Клиническая фармакология современных препаратов железа и их место в терапии железодефицитных анемий

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №20 от 09.08.2012 стр. 990
Рубрика: Гематология

Для цитирования: Бабанов С.А., Агаркова И.А. Клиническая фармакология современных препаратов железа и их место в терапии железодефицитных анемий // РМЖ. 2012. №20. С. 990

В годовом отчете Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) за 1998 г. указывается, что во всем мире дефицит железа выявлен у 3,6 млрд человек, в 50% случаев развивается синдром железодефицитной анемии (ЖДА) (1,8 млрд человек). В настоящее время не отмечается тенденции к уменьшению этих показателей, что определяет данную патологию как одну из ведущих медико–социальных проблем [1].

Латентный дефицит железа у населения Европы и России составляет 30–40%, а в некоторых регионах (Север, Северный Кавказ, Восточная Сибирь) – 50–60% [2,3].
Железодефицитная анемия – это гипохромная микроцитарная анемия, возникающая вследствие снижения содержания железа в организме и представляющая собой самостоятельную нозологическую форму (код D–50 по МКБ–10). Латентный дефицит железа рассматривается как функциональное расстройство, не имеет самостоятельного кода и обычно кодируется в разделе «Недостаточность других элементов питания» (Е61).
Хроническая ЖДА – следствие длительного отрицательного баланса железа в организме. Причинами ее развития могут быть хроническая потеря крови вследствие желудочно–кишечного кровотечения (эрозивный гастрит, язвенная болезнь, геморрой, прием ацетилсалициловой кислоты, индометацина), маточного кровотечения при обильных менструациях, а также опухоли (рак прямой и толстой кишки, рак мочевого пузыря), донорство, повышенная потребность в железе при беременности и лактации, в подростковом возрасте (ювенильный хлороз), при паразитарных болезнях (дифиллоботриоз), недостаточное поступление железа (гастродуоденит, колит, гастрэктомия), алиментарная недостаточность железа у вегетарианцев [2,4].
Патогенез. Общее количество железа в организме составляет 4–4,5 г. Железо участвует в функционировании всех биологических систем, являясь обязательным и незаменимым компонентом различных белков и ферментов, обеспечивающих необходимый уровень системного и клеточного аэробного метаболизма, а также окислительно–восстановительного гомеостаза в организме в целом. Железо играет важную роль в поддержании высокого уровня иммунной резистентности, адекватное его содержание в организме способствует полноценному функционированию факторов неспецифической защиты, клеточного и местного иммунитета. Нормальное содержание железа необходимо для полноценного фагоцитоза, синтеза лизоцима, интерферона, обеспечивает высокую активность естественных киллеров и бактерицидной способности сыворотки [5,6].
Суточная потребность в железе составляет для мужчин 10 мг, для женщин – 18 мг (в период беременности – 38 мг, лактации – 33 мг) [6]. Потребность в железе повышена также у активных доноров. У детей и подростков из–за повышенной потребности растущего организма и недостаточного поступления железа с пищей баланс железа нередко нарушается [7].
Основным источником железа для человека являются пищевые продукты животного происхождения, которые содержат железо в наиболее усвояемой форме (в составе гема). Усвоение железа из продуктов снижается после их тепловой обработки, при замораживании, длительном хранении.
Железо, попадая в организм с пищей, всасывается в кишечнике (наиболее интенсивно – в двенадцатиперстной кишке и начальном отделе тощей кишки). Всасывание железа зависит от характера пищи, калорийности рациона и всасывающей способности тонкой кишки. Железо в составе гема всасывается намного лучше. Люди, употребляющие в пищу мясо, получают больше железа гема (в составе миоглобина), чем вегетарианцы. У строгих вегетарианцев со временем может развиться дефицит железа, поскольку овощи и злаки содержат вещества, препятствующие всасыванию железа, в частности фосфаты [7,8]. Фруктоза, соляная, аскорбиновая, янтарная, пировиноградная кислоты, цистеин, сорбит и алкоголь усиливают резорбцию железа. Закисное неорганическое железо всасывается значительно лучше окисного, содержащегося в мясных продуктах [9].
