиной формирования главного предиктора атерогенеза – дислипидемии: повышения титров и размера ЛПОНП, хиломикронов, циркулирующих ЛПНП, титров циркулирующих триглицеридов и ремнантных частиц, снижения титров липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) 2-го типа. При этом активность синтеза ХС в гепатоците и титры ЛПНП при НАСГ выше, чем при стеатозе печени, и коррелируют со степенью инсулинорезистентности/гиперинсулинемии и титрами аланинаминотрансферазы (АЛТ) [32, 34].
Вследствие нарушения работоспособности клеточных мембран и прямого подавления синтеза желчных кислот при НАСГ в гепатоците нарушаются основные пути утилизации избытков ХС – синтез из ХС желчных кислот и активный транспорт ХС в желчь [35]. Оба процесса тесно связаны с метаболической активностью клеточных мембран гепатоцита: мембран органелл и наружной мембраны – ее базолатеральной части, отвечающей за активный транспорт избытка ХС в желчь и синусоидальной ‒ отвечающей за захват гепатоцитом ХС ЛПНП. Нарушение вязкости, текучести и метаболической активности клеточных мембран является универсальным патогенетическим механизмом, который на молекулярном уровне ложится в основу формирования тканевых и системных осложнений НАСГ: апоптоза гепатоцитов и активности воспаления в печени и организме в целом, дислипидемии, билиарной недостаточности, нарушения метаболического ресурса печени. Одна из причин дисфункции клеточных мембран гепатоцита – оксидативный стресс, вторая ‒ избыток в гепатоците свободного ХС.
Свободный ХС легко проникает в клеточные мембраны и уменьшает относительное содержание эссенциальных фосфолипидов (ЭФЛ) ‒ основных метаболически активных компонентов мембраны, обеспечивающих ее вязкость и текучесть. Имбибирование свободным ХС особенно негативно влияет на метаболическую активность митохондрий, эндоплазматического ретикулума и аппарата Гольджи, в мембранах которых соотношение ХС/ЭФЛ (в частности – фосфатидилхолина) не должно превышать 0,2 (рис. 9) [23].
Кроме того, существует гипотеза, что избыток свободного ХС способен увеличивать образование в цитоплазматической мембране различных клеток дополнительных сигнальных зон – липидных рафтов. Известно, что липидные рафты участвуют в образовании сигнального пути иммуноглобулина Е, рецептора эпидермального фактора роста, Т- и В-клеточных антигеновых рецепторов, инсулинового рецептора, а также сигнального пути с участием toll-like-рецепторов, опосредующих секрецию ядерного фактора транскрипции Κβ и запуск апоптоза и хронического воспаления [36]. Таким образом, НАСГ приводит к кардинальному нарушению метаболизма ХС и накоплению в печени его прекурсоров, а также формирует второй важнейший предиктор атерогенеза – системное воспаление (рис. 10) [37].
С клинической точки зрения развитие НАСГ сопровождается мультисистемными проявлениями раннего атеросклероза и ССЗ [37, 38]. В метаанализе 27 перекрестных исследований вне зависимости от классических предикторов ССЗ и МС установлена связь между НАСГ и маркерами субклинического течения атеросклероза:
– увеличение толщины комплекса интима – медиа сонных артерий – 16 исследований;
– повышенная кальцификация коронарных артерий – 7 исследований;
– нарушение вазодилатации (эндотелиальная дисфункция) – 7 исследований;
– уменьшение эластичности артерий – 6 исследований [39].
У пациентов с НАСГ вследствие нарушения обмена высокоэнергетических фосфатов и инсулинорезистентности увеличивается толщина эпикардиального жира, развиваются ранние изменения субстратного метаболизма миокарда, приводящие к диастолической дисфункции сердца, ранней гипертрофии миокарда левого желудочка, жировой дистрофии и очаговому фиброзу миокарда с увеличением риска развития застойной сердечной недостаточности [1, 40]. При верифицированных ССЗ у пациентов с НАСГ раньше образуются атеросклеротические бляшки в коронарных и каротидных артериях, увеличивается прокоагулянтная активность плазмы, чаще развиваются безболевая ишемия миокарда, фибрилляция предсердий и желудочковые нарушения ритма сердца [37, 38, 41‒43]. В ходе 10-летнего наблюдения у пациентов с НАСГ и СД 2-го типа риск фибрилляции предсердий был в 5 раз выше, чем у пациентов без НАЖБП, независимо от наличия МС и других факторов риска ССЗ [44]. В российском эпидемиологическом исследовании у 76% амбулаторных пациентов с НАЖБП имела место атерогенная дислипидемия, у 70% ‒ артериальная гипертензия [5, 6]. В клинических исследованиях накапливаются доказательства прямой связи НАСГ и раннего развития хронической болезни почек, базирующейся на нарушении секреции фетуина-А и адипонектина [45]. При гистологически верифицированной НАЖБП (метаанализ 20 перекрестных и 13 долгосрочных исследований, n=63 902) хроническая болезнь почек встречается почти в 2 раза чаще (OR 1,79; 95% CI 1,65–1,95). НАСГ связан с еще более высокой частотой хронической болезни почек (OR 2,12, 95% CI 1,42–3,17), чем простой стеатоз [46].
Клиническая картина и диагностика НАЖБП
Таким образом, в общей практике НАЖБП как ранний предиктор высокого риска сердечно-сосудистой патологии и СД должна выявляться целенаправленно. Однако ранняя диагностика НАЖБП осложнена отсутствием специфических симптомов, особенно на ранних стадиях болезни. Простой стеатоз печени может протекать бессимптомно и диагностироваться случайно при обследовании пациента по другому поводу. Симптомы НАСГ зависят от активности процесса. Часть пациентов предъявляют жалобы неспецифического характера: на повышенную утомляемость, ноющую боль или дискомфорт в области правого подреберья без четкой связи с приемом пищи. В тех случаях, когда НАЖБП приводит к развитию цирроза печени, появляются симптомы, которые служат проявлением печеночной недостаточности или портальной гипертензии: увеличение размеров живота, отеки, геморрагический синдром, энцефалопатия.Согласно международному консенсусу и клиническим практическим рекомендациям Европейской ассоциации по изучению печени (EASL, European Association for the Study of the Liver) 2016 г., активный скрининг НАЖБП прежде всего необходим при ожирении – основном факторе риска развития и прогрессирования НАЖБП и инсулинорезистентности (уровень доказательности А1) [47].
Скрининговое обследование для выявления НАЖБП показано пациентам, имеющим:
• ожирение;
• СД 2-го типа;
• МС;
• дислипидемию;
• гипотиреоз;
• синдром мальабсорбции;
• увеличение титра АЛТ.
1. Физикальное исследование. При объективном осмотре выявляются признаки ожирения печени: умеренное увеличение печени, край ее закруглен, консистенция тестоватая. При выраженном фиброзе печень становится плотной, на стадии цирроза могут быть обнаружены «печеночные знаки», спленомегалия, портальная гипертензия.
2. Лабораторные исследования: титры триглицеридов, ХС, ЛПВП, ЛПНП; аполипопротеин В, АЛТ, аспартатаминотрансфераза (АСТ), билирубин, щелочная фосфатаза (ЩФ), гамма-глютамилтранспептидаза (ГГТП), альбумин, коагулограмма.
Отклонения липидного профиля при НАЖБП характерны для МС: повышение содержания триглицеридов (≥1,7 ммоль/л) и снижение уровня ХС ЛПВП (<0,9 ммоль/л у мужчин и <1,0 ммоль/л у женщин). Увеличение титров АЛТ и АСТ, гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) при НАЖБП обычно не превышает 4–5-кратного уровня. При НАСГ преобладает активность АЛТ. В случае преобладания активности АСТ соотношение АСТ/АЛТ, как правило, не превышает 1,3, но возрастает при выраженном фиброзе. Степень повышения АСТ и АЛТ не является точным показателем тяжести процесса и не коррелирует с выраженностью стеатоза и фиброза печени. Вероятность НАСГ выше, если активность сывороточных трансаминаз превышает верхнюю границу нормальных значений более чем в 2 раза, однако нормальные показатели активности трансаминаз не позволяют надежно исключить НАСГ и фиброз печени. Уровень ГГТ повышен у большинства пациентов, как правило, не более чем в 2 раза, в ряде случаев это может быть единственным отклонением в биохимическом анализе. Повышение уровня ЩФ наблюдается у трети больных и также обычно не превышает норму более чем в 2 раза. Примерно в 20% случаев выявляется умеренное повышение содержания общего билирубина за счет прямой фракции (в 1,5‒2 раза).
3. Глюкоза крови натощак троекратно – при устойчивой гипергликемии натощак необходимо определить иммуно-реактивный инсулин в плазме натощак (ИРИ). Значение ИРИ больше 18 мкед/мл расценивается как базальная гиперинсулинемия; одновременное определение повышенного уровня С-пептида подтверждает полученный результат.
4. Тест на инсулинорезистентность (НОМА>2). Гомеостатическая модель оценки инсулинорезистентности: расчет показателя HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment-Insulino Resistance). HOMA-IR = инсулин плазмы натощак (мкед/мл) × глюкоза плазмы натощак (ммоль/л)/22,5. Значение НОМА-IR>2,27 указывает на инсулинорезистентность. Необходимо помнить о том, что диагностическая точность теста резко снижается у пациентов с СД.
5. Определение ферритина, церулоплазмина, маркеров вирусного гепатита с целью дифференциального диагноза.
НАСГ необходимо дифференцировать:
• с алкогольной болезнью печени;
• токсическим гепатитом / ятрогенным липидозом;
• гемохроматозом;
• болезнью Вильсона – Коновалова;
• вирусным гепатитом;
• аутоиммунным гепатитом.
Методы инструментальной диагностики НАЖБП
При ультразвуковом исследовании (УЗИ) печени определяются:• диффузная гиперэхогенность паренхимы печени и неоднородность ее структуры;
• нечеткость и/или подчеркнутость сосудистого рисунка;
• дистальное затухание ЭХО-сигнала.
При компьютерной томографии печени основными признаками НАЖБП служат:
• снижение лучевой плотности печени на 3–5 HU, которая в норме составляет 50–75 HU;
• более низкая лучевая плотность печени в сравнении с селезенкой;
• более высокая плотность внутрипеченочных сосудов, воротной и нижней полой вен в сравнении с печеночной тканью.
Магнитно-резонансная томография (МРТ) печени с фазовым контрастированием позволяет количественно оценить степень жировой инфильтрации. Очаги снижения интенсивности на Т1-взвешенных изображениях могут свидетельствовать о локальном накоплении жира. У пациентов с СД 2-го типа в качестве метода скрининга НАСГ рекомендуются МРТ с определением степени жировой инфильтрации посредством расчета протонной плотности жира и определение степени фиброза печени посредством МРТ-эластографии (рис. 11) [16].
Эластография печени проводится на аппарате «ФиброСкан» и позволяет судить об изменении эластических свойств печени на основании отраженных вибрационных импульсов и их последующего компьютерного анализа. Применение эластометрии возможно на всех стадиях фиброза (F0—F4). К преимуществам метода относятся: неинвазивность; воспроизводимость; больший, чем при биопсии (в 100‒200 раз), оцениваемый объем ткани печени; быстрота и удобство применения (обследование занимает в среднем 5 мин); немедленный ответ; оценка эффективности терапии; возможность обследования детей. Интерпретация результатов эластометрии затруднена в случаях: избыточной массы тела (ИМТ>35 кг/м2); выраженного стеатоза печени; значительной активности АЛТ и АСТ выше верхней границы нормы в 3 раза и более. Критерии успешного результата исследования: интерквартильный коэффициент (IQR) не более 30% показателя эластичности; не менее 10 достоверных измерений в одной точке исследования; не менее 60% успешных измерений.
В рамках общероссийского национального проекта «Дни заботы о печени» проведено обследование на аппарате «ФиброСкан» 55 участников акции – жителей г. Москвы и Московской области. Средний возраст участников проекта составил 35±17 лет. Распределение по полу: 22 мужчины и 33 женщины. Распределение по ИМТ: 18–25 кг/м2 – 34 человека, 25–30 кг/м2 – 17 человек, более 30 кг/м2 – 4 человека. По данным эластографии печени: F0 (отсутствие фиброза печени) выявлено у 31 (56,3%) человека, F1 (минимальный фиброз) – у 12 (21,9%) человек, F2 (умеренный фиброз) – у 8 (14,5%) человек, F3 (выраженный фиброз) – у 3 (5,5%) человек, F4 (цирроз печени) – у 1 (1,8%) человека. По данным проведенного комплексного обследования: 31 (56,3%) человек оказался абсолютно здоровым, однако у 24 (43,7%) выявлена различная патология со стороны печени: маркеры HBV-инфекции выявлены у 5 (9,1%), маркеры HCV-инфекции – у 4-х (7,3%) человек. По данным УЗИ органов брюшной полости жировая инфильтрация печени выявлена у 15 (27,3%) человек. Таким образом, у 1/3 участников проекта выявленные при эластографии фиброзные изменения ткани печени рассматривались как результат НАЖБП [6].
Пункционная биопсия с морфологическим исследованием ‒ современный «золотой стандарт» диагностики стеатоза, воспаления и стадии фиброза при НАЖБП. Данный метод позволяет с высокой степенью достоверности подтвердить наличие НАЖБП, провести дифференциальный диагноз между стеатозом и НАСГ, оценить стадию фиброза и на основании гистологических данных прогнозировать дальнейшее течение заболевания, а также исключить другие причины поражения печени. В 2005 г. на основе консенсуса экспертов (CRN) морфологов для оценки НАЖБП предложена Шкала оценки активности НАЖБП (NAFLD activity score ‒ NAS), которая является модификацией использовавшихся ранее шкал Е. Brunt и Matteoni 1999 г. и позволяет оценить степень морфологических изменений в баллах (от 0 до 8). По шкале NAS оценивают следующие признаки:
1) степень активности NAS (0–8 баллов). Стеатоз (0–3): <5%, 5–33%, 33–66%, >66%; внутридольковое воспаление: 0, <2, 2–4, >4; баллонная дистрофия (0–2): нет, минимальная, умеренная, выраженная;
2) стадия фиброза (0–4): 1 а, b: зона 3-го ацинуса; 1 с: портальный фиброз; 2: зона 3-го ацинуса+; портальный/перипортальный фиброз; 3: фиброзные септы; 4: цирроз печени.
Показания для пункционной биопсии печени при НАЖБП [48]:
• мотивированный пациент;
• СД 2-го типа;
• андроидное ожирение;
• тромбоцитопения 140 тыс. и менее;
• инсулинорезистентность (НОМА>2);
• любые косвенные признаки цирроза печени.
Для верификации НАЖБП разработаны лабораторные методы, которые позволяют неинвазивно оценить степень некровоспалительной активности и стеатоза, стадию фиброза печени, – Фибромакс®, Фибротест®, включают 5 не коррелирующих между собой биохимических показателей: α-2-макроглобулин, гаптоглобин, аполипопротеин А1, ГГТП и общий билирубин, которые позволяют оценивать выраженность фиброза с помощью дискриминантной функции. С его помощью можно дифференцировать фиброз (Fl‒F3) от цирроза печени (F4).
В Европейских клинических практических рекомендациях по ведению НАЖБП (2016) было впервые подчеркнуто, что УЗИ и КТ не могут использоваться в дифференцировании стеатоза печени от НАСГ. Однако УЗИ имеет преимущества при скрининговой диагностике стеатоза печени, особенно у пациентов без клинических и лабораторных симптомов. Консенсус европейских специалистов признает:
– лабораторный и ультразвуковой скрининг НАЖБП у пациентов с ожирением, СД и другими факторами риска должен стать рутинным (уровень доказательности АII);
– при выявлении стеатоза печени независимо от титров печеночных проб необходимо диагностировать МС (уровень доказательности АI);
– у пациентов с СД 2-го типа необходимо мониторировать титры печеночных проб для выявления НАСГ (уровень доказательности АII);
– при стойком повышении титров печеночных проб (АЛТ) необходимо диагностировать НАЖБП как основную причину бессимптомного повышения уровня ферментов (уровень доказательности АI) [47].
Необходимо понимать, что верификация диагноза НАЖБП в медицинской практике подразумевает отсутствие у пациента значимого злоупотребления алкоголем, поскольку хроническая алкогольная интоксикация ‒ залог негативного прогноза и отсутствия терапевтической перспективы при любой из форм хронического заболевания печени. Гепатотоксичным считается прием более 40 г чистого этанола в сутки для мужчин и более 20 г – для женщин. Однако это не означает, что этиологические факторы ожирения печени – НАЖБП и алкогольная болезнь не могут существовать одновременно, потенцируя развитие друг друга. Установлено, что при сочетании алкогольной болезни печени и НАЖБП риск смерти от цирроза печени возрастает экспоненциально (в 9,53 раза) по сравнению с не пьющими или людьми с нормальным весом [49]. С другой стороны, ожирение фатально увеличивает риск цирроза печени у злоупотребляющих алкоголем женщин, поскольку активно потенцирует воспалительный каскад и ассоциированный с ним фиброгенез. Установлено, что морбидное ожирение на 17% увеличивает частоту встречаемости неалкогольного и на 42% – частоту алкогольного цирроза печени (рис. 12) [50].
Таким образом, выяснение степени употребления алкоголя у пациента с вероятным НАЖБП имеет принципиальное значение для оценки этиологии и, следовательно, прогноза заболевания. В общей практике существует целый ряд технологий для уточнения алкогольного анамнеза (тесты АUDIT, CAGE и др.). Как следует из представленного ниже клинического примера, игнорирование этого важнейшего морбидного фактора может приводить к драматическим последствиям для жизни пациента (рис. 13).
К сожалению, специфичных морфологических признаков НАЖБП и НАСГ, как и клинических симптомов, не существует. При доступности гистологической диагностики диагноз НАЖБП считается сомнительным в случае выявления в биоптате печени мелкокапельного стеатоза, преобладания портального воспаления и/или фиброза над лобулярным, признаков поражения желчных протоков, веноокклюзионной болезни. Характерными находками, позволяющими заподозрить алкогольную этиологию стеатоза и гепатита, являются:
• неоднородность стеатоза ткани;
• тельца Меллори (гиалин);
• признаки холестаза;
• перивенулярный склероз;
• алкогольная гидропическая дистрофия.
Лечение НАЖПБ
Лечение НАЖБП, как и ее ранняя диагностика, является прерогативой врача общей практики, поскольку нацелено на модификацию образа жизни и преимущественно применение нелекарственных методов воздействия. Согласно международному консенсусу, в настоящее время лекарственной терапии НАЖБП/НАСГ, эффективность которой подтверждена в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ), не существует.Ключом к лечению НАЖБП/НАСГ являются раннее выявление болезни и модификация нездорового образа жизни пациентов (уровень доказательности AI):
• снижение веса само по себе или в сочетании с увеличением физической активности уменьшает жировую инфильтрацию печени при НАЖБП (уровень доказательности АI);
• коррекция диеты предполагает уменьшение калорийности рациона, исключение жареного и продуктов с фруктозой (уровень доказательности BI);
• состав макронутриентов рациона должен соответствовать таковому средиземноморской диеты (уровень доказательности BI) [47, 51].
На первый взгляд выполнение указанных выше рекомендаций кажется простым и очевидным, однако на практике встречает значительные трудности. Прежде всего вследствие отсутствия конкретных знаний и единой стратегии нутрицевтической терапии, во-вторых, в связи с низкой комплаентностью больных в отношении изменения пищевого поведения. Между тем у пациентов с НАЖБП выявлены специфические паттерны пищевого поведения (переедание / большие порции, повышенное потребление калорий, недостаточное потребление пищи на завтрак, большое количество пищи вечером, редкие приемы пищи, большое количество легких углеводов, сатурированных и трансжиров, ХС, недостаточное потребление ω-3 жиров, витаминов Е и D и пробиотиков), которые на фоне «западного городского образа жизни и питания» неуклонно ведут к набору веса и требуют направленной коррекции в любом возрасте [52‒54].
Согласно современным научным данным, основная цель коррекции пищевого поведения при НАЖБП – снижение массы тела на 5‒10% до ИМТ < 25 кг/м2. Для достижения целевого уровня ИМТ калорийность рациона пациентов с НАЖБП не должна превышать 1700–2000 ккал/сут [55]. Рацион пациента с НАЖБП должен содержать не более 40–45% углеводных калорий от суточной калорийности и не включать легкоусвояемых простых углеводов (продуктов с высоким гликемическим индексом) – прежде всего содержащих глюкозу и фруктозу [56, 57]. Рацион должен содержать сложные углеводы и не менее 50 г/сут растительной клетчатки (по сухому веществу) [56–58]. Позитивное действие неперевариваемой растительной клетчатки включает множество аспектов, важнейшими из которых для НАЖБП являются: 1) стимуляция гастроинтестинального транзита химуса и вследствие этого – замедление липолиза алиментарного жира и уменьшение всасывания желчных кислот (ЖК), ХС и углеводов; 2) желчегонное действие и активация энтерогепатической циркуляции ЖК (оборот ЖК между печенью и кишечником до 30 раз в сутки) [59, 60]. Установлено, что активная циркуляция эндогенных основных ЖК (дезоксихолевой и хенохолевой) вызывает физиологическую блокаду ядерных FXR-рецепторов в гепатоците, аналогично той, что наступает в постпрандиальном периоде и маркирует поступление в печень большого количества алиментарных жиров (рис. 14). Этот базовый эндокринный механизм активирует основной обмен, липолиз и окисление ЖК, препятствует накоплению в печени триглицеридов, уменьшает инсулинорезистентность [61].
Однако важнейшей целью нутрицевтической коррекции является коррекция жирового рациона – не только как его наиболее калорийной части, но и как прямого стимулятора эктопического отложения жира и причины провоспалительной деформации внутренней среды организма. Согласно международному консенсусу, доля «жирных калорий» в рационе для лечения НАЖБП не должна превышать 30–35% от суммарной калорийности, а доля калорий, полученных из насыщенных жиров, должна быть менее 7% от общей калорийности рациона. Поступление ХС с пищей не должно превышать 200 мг/дл при обязательном исключении трансжиров. Основным источником «жирных калорий» должны быть 8‒10 г/сут жиров с ПНЖК [53–56].
В качестве модели для построения лечебного пищевого рациона при НАЖБП Международный консенсус клинических практических рекомендаций предлагает средиземноморскую диету (уровень доказательности BI) [47, 51]. Средиземноморская диета как понятие была введена в медицинскую практику после 1960 г., когда Ансель и Маргарет Кейс опубликовали результаты эпидемиологического исследования Seven Countries’ Study, согласно которым в 7 странах Средиземноморского бассейна заболеваемость ССЗ и раком оказалась значительно ниже, чем в США, Северной Европе и Японии [62].
Отличительными признаками средиземноморской диеты являются:
• высокое потребление свежих фруктов, овощей, картофеля, бобов, орехов, кунжута, льняного семени и других семян;
• хлеб, макаронные изделия и другие продукты на основе зерновых культур;
• оливковое масло для готовки и заправок, а также другие источники жиров, которые не содержат насыщенных жирных кислот; обеспечивающих 25–35% суммарной калорийности;
• умеренное потребление кисломолочных продуктов из цельного молока и йогуртов;
• умеренное употребление рыбы и морепродуктов, изредка ‒ мяса;
• умеренное потребление красного вина, обычно во время приема пищи;
• выбор свежих сезонных продуктов [63].
Начиная с 1970-х гг. во множестве теоретических и экспериментальных исследований было показано, что средиземноморская диета является оптимальным рационом для сохранения здоровья, снижения риска ССЗ и ожирения, хронических, дегенеративных заболеваний, уменьшения массы тела [64–66]. В новейших исследованиях на фоне средиземноморской диеты уменьшались жировая инфильтрация печени и лабораторные проявления НАСГ (уменьшение AСT/AЛT) [67–69]. В ряде работ, по данным авторов, приверженность средиземноморской диете приводила к увеличению чувствительности к инсулину у больных с инсулинорезистентностью даже без достижения существенного уменьшения массы тела [70–72].
Эффективность средиземноморской диеты и близких к ней рационов питания («северный рацион»: рыба + капуста + ржаной хлеб + овсяная каша + яблоки + корнеплоды или «восточный рацион»: рыба + морепродукты + продукты из сои и других бобовых + столовая зелень) обусловлена высоким содержанием в ней антиоксидантов и незаменимых (эссенциальных) для человека ПНЖК [73]. В указанных продуктах ω-3 ПНЖК могут содержаться в свободной форме (α-линоленовая кислота в семенах, орехах, водорослях, растительных маслах – кроме оливкового; эйкозапентаеновая и докозагексаеновая кислоты – в жирной морской рыбе) или в форме ЭФЛ (бобовые, соя, яичный желток, цельное молоко). Для поддержания «здоровья» клеточных мембран организма и успешной борьбы с оксидативным стрессом пищевой рацион современного горожанина должен содержать не менее 2 г взаимозаменяем-
ых ω-3 α-линоленовой/эйкозапентаеновой и 6–8 г ω-6 линолевой/арахидоновой ПНЖК из любых пищевых источников или из биологически активных добавок и лекарственных препаратов [74]. Доказано, что при перманентном поступлении с пищей ПНЖК насыщают фосфолипиды клеточных мембран, чем и обусловлено их кардиопротективное, антиагрегантное и противовоспалительное действие – как системное, так и в печени (табл. 2, 3) [75–77].
Однако важнейший механизм лечебного действия ПНЖК, особенно ω-3 α-линоленовой и эйкозапентаеновой жирных кислот при НАЖБП, обусловлен их антиатерогенным влиянием на липидный обмен: способностью активировать окисление триглицеридов и уменьшать жировую инфильтрацию печени, минимизировать последствия липотоксичности и уменьшать инсулинорезистентность во всех тканях-мишенях, а также препятствовать избыточному синтезу ХС и его обратному всасыванию в кишечнике [22, 23, 78, 79].
Согласно консенсусу практических рекомендаций по лечению НАЖБП, употребление не менее 2–4 г/сут ω-3 жирных кислот рекомендовано и как фармакологическая стратегия первого выбора для пациентов с высокими титрами триглицеридов в плазме, в т. ч. одновременно с назначением статинов (уровень доказательности ВI) [47, 51]. Среди препаратов, содержащих ПНЖК, в нашей стране хорошо известны поливитаминные биологически активные добавки (БАДы) и препараты, содержащие комбинацию эйкозапентаеновой и докозагексаеновой жирных кислот, и препараты ЭФЛ (Эссенциале форте Н).
В одной капсуле Эссенциале форте Н содержится 76% ЭФЛ: 50% – дилинолеоил-фосфатидилхолина и до 11% ω3-линоленоил-фосфатидилхолина, которые обладают 90% биодоступностью и служат источником биоидентичных эссенциальных ω3, 6-ПНЖК растительного происхождения, получаемых из соевых бобов [80]. К настоящему времени накоплена солидная доказательная база данных РКИ, которые показывают эффективность терапии ЭФЛ в отношении нормализации высокоатерогенной дислипидемии, улучшения лабораторной и ультразвуковой картины печени, уменьшения инсулинорезистентности, минимизации системного и тканевого воспаления и уменьшения активности фиброгенеза в печени, в т. ч. при сочетанной алкогольно-метаболической этиологии жировой инфильтрации [80–86].
Другую лекарственную терапию указанные рекомендации настойчиво советуют назначать только пациентам с верифицированным НАСГ и значимым уровнем фиброза печени (>F2), с СД, МС и стойким повышением АЛТ (уровень доказательности BI). Такой осторожный подход рекомендован для терапии пиоглитазоном (высокая частота побочных эффектов: увеличение веса, остеопороз, сердечная недостаточность) и высокими дозами витамина Е (увеличивают риск канцерогенеза и тромботических осложнений), притом что оба метода лечения приводят к улучшению гистологической структуры у пациентов с НАСГ (уровень доказательности BI). В рекомендациях 2016 г. было вновь подчеркнуто, что терапия метформином (АI) и урсодезоксихолевой кислотой (ВI) не оказывает значимого влияния на гистологию печени при НАЖБП и не рекомендована как метод специфической терапии НАСГ у взрослых. Среди перспективных препаратов для специфической терапии НАСГ можно выделить обетихолевую кислоту и арахидиламидохолановую кислоту (закончены клинические исследования III фазы) и эзетимиб (рис. 15). К сожалению, ни один из указанных препаратов не является оптимальным, поскольку не показал хорошей эффективности при удовлетворительной безопасности лечения [87].