Гормональные контрацептивы – оптимальный выбор

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №18 от 16.09.1999 стр. 878
Рубрика: Гинекология

Для цитирования: Саидова Р.А., Макацария А.Д., Джангидзе М.А. Гормональные контрацептивы – оптимальный выбор // РМЖ. 1999. №18. С. 878

Кафедра акушерства и гинекологии ММА им. И.М. Сеченова




Появление средств гормональной контрацепции дало мировую славу веществам, регулирующим репродуктивные функции человека. Первоначально "контрацептивными гормонами" считали только эстрогены и прогестагены; теперь же этот термин объединяет еще и простагландины и некоторые нейропептиды.

В 1912 году Haberlandt впервые описал применение экстракта из яичников беременных животных как средство для искусственного бесплодия, которое назвал "гормональной стерилизацией". Основание современным представлениям в области овариальных стероидов было положено Allen и Doisy (1923), которые четко показали, что яичник вырабатывает два разных вещества: первое ответственно за рост и сохранение функций половых органов и второе – за развитие секреторных изменений эндометрия и сохранение беременности. Почти одновременно в нескольких химических лабораториях Европы и США были выделены и синтезированы три основных эстрогена человека – 17b-эстрадиол, эстрон и эстриол. В 1929 г. удалось выделить эстриол и эстрон из мочи беременных женщин, однако наиболее важный – эстрадиол – был выделен лишь в 1935 г.

В 1934 г. Butenandt первым сумел выделить вещество, обладающее прогестиновой активностью, Slotta точно расшифровал формулу прогестерона. За методику полного синтеза прогестерона Butenandt и его группа в 1935 г. были удостоены Нобелевской премии. В 1940 и 1941 гг. в США было сделано два фундаментальных открытия в физиологии: Makeplace и соавт. установили, что инъекция прогестерона самкам кроликов ингибирует овуляцию, а Sturgis и Albright применили эстрогены для лечения дисменореи, показав, что эти стероиды также действуют путем ингибирования овуляции.

В 1939 г. Inhoffen в Германии разработал формулу эстрогена, сохраняющего свойства при пероральном приеме, этинилэстрадиола (ЕЕ). В 1951г. Djerrassi и Rosenkranz получили 19-нортестостерон (норэтинодрон), который практически не обладал андрогенной активностью и был в 2 раза активнее природного прогестерона. Лидерами в исследованиях по применению комбинаций эстрогенов и прогестагенов с целью контрацепции явились биологи Chang, Pincus и гинеколог Rock. Прошло несколько лет, и в 1960 г. Комиссия пищевых и лекарственных средств США разрешила выпуск и клиническое применение первого гормонального орального контрацептива (ОК), производимого под торговым названием "Эновид-10". Одна таблетка содержала невероятно высокие, по современным меркам, дозы гормонов – 150 мкг местранола и 10 мг норэтинодрел ацетата.

К 1967 г. Британский комитет по безопасности лекарственных средств зарегистрировал уже более 1000 случаев развития тромбоэмболии при использовании ОК. К 1970 г. было окончательно установлено, что риск развития тромбоэмболических осложнений у пациенток, применяющих ОК, в 2-3 раза выше, чем у женщин в популяции.

 

Противопоказания к применению и побочные эффекты

 

Абсолютные противопоказания к применению ОК (Шмидт Ф.,1993):

 

1. Период лактации менее 6 нед после родов.

2. Подтвержденная или предполагаемая беременность.

3. Сердечно-сосудистые заболевания, в том числе заболевания клапанного аппарата сердца, легочная гипертензия, стенокардия, ятрогенные нарушения липидного метаболизма, артериальный или венозный тромбоз, особенно тромбоз глубоких вен нижних конечностей.

4. Поражения сосудов головного мозга.

5. Заболевания печени, в том числе симптоматическая желтуха, вирусный гепатит, синдром Дюбина-Джонсона, синдром Ротора.

6. Опухоли печени (гепатоцеллюлярная аденома, гепатома и т.д.).

7. Мигрени неясной этиологии и очаговые неврологические симптомы.

8. Кровотечения из половых путей неясной этиологии до выяснения причины.