Из желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) железо абсорбируется только в двухвалентном состоянии, перевод в которое обеспечивается органическими кислотами, в частности аскорбиновой. Основная доля абсорбированного железа в составе транспортного белка – трансферрина переносится к костному мозгу, где используется для синтеза гемосодержащих соединений (гемоглобина, миоглобина, ферментов), негемовых ферментов (например, НАДН–дегидрогеназы), металлопротеидов. В тканях железо депонируется в форме ферритина и гемосидерина, с преимущественным отложением в печени, селезенке и мышцах. Дефицит железа в организме развивается, когда потери его превышают 2 мг/сут. [9].
Однако не всякий дефицит железа сопровождается анемией – выделяют также прелатентный и латентный дефициты железа [2,5]. Прелатентный дефицит развивается, когда поступление железа с пищей не соответствует физиологическим потребностям (рост организма, менструации, беременность), но недостаточное поступление железа покрывается за счет его запасов. При этом запасы железа истощаются. Латентный дефицит – это следующая стадия, на которой снижается поступление железа к клеткам эритроидного ростка и ограничивается продукция эритроцитов. ЖДА с гипохромией и микроцитозом развивается в исходе длительного отрицательного баланса железа, когда снижается синтез гемоглобина.
Наиболее часто анемический синдром, связанный с развитием ЖДА, встречается в практике врача–терапевта, врача общей практики (семейного врача), врача–гематолога, врача–акушера–гинеколога. Согласно принятым в настоящее время стандартам высшего профессионального и послевузовского профессионального образования, в компетенции данных специалистов – заподозрить синдром ЖДА на основании данных клинической картины и картины периферической крови, разработать программу диагностических и лечебных мероприятий, обосновать программу профилактических мероприятий у больных с ЖДА с учетом наличия факторов риска ее рецидива.
Клиническая картина при ЖДА зависит от стадии дефицита железа.
Стадии железодефицита (ЖД):
• предлатентный ЖД – характеризуется снижением запасов железа, но без уменьшения его количества, расходующегося на эритропоэз (дефицит резервного железа);
• латентный ЖД – характеризуется полным истощением запасов железа в депо, снижением уровня ферритина в сыворотке крови, повышением общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС) и уровня трансферрина, однако еще без признаков развития анемии (дефицит транспортного железа);
• ЖДА – заключительный этап ЖД, который возникает при снижении гемоглобинового фонда железа и проявляется симптомами анемии и гипосидероза (явный дефицит железа).
Существует классическая клиническая симптоматика ЖДА в организме, складывающаяся из общих симптомов анемии, обусловленных гемической гипоксией, а также признаков тканевого дефицита железа (сидеропенический синдром) (табл. 1).
Неблагоприятное влияние анемия, развивающаяся в период беременности, оказывает на внутриутробное состояние плода, способствуя возникновению синдрома задержки развития плода и осложнений течения раннего неонатального периода. У детей в период новорожденности наблюдаются большая потеря массы тела и более медленное ее восстановление, запоздалое отпадение пуповинного остатка и отсроченная эпителизация пуповинной ранки, длительное течение физиологической желтухи [10,11].
Диагностика. Для диагностики дефицита железа в организме проводится определение показателей, характеризующих различные фонды метаболизма железа: транспортного, функционального, запасного и железорегуляторного (табл. 2). Лабораторными признаками, позволяющими заподозрить и верифицировать ЖДА, являются низкий цветовой показатель, снижение показателя МСН (ниже 27 pg, в норме – 27–35 pg), гипохромия и микроцитоз эритроцитов, снижение показателей сывороточного железа, повышение показателя ОЖСС, снижение содержания ферритина в сыворотке.
Дифференциальный диагноз при ЖДА проводится также с анемиями при хронических заболеваниях, мегалобластными анемиями, связанными с дефицитом витамина В12 или фолиевой кислоты, гемолитическими и апластическими анемиями (возможны в том числе при токсическом воздействии различных классов лекарственных средств, профессиональных вредностей, например свинца, бензола) [12]. Дифференциальный диагноз ЖДА и анемии при хронических заболеваниях представлен в таблице 3.
Наиболее частыми причинами анемии при хронических заболеваниях являются хронические инфекции (заболевания дыхательной системы, мочевыводящих путей, остеомиелит), хронические неинфекционные заболевания (диффузные болезни соединительной ткани, ревматическая лихорадка), злокачественные опухоли (рак, лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы, лейкозы).
Гипохромный характер анемии делает весьма вероятным ее железодефицитный характер (все ЖДА являются гипохромными). Однако гипохромный характер анемии не исключает другие патогенетические варианты анемий (не все гипохромные анемии являются железодефицитными). В связи с этим необходима дифференциальная диагностика ЖДА с другими, реже встречающимися гипохромными анемиями (сидероахрестические анемии, талассемия). Определение уровня сывороточного железа позволяет разграничить эти состояния на этапе диагностического поиска. На показатели сывороточного железа может влиять целый ряд факторов: прием лекарственных препаратов железа (витаминных препаратов, содержащих небольшое количество железа, некоторых лекарственных средств (оральные контрацептивы, аллопуринол)), трансфузии эритроцитов, время исследования сывороточного железа, маскирующих тем самым истинное содержание железа в сыворотке, что следует учитывать при трактовке полученных результатов.
Лечение. В соответствии с этиологическими и патогенетическими факторами ЖДА лечение должно быть комплексным, направленным на устранение причины, вызвавшей заболевание, и включать адекватное поступление в организм микроэлементов, витаминов, белков и коррекцию дефицита железа.
Наиболее эффективно железо усваивается из продуктов, в которых оно содержится в виде гема, когда оно активно захватывается и всасывается клетками слизистой оболочки кишечника в неизмененном виде (язык говяжий, мясо кролика, индейки, курицы, говядина). Процессы абсорбции гема в кишечнике не зависят от кислотности среды и ингибирующих пищевых веществ. Как уже упоминалось, в злаках, фруктах и овощах железо находится в негемовой форме, и всасывание из них происходит значительно хуже. Снижению всасывания также способствует присутствие в них оксалатов, фосфатов, танина и других ингибиторов ферроабсорбции (табл. 4). Следует учитывать, что полноценная и сбалансированная по основным ингредиентам диета позволяет лишь «покрыть» физиологическую потребность организма в железе, но не устранить его дефицит, и должна рассматриваться как один из вспомогательных компонентов терапии.
В настоящее время сужены показания для парентерального использования препаратов железа: они используются при наличии патологии кишечника с нарушением всасывания (различные энтериты, синдром недостаточности всасывания, резекция тонкой кишки, резекция желудка по Бильрот II с формированием «слепой петли»). Препараты железа для парентерального введения могут быть средством выбора при плохой переносимости пероральных препаратов железа.
В настоящее время при терапии ЖДА перспективным представляется пероральное применение комбинированных препаратов (содержащих как соли железа, так и другие компоненты), ведущим из которых является Ферро–Фольгамма.
Ферро–Фольгамма (Вёрваг Фарма, Германия) – мультифакторный гемопоэтик, включающий все необходимые компоненты (1 капсула содержит 112,6 мг железа сульфата (эквивалентно 37 мг иона железа), 5 мг фолиевой кислоты, 0,010 мг цианокобаламина), обеспечивающие стимуляцию структурного синтеза Hb и повышающие репродукцию эритроцитов красным ростком костного мозга. Также в состав препарата входит аскорбиновая кислота.
Универсальность препарата связана с его избирательно–стимулирующим действием на синтез железосодержащей и белковой частей гемоглобина. Сульфат железа обладает высоким коэффициентом всасывания в ЖКТ и практически не образует в нем малодоступных сложных соединений. Абсорбционный коэффициент в значительной степени усилен присутствием в препарате аскорбиновой кислоты [12].
Сульфат восполняет дефицит железа в организме. Железо входит в состав гемоглобина, миоглобина и ряда ферментов. Являясь структурным компонентом гема, принимает участие в эритропоэзе. Аскорбиновая кислота способствует улучшению абсорбции железа в кишечнике. Цианокобаламин (витамин B12) и фолиевая кислота участвуют в образовании и созревании эритроцитов. Активные компоненты препарата Ферро–Фольгамма находятся в специальной нейтральной оболочке, которая обеспечивает их всасывание, главным образом из верхнего отдела тонкой кишки. Отсутствие местного раздражающего действия на слизистую оболочку желудка способствует хорошей переносимости препарата со стороны ЖКТ.
Ферро–Фольгамма назначается по 1 капсуле 3 раза/сут. Наилучший эффект дает применение препарата после еды. При анемии легкой формы рекомендован прием 1 капсулы 3 раза/сут. в течение 3–4 нед.; при среднетяжелой форме – по 1 капсуле 3 раза/сут. в течение 8–12 нед.; при тяжелой форме – по 1 капсуле 3 раза/сут. в течение 16 нед. и более.
Хороший клинический эффект препарата подтвержден данными многочисленных клинических исследований. Так, в исследованиях А.Л. Вёрткина и соавт. [14] доказана высокая эффективность препарата Ферро–Фольгамма (по сравнению с другими ферропрепаратами) при лечении ЖДА. Под наблюдением авторов находилось 83 человека (22 мужчины и 61 женщина) в возрасте от 17 до 92 лет (средний возраст – 57,7±1,4 года). В группе в среднем уровень гемоглобина был снижен до 87,8±0,4 г/л, средняя длительность анемии составила 1,5±0,1 года. Причинами анемии послужили: острая или хроническая кровопотеря – в 54,3% случаев, нарушение всасывания – в 28,3%, другие или комбинированные причины – в 17,3% случаев. При применении препарата Ферро–Фольгамма наблюдалась более выраженная положительная динамика как клинических, так и лабораторных показателей по сравнению с другими ферросодержащими препаратами [14] (табл. 5 и 6).
Также доказана высокая эффективность использования Ферро–Фольгаммы в коррекции ЖДА при хронической сердечной недостаточности (ХСН) [15]. Авторами для обследования и лечения было отобрано 42 больных с ХСН, сочетающейся с ЖДА (в целом по группе Hb = 97,1±3,7 g/l; Fe сыворотки = 5,84±0,51 ммоль/л): при II ФК СН – Hb = 102,3±3,6 g/l, при III ФК СН – Hb = 97,6±3,3 g/l, при IV ФК СН – Hb = 84,4±3,5 g/l. На фоне лечения ХСН (ингибиторы АПФ, сердечные гликозиды, диуретики) купирование анемического синдрома осуществлялось назначением Ферро–Фольгаммы (комплекс 100 мг сульфата безводного Fe c 5 мг фолиевой кислотой, 10 мкг цианокобаламина и 100 мг аскорбиновой кислоты) в суммарной дозе в целом по группе –137,75±7,5 мг Fe.
К концу лечения (23,7±3 дня) уровень гемоглобина в целом в группе больных с ХСН повысился на 9,8%, сывороточное Fe возросло на 95,5%, толерантность к физической нагрузке поднялась на 47,6%, фракция выброса (ФВ) увеличилась на 32,2%, ударный объем (УО) возрос на 51,7%; до лечения у 31 пациента с ХСН с ЖДА (73,8%) был III–IV ФК СН, после лечения 23 пациента (54,8%) перешли в I ФК СН, у 19 больных (45,2%) был выявлен II ФК СН. Таким образом, все вышеизложенное позволяет считать, что коррекция даже слабой степени анемии у больных с ХСН может привести к значительному улучшению насосной функции сердца и снижению функционального класса СН (NYHA).
Также доказана высокая эффективность применения Ферро–Фольгаммы в терапии анемии беременных. Так, под руководством профессора В.А. Бурлева и академика РАМН, профессора В.Н. Серова в ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» проведен ряд исследований по проблеме железодефицитных состояний у беременных, родильниц и гинекологических больных [16–19].
Наиболее полно была изучена клиническая эффективность препарата Ферро–Фольгамма, который с успехом использовался для лечения латентного дефицита железа (ЛДЖ) и манифестного дефицита железа (МДЖ) у пациенток акушерского и гинекологического профиля, как самостоятельно, так и в сочетании с препаратами рекомбинантного эритропоэтина. Полученные результаты показали, что уникальное соотношение между оптимальным содержанием двухвалентного железа, фолиевой кислоты и цианокобаламина в одной капсуле Ферро–Фольгаммы позволяет добиться отличных результатов в лечении беременных, родильниц и гинекологических больных с МДЖ не только легкой, но и средней и тяжелой степени тяжести. Наличие в препарате Ферро–Фольгамма фолиевой кислоты и цианокобаламина является его дополнительным преимуществом, так как при МДЖ у беременных часто имеет место недостаток многих витаминов, и прежде всего участвующих в кроветворении. Согласно полученным данным, при наличии показаний для применения рекомбинантного эритропоэтина оптимальным пероральным препаратом железа для сочетанного лечения МДЖ у женщин вне и при беременности, а также после родов в настоящее время является Ферро–Фольгамма.
Применение Ферро–Фольгаммы у беременных с анемией и при ее сочетании с гестозом приводит к улучшению клинического состояния, достоверному повышению гематологических (гемоглобина – на 15%, эритроцитов – на 10%, гематокрита – на 9%) и феррокинетических показателей (сывороточного железа – на 32%, ферритина – на 53%), уровня фолиевой кислоты – на 24% и витамина В12 – на 21,7% [18,19].
Эффективность применения Ферро–Фольгаммы в терапии анемии беременных доказана также в исследовании В.А. Петрухина и В.Л. Гришина [19]. По данным исследователей, использование Ферро–Фольгаммы по 1 капсуле 2 раза/сут. в течение 6 нед. привело к нормализации клинических и лабораторных показателей у всех наблюдаемых пациенток с синдромом ЖДА, развившимся в период беременности [20].
Таким образом, в лечении ЖДА и латентного дефицита железа оптимальным является применение препарата Ферро–Фольгамма, позволяющее добиться хороших и быстрых результатов. Наличие в препарате фолиевой кислоты и витамина В12 является его дополнительным преимуществом, так как при железодефицитных состояниях часто имеется дефицит этих витаминов. Наличие аскорбиновой кислоты улучшает всасывание и усвоение железа. Микрокапсулированная форма препарата исключает местное раздражение желудка и кишечника.
Научный и практический опыт убеждает нас в целесообразности и высокой эффективности применения в терапевтической, гематологической, акушерской и гинекологической практике при лечении железодефицитных состояний Ферро–Фольгаммы как препарата с доказанной эффективностью и безопаcностью, обладающего оптимальным соотношением стоимости и эффективности.

Таблица 1. Клинические проявления ЖДА
Таблица 2. Диагностические признаки дефицита железа и ЖДА
Таблица 3. Дифференциальный диагноз ЖДА и анемии при хронических заболеваниях
Таблица 4. Содержание железа в различных продуктах питания
Таблица 5. Влияние различных ферропрепаратов на клинические симптомы ЖДА [14]
Таблица 6. Влияние различных ферропрепаратов на лабораторные показатели при ЖДА [14]

Литература
1. ВОЗ. Официальный ежегодный отчет. Женева, 2002.
2. Захарова Н.О., Никитин О.Л. Железодефицитные анемии у пациентов пожилого и старческого возраста: научно–практическое пособие для врачей. Самара, 2008. 60 с.
3. Городецкий В.В., Годулян О.В. Железодефицитные состояния и железодефицитная анемия: лечение и диагностика. М.: Медпрактика–М, 2004. С. 1–28.
4. Дворецкий Л.И. Лечение железодефицитной анемии // Русский медицинский журнал. 2006. Т. 6. № 20. С. 1312–1316.
5. Крюков Н.Н., Качковский М.А., Вербовой А.Ф., Бабанов С.А. Настольная книга терапевта. Диагностический справочник. М.: Астрель, 2012. 672 с.
6. Хиллман Р. Железодефицитная и другие гипорегенераторные анемии. Внутренние болезни по Тинсли Р. Харриссону // Трудный пациент. 2005. № 2. С. 770.
7. Шехтман М.М. Железодефицитная анемия и беременность // Гинекол. 2000. Т. 2. № 6. С. 164–171.
8. Серов В.Н., Шаповаленко С.А., Флакс Г.А. Диагностика и лечение железодефицитных состояний у женщин в различные периоды жизни // Атмосфера. Кардиология. 2008. № 2. С. 17–20.
9. Косарев В.В., Бабанов С.А., Вербовой А.Ф. Справочник клинического фармаколога. Ростов–на–Дону: Феникс, 2011. 476 с.
10.Подзолкова Н.М., Нестерова А.А., Назарова С.В., Шевелева Т.В. Железодефицитная анемия беременных // Русский медицинский журнал. 2003. № 11 (5). С. 326–32.
11. Смирнова О.В., Чеснокова Н.П., Михайлов А.В. Железодефицитная анемия у беременных. Этиология и патогенез метаболических и функциональных расстройств. Саратов, 1994.
12. Косарев В.В., Бабанов С.А. Клиническая фармакология и рациональная фармакотерапия. М.: Инфра–М, 2012. 236 с.
13. Дворецкий Л.И., Заспа Е.А., Литвицкий П.Ф., Болевич С.Б., Меньшова Н.И. Свободнорадикальные процессы у больных железодефицитной анемией на фоне лечения препаратами железа // Терапевтический архив. 2006. № 78 (1). С. 52–57.
14. Верткин А.Л., Годулян О.В., Городецкий В.В., Скотников А.С. Железодефицитная анемия и выбор препарата для ее коррекции // Русский медицинский журнал. 2010. № 5.
15. Шилов А.М., Мельник М.В., Ретивых О.Н., Ким И.Р. Коррекция железодефицитной анемии при хронической сердечной недостаточности // Русский медицинский журнал. 2005. № 19. С. 1254–1257.
16. Бурлев, В.А., Коноводова Е.Н., Орджоникидзе Н.В., Серов В.Н., Елохина Т.Б., Ильясова Н.А. Лечение латентного дефицита железа и железодефицитной анемии у беременных // Российский вестник акушера–гинеколога. 2006. № 1. C. 64–68.
17. Коноводова Е.Н., Бурлев В.А. Ферро–Фольгамма + Эритропоэтин – новые возможности лечения анемии у больных с миомой матки // Фарматека. 2004. № 15 (92). C. 70–73.
18. Коноводова Е.Н., Бурлев В.А., Кравченко Н.Ф., Карибджанов О.К., Мурашко Л.Е., Сопоева Ж.А. Коэффициент насыщения трансферрина железом у беременных // Проблемы репродукции. 2002. № 6. С. 45–47.
19. Мурашко Л.Е., Коноводова Е.Н., Бурлев В.А., Сопоева Ж.А. Объемный транспорт кислорода у беременных с анемией и гестозом при лечении Ферро–Фольгаммой // Русский медицинский журнал. 2002. Т. 10. № 7. С. 364–367.
20. Петрухин В.А., Гришин В.Л. Лечение анемии беременных с использованием препарата ферро–фольгамма // Проблемы репродукции. 2002. № 6.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak