Введение
Бактерия H. pylori является глобально распространенным условно-патогенным микроорганизмом и колонизирует примерно 50% населения мира [1]. Данный патоген был впервые обнаружен в биопсиях желудка в 1983 г. [2]. H.pylori — это грамотрицательная бацилла, которая колонизирует слизистую оболочку желудка человека. У многих людей такая инфекция со временем приводит к хроническому гастриту, язвенной болезни желудка, лимфоме лимфоидной ткани слизистой оболочки (MALT) и карциноме желудка. Не так давно было высказано предположение, что H.pylori может быть связанаи с внекишечными заболеваниями, такими как тромбоцитопеническая пурпура, железодефицитная анемия и дефицит витамина В12 [3, 4].
Современное состояние терапии хеликобактерной инфекции характеризуется большим числом неуспешных случаев лечения, так, в США примерно в 20% случаев не удается добиться эрадикации возбудителя из организма пациента. Процент успешности антибиотикотерапии в некоторых странах ниже — до 60%. Считается, что неуспешные случаи терапии вызваны антибиотико-резистентными изолятами. Значение антибиотико-
резистентности будет все более возрастать с учетом того, что лечение назначается все большему количеству больных в мире [5, 6]. В последних Маастрихтских рекомендациях есть положение о том, что в регионах с высокой частотой устойчивости H. pylori к кларитромицину необходимо до назначения терапии тестировать восприимчивость возбудителя к антибиотикам [1]. Данная идея получила развитие в решениях Киотского глобального консенсусного совещания по хеликобактерной инфекции: в каждом регионе мира нужно применять только такие схемы лечения, которые обеспечивают эрадикацию не менее чем в 90% случаев. Целью разработки новых схем лечения объявлено достижение 100% эрадикации [7].
Распространенность инфекции H. pylori
Заражение H. pylori происходит во всем мире, но при этом наблюдаются географические различия в распространенности инфекции. Многочисленные исследования показали, что низкий социально-экономический статус ассоциируется с повышенным риском инфекции H.pylori. В когортных исследованиях обнаружено, что инфицированность в обследованных популяциях возрастает с возрастом. В Европе распространенность H. pylori варьирует от 11% в Швеции до 60,3% в Испании. В Китае сообщили об очень высоком уровне встречаемости — до 83,4% [8]. Во многих странах, включая Китай, Японию и Болгарию, отмечен рост распространенности инфекции H.pylori в течение последних 20 лет (рис. 1) [9–13]. В Канаде распространенность инфекции в среднем составляет 30%, однако у коренных народов этой страны превышает 95%. В США серопозитивность на иммунологические маркеры инфекции составляет 30% [14]. Отмечено, что в популяциях с высокой встречаемостью пациенты заражены более чем одним штаммом H. pylori.Распространенность устойчивости к антибиотикам
Распространенность антибиотикорезистентности H. py-lori разнится по географическим районам [15]. Распространенность хеликобактерной инфекции в США не изменилась с 2000 по 2010 г., но частота успешной эрадикации инфекции снизилась в этот период [1, 6, 13, 16].
Европейское многоцентровое исследование, проведенное с 2008 по 2009 г., показало частоту встречаемости резистентности случаев инфекции H. pylori к кларитромицину, метронидазолу и левофлоксацину: 17,5%, 34,9% и 14,1% соответственно [5]. Исследование, выполненное в Японии в 2002–2005 гг., выявило быстрый рост случаев инфекции, вызванных кларитромицин-устойчивым штаммом H. pylori; уровень резистентности к кларитромицину увеличился с 18,9 до 27,7% за указанный 3-летний период. Резистентность к метронидазолу в этот период оставалась на одном уровне (3,3–5,3%), а устойчивость к амоксициллину практически не встречалась. В исследовании консорциума SHARP (Surveillance of H. pylori Antimicrobial Resistance Partnership) выполнен метаанализ данных, собранных с 1993 по 1999 г., и показано, что уровень резистентности к кларитромицину, метронидазолу и амоксициллину составил 10,1, 36,9 и 1,4% соответственно. Проспективное многоцентровое исследование HARP (Helicobacter pylori Antimicrobial Resistance Monitoring Program) проводилось в период 1998–2002 гг. и продемонстрировало резистентность к кларитромицину, метронидазолу и амоксициллину в 12,9, 25,1 и 0,9% случаев соответственно.
Существует веские данные в пользу того, что встречаемость резистентных штаммов положительно коррелирует с объемом потребления антибиотиков в общей популяции [5]. В работе, посвященной исследованию эпидемиологии инфекции H. pylori у коренного населения Аляски, показано, что применение макролидов в анамнезе было статистически связано с повышенной частотой встречаемости резистентности H. pylori к кларитромицину. В обследованной группе 37% были заражены кларитромицин-резистентными H. pylori, и из этих пациентов 92% ранее получали лечение макролидами. Более того, наблюдался эффект зависимости от дозы: частота встречаемости резистентности к кларитромицину была тем выше, чем большее количество курсов лечения макролидами было в подгруппах обследованных. В этой популяции подобная связь была найдена между частотой резистентности к метронидазолу и объемом использования метронидазола в индивидуальной истории больных [17].
Кларитромицин
Распространенность устойчивости к кларитромицину увеличивается во многих странах (рис. 2а) [5, 18–23]. Исследования показали, что в странах, где низок общий уровень серопозитивности к маркерам инфекции H. pylori, распространенность антибиотикорезистентности не меняется со временем. Например, указанная серопозитивность в Швеции остается приблизительно постоянной (~20%) с 1995 г. Распространенность кларитромицин-резистентных штаммов в этой стране также остается низкой (менее 5%). Напротив, страны с высокой встречаемостью серологических маркеров H. pylori сталкиваются с ростом устойчивости возбудителяк кларитромицину. Например, распространенность устойчивости к кларитромицину значительно возросла (с 1,8% в 1996 г. до 27,1% в 2008 г.) в Японии; серопозитивность за период 2000–2013 гг. выросла с 40 до 55%, а встречаемость кларитромицин-резистентных случаев достигла 31,1%. Аналогично в Китае с 2000 по 2014 г. встречаемость резистентности H. pylori к кларитромицину выросла более чем в 3 раза (!) — с 14,8 до 52,6%; одновременно росла серопозитивность в общей популяции — с 65 до 83% [8, 9, 19]. В Корее встречаемость кларитромицин-резистентных случаев в период с 2005 по 2009 г. выросла еще больше — с 11 до 60%. У населения США в общей популяции распространенность устойчивости к кларитромицину возросла с 6,1% в 1993 г. до 12,9% в 2002 г. [15], в педиатрической популяции распространенность резистентности к кларитромицину значительно выше, чем в общей популяции, и достигает 50% [24].
Метронидазол
Во многих странах мира отмечена резистентность H.pylori к метронидазолу, и ее уровень растет (рис. 2б) [18–22, 25–28]. Распространенность резистентности H.pylori к метронидазолу в Европе в общей популяции варьирует на уровне от 20 до 40% со средней цифрой 33,1% без явных различий между Южной и Северной Европой. Зато в Центральной и Восточной Европе уровни резистентности ниже. С другой стороны, в развивающихся странах за пределами Европы резистентность H. pylori к метронидазолу встречается значительно чаще (50–80%), например в Мексике — 76,3%. В развитых странах за пределами Европы резистентность к метронидазолу в общей популяции встречается реже, чем средняя цифра по Европе: в Японии — 9–12%, в Канаде — 18–22%, в США — 21,5% [23]. Ряд авторов объясняет различия в частоте встречаемости резистентности неодинаковыми объемами предшествующего использования метронидазола в обследованных регионах. Обследование коренных народов Аляски показало статистически значимо бóльшую частоту встречаемости устойчивости среди женщин по сравнению с мужчинами, причем уровни резистентности коррелировали с количеством перенесенных курсов терапии метронидазолом.Другие антибиотики
Частота встречаемости устойчивости H. pylori к тетрациклину низкая: 0,7% в Испании, 0,5% в Великобритании, 0,5% в Гонконге, причем в ряде стран сообщили об отсутствии выявления случаев резистентности к тетрациклину [5]. Некоторые исследования определяли распространенность устойчивости к фторхинолонам [1].В Китае, Италии и США резистентность к левофлоксацину обнаружена в 34,5, 22,1 и 31,9% случаев соответственно [19, 21, 23]. Распространенность резистентности к левофлоксацину в Европе известна на примере Португалии — 20,9%. Эпидемиология резистентности к левофлоксацину изучена гораздо хуже, чем к другим упомянутым препаратам, однако ряд авторов указывает на тенденцию к увеличению встречаемости устойчивости H. pylori к левофлоксацину со временем (рис. 2в) [5, 19, 21–23, 25, 27, 28]. В Нидерландах обнаружено, что в 4,7% случаев выделенные штаммы H. pylori устойчивы к терапевтическим концентрациям нового антибиотика тровафлоксацина. Во Франции резистентность к фторхинолонам описана в 3,3% случаев, в странах Восточной Европы — в 3,9%. Также описано, что новый фторхинолоновый антибиотик ситафлоксацин, по-видимому, не обладает выраженной кросс-резистентностью с другими фторхинолонами (которые уже имеют историю использования в популяции) и поэтому эффективно эрадицирует H. pylori [29, 30].
Устойчивость H. pylori к амоксициллину в европейских странах встречается редко (от 0 до <2%) [31], но выявлена с существенной частотой (до 38%) в Азии и Южной Америке [32].
Диагностика инфекции H. pylori
Тестирование пациентов с болями в эпигастральной области и диспепсией на инфекцию H. pylori стало распространенной диагностической практикой. Важность хеликобактерной инфекции значительно возросла в связи с обнаружением статистической связи между данной инфекцией и раком желудка. Международное агентство по изучению рака (International Agency for Research on Cancer) считает H. pylori канцерогеном I группы [2].Способы обследования на инфекцию H. pylori делятся на инвазивные и неинвазивные. Неинвазивные методы рекомендованы для пациентов <55 лет, которые обращаются впервые с диспепсией, но без так называемых сигнальных симптомов. Эти тесты включают серологическое исследование; уреазный дыхательный тест с мочевиной, меченной изотопом углерода 13C; тест на антигены H. pylori в стуле пациента. Серологическое тестирование обнаруживает иммуноглобулины IgG к антигенам H. pylori в сыворотке; впрочем, есть и рекомендации не использовать серологический метод для диагностики данной инфекции из-за того, что уровень сероконверсии существенно ниже 100% [1]. Серологический тест не пригоден для мониторинга эффективности терапии, поскольку успешное лечение не изменяет уровня IgG в краткосрочной перспективе. Альтернативный серологический метод предусматривает обнаружение антител другого класса — IgM к антигенам H.pylori, которые появляются в период острой фазы инфекции сразу после заражения, однако период времени, в течение которого IgM присутствуют в определяемых концентрациях, слишком короткий.
Уреазный дыхательный тест с мочевиной, меченной 13C, в настоящее время является «золотым стандартом» для диагностирования инфекции H. pylori. Этот тест использует мочевину, в молекулу которой включен нерадиоактивный, но редкий изотоп углерода 13С, для выявления активности фермента уреазы (у человека нет эндогенной уреазы, но этот фермент производят многие бактерии, и в частности H. pylori). Наличие изотопа 13C в выдыхаемом воздухе статистически связано с инфекцией H. pylori. Еще один неинвазивный тест обнаруживает антиген H. pylori в стуле больного с помощью реакции с соответствующими антителами и последующей детекции образовавшихся комплексов антиген — антитело. Важное преимущество дыхательного теста с мочевиной и теста на антиген в стуле больного заключается в пригодности указанных методов для контроля полноты эрадикации патогена в результате лечения [33, 34].
Гастроэндоскопия (инвазивная процедура) рекомендована для пациентов с впервые выявленной диспепсией, сопровождаемой сигнальными симптомами, среди которых непреднамеренная потеря веса, желудочно-кишечные кровотечения, железодефицитная анемия или дисфагия. Для больных с впервые выявленной диспепсией в отсутствие сигнальных симптомов гастроэндоскопия показана, если возраст больного >54 лет (впрочем, граничный возраст, при котором следует назначать гастроэндоскопию, является предметом дискуссий и может варьировать в зависимости от популяционной группы, а именно от локальной частоты рака желудка в данной группе) [1]. Если при обследовании больного можно быстро получить биопсию, рекомендовано проведение быстрого уреазного теста. В быстром уреазном тесте исследуют биоптаты антрального отдела и тела желудка для обнаружения активности уреазы. Уреазный тест быстрее гистологического исследования, но на практике если есть возможность взять биопсию, то образец также отправляется на гистологическое исследование из-за его высокой диагностической ценности — оно позволяет оценить тяжесть воспаления и обнаружить присоединяющиеся патологии, в т. ч. лимфому или карциному желудка [7]. Для микроскопического выявления H.pylori в биопсиях предложены несколько методов окрашивания (например, модифицированный метод Гимза или окрашивание по Уортину — Старри, или иммуногистохимические методы).
Стратегии антибиотикотерапии
Для лечения инфекции H. pylori разработано много протоколов терапии (рис. 3). В том случае если не удается достигнуть эрадикации, предложены протоколы консервативного поддерживающего лечения.Тройная терапия
Эффективность применения антибиотиков зависит от ряда факторов, таких как эффективность антимикробного действия выбранного препарата с учетом возможной резистентности, способа применения, продолжительности курса. При назначении лечения также следует учитывать эффекты, определяющие приверженность больного протоколу лечения, которые связаны со стоимостью препарата, его побочными действиями и переносимостью. Внастоящее время стандартный протокол лечения инфекции H. pylori в регионах, где распространенность резистентности к кларитромицину ниже 15%, представляет собой тройную терапию, которая включает ингибиторы протонной помпы (ИПП), кларитромицин и амоксициллин [35]. Эта терапевтическая схема широко используется в мире уже более 10 лет, однако ее эффективность постепенно снижается. В случае аллергии к пенициллинам у больного амоксициллин можно заменить метронидазолом без потери эффективности тройной терапии. Основной причиной неудачи эрадикации для стандартного протокола тройной терапии считается повышенная устойчивость изолята H. pylori у больного к кларитромицину. Другие факторы, которые могут повлиять на показатели эффективности лечения, включают приверженность терапии (соблюдение пациентом назначений), повышенную массу тела, генотип H. pylori, уровень бактериальной нагрузки, кислотность желудочного сока и наличие у пациента атрофического гастрита. Некоторые авторы предлагают в регионах, где высока встречаемость резистентности к кларитромицину, избегать стандартного протокола (включающего кларитромицин) для проведения терапии первой линии [16, 36]. В соответствии с Маастрихтским консенсусом рекомендуется тестирование чувствительности до назначения лечения в регионах, где уровень резистентности превышает 20% в популяционной группе (например, выделенной по полу и возрасту), к которой относится пациент [1]. Кроме этого, рекомендовано учитывать индивидуальную историю применения макролидных антибиотиков, потому что такой анамнез повышает вероятность обнаружить устойчивость к кларитромицину [17].Европейские рекомендации предусматривают назначение тройной терапии с 7-дневным курсом в районах, где встречаемость устойчивости к кларитромицину <15%; эти же рекомендации предусматривают тройную терапию с 14-дневным курсом в районах, где встречаемость указанной резистентности >20% [1]. Рандомизированное исследование, проведенное Paoluzi et al., посвящено сравнению частоты эрадикации H. pylori в группах пациентов, получавших стандартную тройную терапию (амоксициллин, кларитромицин и омепразол) в течение 7 или 14 дней. Уровень резистентности в обеих группах в данном исследовании не определяли и не сравнивали, однако результаты показали, что 14-дневный курс приводит к лучшим результатам по эрадикации по сравнению с 7-дневным (77% против 66%).
4-компонентная терапия, включающая соли висмута
4-компонентная терапия включает ИПП, препараты висмута и 2 антибиотика (обычно 2 из следующего перечня: тетрациклин, кларитромицин и метронидазол) [1]. Эффективность данного протокола в качестве терапии первой линии была проверена в регионах с высоким уровнем резистентности к кларитромицину или метронидазолу, а также в группах пациентов с историей недавнего или многократного предшествующего лечения указанными антибиотиками [1]. Основным преимуществом этой схемы является то, что она позволяет преодолеть устойчивость к кларитромицину или метронидазолу, и с этой целью данный протокол предусматривает одновременное применение кларитромицина и метронидазола. Метаанализ, выполненный Fisch и Evans, показал лучшую эффективность 4-компонентной терапии по сравнению со стандартной тройной терапией в регионах с повышенной частотой встречаемости резистентности к кларитромицину или метронидазолу.Доксициклин или амоксициллин можно применять как замену для тетрациклина и солей висмута в регионах, где последние препараты недоступны. Однако данные об эффективности такой замены неоднозначны [37]. При назначении 4-компонентной терапии следует учитывать пониженную приверженность лечению у пациентов в связи с увеличением количества наименований препаратов и более частым приемом.
Последовательная терапия
Последовательная терапия была впервые проведена по протоколу, описанному Zullo et al., она состоит из 10-дневного лечения, включающего 5 дней комбинации ИПП + амоксициллин, затем 5 дней тройной терапии сочетанием ИПП + кларитромицин + метронидазол [1]. Левофлоксацин может быть использован у пациентов с аллергией на пенициллины или в районах с высоким уровнем резистентности к кларитромицину. Хотя последовательная терапия включает кларитромицин, она считается альтернативой стандартной тройной терапии, пригодной для использования в местностях с высокой встречаемостью устойчивости к кларитромицину [1]. Этот терапевтический режим использует назначение амоксициллина перед применением кларитромицина с целью преодоления устойчивости к кларитромицину. Амоксициллин разрушает клеточные стенки H. pylori и препятствует работе мембранных каналов экспорта кларитромицина из бактериальной клетки (один из механизмов устойчивости данной бактерии). Недостатком этой схемы терапии является ее сложность в отношении режима приема препаратов, которая снижает приверженность [16]. Если пациент не соблюдает протокол лечения, есть вероятность развития множественной лекарственной устойчивости. Последовательная терапия использует основные антибиотики, эффективные против H. pylori, и это означает, что неуспех последовательной терапии ограничивает возможности терапии второй линии.Сопутствующая терапия
Сопутствующая терапия представляет собой назначение курса лечения с использованием ИПП, кларитромицина, амоксициллина и метронидазола в течение по крайней мере 10 дней. В рандомизированных клинических испытаниях сопутствующая терапия превзошла по эффективности стандартную тройную терапию [38]. Метаанализ данных, полученных в Японии, Великобритании, Германии, Испании и Италии, показал уровень эрадикации >90%. Исследование в Тайване сравнило эффективность сопутствующей терапии и последовательной терапии с эффективностью использования одного и того же сочетания препаратов: ИПП, левофлоксацина, амоксициллина и метронидазола. Распространенность резистентности в группе больных до начала лечения была следующей: резистентность к левофлоксацину — 10,2%, к амоксициллину — 0,6%, к кларитромицину — 6,6% и к метронидазолу — 33,5%. Эффективность эрадикации с использованием 2-х терапевтических схем оказалась сравнимой: 92,2% для сопутствующей терапии и 93,3% для последовательной терапии [39].Теоретически преимуществом сопутствующей терапии может быть эффективность против штаммов с множественной лекарственной устойчивостью [40], однако на практике встречаемость даже двойной устойчивости (устойчивости клинических изолятов H. pylori одновременно к 2 антибиотикам разных классов) не изучена.
Гибридная терапия (последовательно-сопутствующая)
В одной из работ предложена гибридная терапевтическая схема, которая представляет собой комбинацию ступенчатой и сопутствующей терапии [41]. Гибридная схема включает первоначальный курс ИПП + амоксициллин в течение 7 дней, после которого назначается 4-компонентная терапия сочетанием ИПП, амоксициллина, метронидазола и кларитромицина в течение 7 дней. Частота эрадикации была отличная — 99% (!), причем отмечена эрадикация штаммов с двойной устойчивостью (к кларитромицину и метронидазолу) [42]. Авторы указанного исследования предполагают, что высокая эффективность гибридной терапии связана с более длительным приемом амоксициллина (в течение 14 дней) по сравнению с последовательной или сопутствующей терапевтическими схемами. Действительно, одно рандомизированное клиническое испытание показало, что гибридная терапия эквивалентна по уровням эрадикации удлиненному (14-дневному) курсу сопутствующей терапии [43].Терапия второй линии на основе хинолонов
В случаях, когда не удается эрадицировать H. pylori с использованием стандартной тройной терапии, предложено использовать терапию второй линии (salvage therapy): ИПП + левофлоксацин + амоксициллин в течение 10 дней [44]. Ряд исследований в Европе и Тайване продемонстрировал варьирующие конечные (после прохождения терапии первой и второй линии) уровни эрадикации (65–96%) что, вероятно, отражает различную встречаемость устойчивости к левофлоксацину в разных географических регионах [44].Другой режим терапии второй линии (так называемый LOAD (от Levofloxacin, Omeprazole, Nitazoxanide, Doxycycline)) включает прием комбинации левофлоксацина, омепразола, нитазоксанида и доксициклина в течение 7 или 10 дней. Исследование эффективности лечения когорты из 653 пациентов показало, что применение схемы LOAD привело к более высоким конечным уровням эрадикации (90%) по сравнению с таковым при применении стандартной тройной терапии (73%), независимо от продолжительности курса [45]. Кроме этого, данное исследование показало, что у пациентов на фоне LOAD-терапии статистически значимо реже наблюдались рецидивы в течение 1-летнего периода наблюдения [45].
Терапия третьей линии: левофлоксацин, рифабутин, фуразолидон
Для пациентов, у которых не произошло эрадикации возбудителя после курсов терапии первой и второй линии, предлагается использование левофлоксацина. В одном исследовании в качестве терапии третьей линии предложено использование левофлоксацина в сочетании с рабепразолом, субцитратом висмута и амоксициллином. В данном исследовании, несмотря на наличие множественной лекарственной устойчивости, 10-дневный курс лечения привел к конечному уровню эрадикации в 84%. При этом в подгруппе пациентов, у которых была обнаружена резистентность возбудителя к амоксициллину или левофлоксацину, конечный уровень эрадикации был ниже.Выбор терапии с использованием хинолонов должен быть основан на результатах испытаний антибиотикочувствительности или хотя бы на данных о встречаемости резистентности в данном географическом регионе. Частота встречаемости резистентности к хинолонам возрастает по мере роста использования хинолонов для лечения инфекций дыхательных и мочеполовых путей [1]. Таким образом, описанный режим лечения на основе хинолонов не рекомендуется в качестве первой линии терапии. Иногда этот режим используется в качестве терапии второй линии в популяциях, где уровень устойчивости к кларитромицину >15–20%, к хинолонам <10%.