9. Гипертоническая болезнь IIБ и III степени, а также сопутствующие сосудистые осложения.

10. Заболевания почек (гломерулонефрит, пиелонефрит) с нарушением их функций.

11. Рассеянный склероз.

12. Хорея.

13. Отосклероз.

14. Порфирия.

15. Гестационный герпес.

16. Злокачественные новообразования половых и эндокринных органов.

17. Длительная иммобилизация.

18. При варикозном расширении вен нижних конечностей 4 нед до и 4 нед после лечения.

19. Предстоящее полостное оперативное вмешательство, а также операции на нижних конечностях.

20. Тромботический анамнез или заболевания системы гемостаза.

21. Гемолитико-уремический синдром.

22. Заболевания, предрасполагающие к тромбозам (синдром Кеппеля, узелковый полиартериит).

23. Избыточная масса тела (более 30%).

24. Прогрессирующий или длительно протекающий (более 20 лет) сахарный диабет.

25. Курение в возрасте 35 лет и старше (более 15 сигарет в день).

Большинство авторов считает абсолютными противопоказаниями: тяжелую степень ревматоидного артрита, ангиомы, тяжелые аутоиммунные заболевания, рост менее 150 см.

 

Относительными противопоказаниями к применению ОК являются:

 

1. Трофические язвы голеней.

2. Неосложненный сахарный диабет.

3. Гипертоническая болезнь I-ой степени.

4. Заболевания печени (персистирующий гепатит В и т.д.).

5. Эстрогензависимые доброкачественные опухоли.

6. Перенесенный рак молочной железы.

7. Гиперхолестеринемия.

8. Гиперпролактинемия.

9. Эпилепсия.

10. Заболевания почек со снижением функций.

11. Желчнокаменная болезнь в остром периоде и на фоне медикаментозной терапии.

12. Избыточная масса тела (10-30%).

13. Перенесенные трофобластические заболевания.

14. Употребление наркотических веществ (кокаин и т.п.).

15. Состояния, при которых пациентка не способна адекватно воспринимать и следовать порядку приема ОК (олигофрения, алкоголизм, психические заболевания).

При наличии ряда заболеваний (бронхиальная астма, болезнь Джильбера, болезнь Ходжкина, миастения, пигментный ретинит, ревматоидный артрит, почечный диализ, тиреотоксикоз, саркоидоз, талассемия) следует особое внимание уделять выбору контрацептивных средств и рекомендовать к использованию другие методы контрацепции: мужские (презервативы, периодическое воздержание) и женские внутривлагалищные средства (спермициды).

Таким образом, при назначении контрацептивных средств следует учитывать эффективность, возможный риск осложнений и полезное влияние на здоровье женщины.

Прием ОК связывали с осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы, такими как нарушение мозгового кровообращения, тромбоз и эмболия вен, острый инфаркт миокарда и гипертензия, сообщалось о повышенной частоте заболеваний желчного пузыря. У женщин, пользующихся пероральными контрацептивами, эрозии шейки матки отмечаются чаще, чем у женщин, не применяющих эти препараты; однако связь с предраковыми изменениями и раком шейки матки не доказана.

С другой стороны, имеются явные преимущества, такие как снижение частоты рака эндометрия, доброкачественных новообразований в молочных железах и яичниках, менструальных нарушений, предменструального синдрома, железодефицитной анемии; частота воспалительных заболеваний тазовых органов среди пользующихся гормональными пилюлями ниже, чем среди применяющих внутриматочные контрацептивы. Кроме того, после прекращения приема ОК фертильность полностью восстанавливается (рис.1).

Некоторые заболевания могут быть связаны с определенными факторами образа жизни, а не с действием самих ОК. Например, раннее начало половой жизни и беспорядочные половые связи предрасполагают к патологии шейки матки. Подобно этому, повышенный риск развитие меланом отражает тот факт, что больные женщины, пользующиеся ОК, значительно больше времени проводили на пляже и, следовательно, в большей степени подвергались действию ультрафиолетовых лучей. Курение предрасполагает к сердечно-сосудистым заболеваниям.

Применение современных гормональных контрацептивов весьма редко вызывает серьезные осложнения; большинство из них установлено рядом ретроспективных исследований, однако лишь проспективные эпидемиологические исследования способны обосновать сбалансированную точку зрения на отрицательные и положительные эффекты гормональной контрацепции.

 

Поражение сердечно-сосудистой системы

Установлено, что эстрогены, подобно сердечным гликозидам, оказывают стимулирующее действие на миокард, вызывают гиперволемию, повышение ударного и минутного объема сердца. Увеличение объема циркулирующей крови обусловлено увеличением продукции альдостерона, повышением реабсорбции натрия в почечных канальцах и ростом осмотического давления плазмы крови. Гиперволемия и активация системы ренин-ангиотензин способствуют развитию артериальной гипертонии, частота которой увеличивается с 2,5 до 6%.

Результаты Британского проспективного исследования показали, что среди пользующихся ОК несколько чаще встречаются тромбозы глубоких и поверхностных вен, эмболия легочной артерии, заболевания коронарных артерий и нарушения мозгового кровообращения. Данные исследования, проведенного в США, подтвердили лишь статистически значимое повышение риска субарахноидальных кровоизлияний (в 10 раз) и подчеркнули роль курения и возраста в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Установлено также, что у курящих женщин, пользующихся ОК, риск геморрагического инсульта увеличивается с 1,2 до 7,2%, а у лиц с мигренеподобными головными болями риск тромботического инсульта возрастает с 2 до 5,9%.

Основными факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений при приеме ОК являются курение, ожирение, возраст старше 37 лет и высокие дозы ЕЕ в ОК.

 

Изменения системы гемостаза

Эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы повышают содержание в крови ряда факторов свертывания крови, а также компонентов системы фибринолиза, аналогичные изменениям системы гемостаза во время беременности. Особенно меняются уровни витамин К-зависимых факторов свертывания крови II, VII, IX и X. Наряду с этим увеличивается содержание антифибринолизина, плазминогена, фактора агрегации тромбоцитов, при этом снижается уровень антитромбина III, толерантность к гепарину, уменьшается время свертывания и венозный кровоток. Эти изменения наиболее отчетливо проявляются после первых 3-6 мес приема ОК.

Нарушения механизмов адекватного взаимодействия свертывающей системы (протромбин, факторы X, IX, VII, XI, XII и прекалликреин, а также кофакторы V, VIII, тканевой фактор, высокомолекулярный кининоген) и противосвертывающей системы (антитромбин III и протеины C и S) ведут к повышению риска тромбоза у пациенток с врожденным дефицитом данных факторов. Рядом исследователей было обнаружено, что снижение уровней плазминогена и повышение уровня ингибитора активатора плазминогена увеличивает риск тромбоэмболических осложнений при приеме ОК. Кроме того, на фоне приема высокодозированных ОК (50 мкг ЕЕ и более) уровень конечного вещества гемостатического процесса – продуктов деградации фибрина – повышался более чем на 100%.

Риск развития тромботических осложнений резко возрастает при назначении препаратов, содержащих 50 мкг ЕЕ и у пациенток с наследственным или врожденным дефектом системы гемостаза (дефицитом антитромбина III, протеинов C и S), и при антифосфолипидном синдроме. Сочетание нескольких факторов риска у женщин, принимающих ОК, таких как ожирение, сахарный диабет, нарушение углеводного и липидного обмена, гипертония, увеличивает вероятность развития тромбоэмболии в 5-10 раз.

В комментариях Европейского общества контрацепции рекомендуются назначение низкодозированных ОК, а также отмена приема ОК перед предстоящими оперативными вмешательствами.

 

Метаболические нарушения

Стероиды, входящие в состав ОК, являются синтетическими, а не природными гормонами, однако связываются с теми же рецепторами в цитоплазме с образованием гормон-белкового комплекса, что и естественные эстрогены и прогестерон. Метаболические изменения в организме женщины в целом аналогичны изменениям, происходящим во время беременности.

Метаболические нарушения могут проявляться в изменении углеводного и жирового обмена, содержании в крови инсулина, ангиотензина, гормона роста, альдостерона, меди, железа, витаминов и т.д. Установлено, что эстрогенный компонент ОК вызывает нарушение толерантности к глюкозе, приводит к изменениям в углеводном обмене, характерным для диабета, у 13-15% женщин. Эстрогенный компонент ОК вызывает увеличение синтеза транскортина и кортизола в несколько раз.

Установлена обратная зависимость между дозой эстрогена и степенью повышения уровня липопротеидов низкой плотности; эстрогены повышают содержание липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), тогда как прогестины снижают его. Эпидемиологические исследования свидетельствуют об обратной зависимости между уровнями ЛПВП в крови и развитием патологии коронарных артерий. При приеме ОК может повыситься содержание связанного билирубина и появиться холестатическая желтуха, у 20% женщин повышается содержание щелочной фосфатазы и трансаминазы. У 10-20% женщин происходит повышение уровня холестерина и увеличивается в 2 раза частота возникновения желчнокаменной болезни.

 

Выбор контрацептивов

Весьма важной для правильного индивидуального подбора ОК является адекватная ориентация врача в противопоказаниях, осложнениях и побочных действиях разнообразных гормональных контрацептивов. Согласно классификации, предложенной Международной медицинской консультативной группой экспертов IMAP, гормональные ОК подразделяются следующим образом.

 

По дозе эстрогена:

 

l Низкодозированн е(содержани ЕЕ < 35 мкг),

 

l Высокодозированн е(содержани ЕЕ > 35мкг).

 

По составу:

 

А. Комбинированные ОК:

 

l монофазные;

 

l секвенциальные (циклические);

 

l многофазн е(двух и трехфазные).

Б. Чистые прогестагены (мини-пили, депо-препараты, капсулы, вагинальные кольца).

ll

В настоящее время результаты большинства исследований показали, что при снижении дозы ЕЕ в ОК до 20-30 мкг частота осложнений резко снижается и показатели здоровья практически не отличаются от средних показателей в популяции. К концу 90-х годов более 70% женщин во всем мире, применяющих ОК, используют именно препараты с содержанием ЕЕ 20-35 мкг (гестоден, дезогестрел, норгестимат).

 

Таким образом, современные ОК разделяются преимущественно по прогестагенному компоненту:

 

I поколение – норэтинодрел, этинодиол ацетат;

 

II поколение – норэтистерон, норгестрел, левоноргестрел;

 

III поколение – гестоден, дезогестрел, норгестимат.

 

Комбинированные таблетки принимают в течение 21 дня с недельным перерывом между циклами.

Монофазные контрацептивы содержат постоянную дозу эстрогенного и гестагенного компонента в каждой таблетке и различаются по дозе и типу эстрогенов и прогестагенов, препараты последнего поколения содержат минимальные дозы ЕЕ (20-30 мкг) и прогестагенов (75-150 мкг). Надежным контрацептивным средством является комбинированный препарат Новинет, содержащий 20 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела и обладающий хорошей переносимостью.

Трехфазные ОК содержат три разных концентрации стероидов, своим составом имитируя секрецию эстрогенов и прогестагенов в нормальном менструальном цикле. Суммарное содержание экстрогенов и прогестагенов в этих препаратах несколько ниже в сравнении с остальными, они и несколько менее надежны, поэтому могут быть рекомендованы молодым нерожавшим женщинам, при посткастрационном синдроме, лечении альгодисменореи. Такие препараты не рекомендуются пациенткам с эндометриозом, фиброзно-кистозной мастопатией, гиперпластическими процессами эндометрия.

Согласно критериям ВОЗ (1996), метод контрацепции с применением гормональных препаратов рекомендован женщинам:

1. Желающим ограничить свою репродуктивную функцию независимо от возраста и количества беременностей в анамнезе.

2. Страдающим от ряда заболеваний (железодефицитная анемия, фиброзно-кистозная мастопатия, эндометриоз, нарушения менструального цикла, акне и т.д.).

3. Нуждающимся в постабортном методе контрацепции (после абортов в I и II триместрах и после септического аборта).

4. С осложненным репродуктивным анамнезом (эктопическая беременность и т.п.).

5. В послеродовом периоде, спустя 21 день после родов при отсутствии грудного вскармливания.

6. С преэклампсией и диабетом беременных в анамнезе.

7. После неосложненных хирургических вмешательств, не требующих иммобилизации.

8. Имеющим регулярный менструальный цикл, а также пациенткам с менометроррагиями.

9. Страдающим воспалительными заболеваниями органов малого таза или имеющим риск развития подобных заболеваний.

10. Инфицированным ВИЧ или больным туберкулезом.

11. При наличии подострого течения послеродовой инфекции или эрозии шейки матки.

Для оптимального выбора ОК необходимо определить массо-ростовой индекс, исследовать системы гемостаза, функции печени, сахарную кривую для исключения вероятных противопоказаний к применению гормональных препаратов. Целесообразно провести оценку переносимости ОК в течение первых 2-3 мес приема по наличию побочных реакций, которые возможны в это время (период адаптации к препарату, табл.1). При сохранении побочных реакций более чем 3 мес препарат следует заменить.

Аменорея, обусловленная прекращением приема таблеток, возникает в 0,2-3,1% случаев и не зависит от длительности приема препарата. У 35-56% женщин с аменореей нарушения менструального цикла наблюдались и до приема ОК. При этом следует исключить аденому гипофиза и проверить содержание пролактина. Мнение о том, что необходимо делать перерыв в применении ОК каждые 2-3 года, не имеет обоснования. На фоне длительного приема препарата необходимо регулярно проводить исследование системы гемостаза, функций сердечно-сосудистой системы, печеночные пробы, определение уровня сахара крови.

При правильном адекватном подборе ОК имеется возможность оказания корригирующего воздействия на репродуктивную систему.

 

Заключение

Результаты многочисленных исследований показали, что риск приема ОК для здоровья женщины значительно ниже (более 10 раз) вероятности осложнений во время беременности, родов и абортов (рис.2). Следует учитывать тот факт, что ежегодно вследствие осложнений беременности. родов и абортов умирают примерно 500 тыс. женщин. Установлено, что каждый четвертый и даже третий случай этих смертей, а также миллионы случаев тяжелых нарушений в сексуальной и репродуктивной сфере являются последствиями непрофессионально выполненных абортов (H.Mahler,1993). ОК обладают высоким контрацептивным эффектом и могут оказывать положительный неконтрацептивный эффект. Под влиянием ОК уменьшается объем кровопотери и восстанавливается регулярный менструальный цикл. Снижается частота акне при использовании комбинации с ципротерон ацетатом. ОК уменьшают риск воспалительных заболеваний органов малого таза примерно на 50%. Снижается частота внематочной беременности; частота функциональных кист яичника; снижается частота рака эндометрия и яичников. Некоторые исследования показали снижение на 50% доброкачественных заболеваний молочных желез. Использование ОК в последней декаде репродуктивного периода ведет к более высокой плотности костной ткани к возрасту менопаузы. К наиболее серьезным осложнениям ОК относится повышенный риск тромбоэмболий, сердечно-сосудистых заболеваний, риск инфаркта миокарда, особенно у курящих женщин, нарушение углеводного, жирового и витаминного обмена. Риск наиболее значителен для курящих женщин в возрасте старше 35 лет, имеющих в семейном анамнезе тромбофилические осложнения и онкологические заболевания, принимающих ОК с высоким содержанием ЕЕ (50 мкг). Правильная оценка факторов риска, показаний и противопоказаний позволяет использовать гормональные контрацептивные средства с максимальным эффектом, отсутствием осложнений и минимальными побочными реакциями.

 

 

Этинилэстрадиол + дезогестрел:

 

НОВИНЕТ

 

(Gedeon Richter)


Приложения к статье

При назначении контрацептивных средств следует учитывать их эффективность, возможный риск осложнений и полезное влияние на здоровье женщины


Рис. 1. Фертильность после прекращения различных видов контрацепции с целью забеременеть


Для оптимального выбора оральных контрацептивов необходимо определить показания и выявить возможные противопоказания к их применению


Рис. 2. Преимущества и недостатки оральных контрацептивов






Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak