.gif)
В настоящее время клиническая картина и последствия дефицита эстрогенов в организме женщин, наступающие вследствие инволютивных изменений в период пери- и постменопаузы, хорошо изучены, описаны в периодической литературе и известны практикующим врачам. Менопаузальный синдром характеризуется многочисленными симптомами, которые разделены на три категории: ранние —нейровегетативные (вегетативно-сосудистые) и психо-
эмоциональные, средневременные — генитоуринарный синдром и поздние — эндокринно-метаболические нарушения (сердечно-сосудистые заболевания и остеопороз) [1].
Однако, как выяснилось в последние годы, не все симптомы, о которых сообщают женщины, обусловлены именно менопаузой. Экспертами получены убедительные доказательства связи с менопаузой только четырех из них — вазомоторных симптомов (приливов), нарушений сна / бессонницы, лабильности настроения / депрессии и сухости влагалища / диспареунии [2, 3]. Позднее к ним добавили расстройства когнитивной функции [2, 4]. Относительно других симптомов, в т. ч. таких как недержание мочи и сексуальная дисфункция, нет однозначных данных об их связи с менопаузой и эффективности их лечения эстрогенами.
Характеристика и патогенез симптомов, связанных с менопаузой
Вазомоторные симптомы возникают у большинства женщин во время менопаузального перехода. О приливах сообщают до 85% женщин [5]. При этом у 55% они начинаются до начала нарушения менструального цикла, которое определяет вступление в менопаузальный переход [6]. Их частота и степень тяжести возрастают по мере приближения к менопаузе, достигая пика в конце его и снижаясь в течение следующих нескольких лет [7].Метаанализ 10 исследований с общим количеством женщин 35 445 подтвердил среднюю 4–5-летнюю длительность приливов, при этом они начинались примерно за год до последней менструации [8]. Вазомоторные симптомы могут продолжаться дольше, чем считалось ранее, — до 10 и более лет [2].
Причина возникновения приливов до настоящего времени точно не установлена. Наиболее приемлема теория, подразумевающая перестройку и сужение сосудов кровеносной системы в связи с колебаниями или потерей выработки эстрогенов, которые оказывают влияние на центр терморегуляции. Норадреналин — нейротрансмиттер, который отвечает за снижение установочной точки терморегуляции. Показано, что до прилива и во время него уровень метаболитов норадреналина в плазме крови повышается, в результате установочная точка терморегуляции снижается, что приводит к вазодилатации и ощущению прилива.
Ингибируют продукцию норадреналина в головном мозге серотонин и эндорфины. Когда уровень эстрогенов в плазме крови снижается, концентрация серотонина и эндорфинов также снижается и их тормозящее влияние на секрецию норадреналина уменьшается [9]. Некоторые авторы связывают действие серотонина с активацией рецептора 5-гидрокситриптамина (серотонина, 5-HT 2A) в гипоталамусе, в результате чего изменяется регуляция температуры тела, что и вызывает «горячие вспышки» [6]. Независимо от причины, вызывающей приливы, гормональные и негормональные схемы лечения облегчают вазомоторные симптомы.
Ко времени наступления постменопаузы более 50% женщин сообщают о нарушении сна [10]. Объективно подтвержденная фрагментация сна (частые пробуждения) коррелирует с высокой частотой умеренных/тяжелых приливов, что, в свою очередь, связано с повышением уровня артериального давления (АД). Отмечается значимая корреляция уровня ночного АД с цереброваскулярными и кардиальными осложнениями и повышением общей смертности у женщин [11].
Отмечается, что корреляция между уровнем ночного АД и общей смертностью от сердечно-сосудистых событий для женщин достоверно выше, чем для мужчин (p=0,023). При этом доля потенциально предупреждаемых сердечно-сосудистых причин смертности составила 23,1% против 12,3% соответственно [11].
Анализ особенностей инсомнии может помочь выработать оптимальное лечение. Так, женщины, которые сообщают о ночных пробуждениях в сочетании с ночным гипергидрозом, являются кандидатами на гормональную терапию. При расстройствах настроения, тревожности и депрессии, трудностях с засыпанием и/или ранних пробуждениях может потребоваться применение анксиолитиков. Апноэ во сне часто лечат с помощью устройств постоянного положительного давления в дыхательных путях. Синдром «беспокойных ног» можно лечить агонистами дофамина и опиоидов [12].
Несколько крупных когортных исследований показали повышенный риск лабильности настроения и тревоги во время менопаузального перехода и приблизительно трехкратное повышение риска развития депрессии во время постменопаузы по сравнению с пременопаузой; в какой-то момент менопаузы примерно 20% женщин подвержены депрессии [13].
Доказано, что депрессия — это результат нарушений регуляции моноаминергических путей в центральной нервной системе (в серотонинергической и норадренергической системах), находящихся под влиянием изменений уровня эстрогенов. В моделях на животных введение эстрогена вызывает изменения в нейротрансмиссии серотонина в миндалевидном теле, гиппокампе и гипоталамусе [14].
В обзоре N. Santoro et al. отмечается, что низкий уровень эстрогена в перименопаузе является важным фактором развития депрессии у некоторых женщин, но полностью не объясняет повышенного риска депрессии в этой популяции. Кроме того, эти данные указывают на возможность антидепрессивного действия эстрадиола у женщин с перименопаузальной, но не постменопаузальной депрессией в ответ на терапию эстрогенами [2]. В этой же работе подчеркивается, что менопаузальную гормональную терапию (МГТ) следует использовать с осторожностью у женщин с депрессией и сопутствующими вазомоторными симптомами, поскольку они с меньшей вероятностью реагируют на терапию эстрогенами. Препаратов с эстрогенами также следует избегать при лечении депрессивных симптомов у женщин в постменопаузе из-за отсутствия доказанной эффективности и повышенного риска побочных эффектов.
Многие женщины жалуются на изменения когнитивных функций во время перименопаузы, при этом 62–82% из них сообщают об ухудшении памяти и концентрации внимания. В целом когнитивные симптомы более распространены в постменопаузе, нежели на ранних стадиях перехода к менопаузе [15]. Это подтверждается продольным обсервационным исследованием 2124 участниц со средним возрастом 54 года и продолжительностью наблюдения 6,5 года. Показано, что когнитивные функции в среднем снизились на 4,9% за 10 лет, а средние показатели вербальной эпизодической памяти — на 2% за тот же период [16]. Забывчивость и трудности с концентрацией внимания тесно коррелируют с приливами, тревогой, депрессивным настроением, нарушением сна и негативным восприятием своего здоровья [17]. L. Drogos et al. доказали корреляцию объективных/субъективных изменений памяти и вазомоторных проявлений средней и тяжелой степени (R2=0,057) [18].
Серотонин также играет существенную роль в рассматриваемых процессах: исследования на животных показали, что изменения в серотонинергической передаче оказывают влияние на память. Введение эстрадиола овариэктомизированным грызунам приводило к изменениям уровня серотонина и его метаболизма [19]. В исследованиях на людях неоднократно было показано, что память ухудшается из-за истощения триптофана и серотонина в мозге, и в настоящее время имеются доказательства эффективности применения эстрогенов при данных процессах [19].
Взаимосвязь между эстрогенами и когнитивными функциями оказалась весьма сложной, с проявлением различных эффектов, обусловленных составом препаратов для МГТ и сроками начала терапии. На практике это вызывает определенные затруднения в выборе препарата и получении желаемого эффекта от его применения [20–22].
Таким образом, все рассматриваемые выше менопаузальные симптомы возникают на фоне гипоэстрогении, наступающей вследствие возрастных инволютивных процессов или искусственной (хирургической, медикаментозной) менопаузы, и в то же время имеют очевидную связь с нарушениями выработки нейротрансмиттеров (в первую очередь серотонина и норадреналина). Это позволяет предположить иные, кроме эстрогенсодержащих препаратов, средства воздействия на механизмы возникновения менопаузальных симптомов с целью их редукции, которые требуются в ситуациях недостаточной эффективности МГТ, при наличии противопоказаний или ее неприемлемости (например, при отказе пациентки). То есть препараты, влияющие на приливы и другие симптомы, должны повышать уровень серотонина и эндорфинов или снижать продукцию норадреналина.
Механизм действия и клиническая эффективность негормональных лекарственных средств — атипичных бензодиазепинов
Среди немногих негормональных препаратов, устраняющих различные формы вегетативных расстройств, привлекают внимание бензодиазепины, а среди них атипичное производное — тофизопам (Грандаксин), являющийся психовегетативным регулятором.Как и все транквилизаторы бензодиазепинового ряда, тофизопам оказывает влияние на основной неспецифический тормозной медиатор — гамма-аминомасляную кислоту, что и обусловливает широкий спектр влияний как на эмоциональную сферу (уменьшение тревоги, страха, напряжения), так и на вегетативные функции организма (вегетостабилизирующий эффект) [23].
Атипичность химической структуры тофизопама заключается в расположении нитрогенной группы в положении 2–3 (в отличие от традиционных бензодиазепинов, у которых она расположена в положении 1–4), что придает ему уникальные свойства. Так, тофизопам не вызывает физической зависимости, не оказывает потенцирующего действия при взаимодействии с алкоголем, не влияет на когнитивные функции, не вызывает кардиотоксического эффекта (напротив, показано улучшение коронарного кровотока и снабжения миокарда кислородом). У препарата отсутствует седативный и миорелаксирующий эффект, он оказывает умеренное стимулирующее действие и считается дневным транквилизатором [24, 25].
Тофизопам уменьшает возбудимость подкорковых структур головного мозга (лимбическая система, таламус, гипоталамус), что проявляется в уменьшении эмоционального напряжения, ослаблении тревоги, страха, беспокойства. Кроме того, прямое торможение двигательных нервов и функции мышц, а также усиление вагусных влияний обеспечивают широкий спектр тормозящего действия на вегетативные функции организма [26].
Изучение сравнительной эффективности терапии психоэмоциональных расстройств препаратами тофизопам, диазепам, тетраметилтетраазабициклооктандион и метофеназат (препарат не зарегистрирован в РФ) показало, что тофизопам достоверно чаще, чем диазепам, купировал или значительно ослаблял психопатологические проявления астенического компонента менопаузального синдрома и чаще, чем тетраметилтетраазабициклооктандион, купировал проявления тревожно-депрессивного компонента. Применение тофизопама в течение 1,5–2,0 нед. купировало или значительно ослабляло вегетативно-сосудистые симптомы (снижало частоту в 4–6 раз) и выраженные астенические проявления (исчезала быстрая утомляемость, вялость, патологическая сонливость). У большинства пациенток уменьшалась частота приливов в ночное время, восстанавливался сон и в результате исчезали агрипнические расстройства (утрата привычного ощущения отдыха, свежести после пробуждения). У пациенток с тревожно-депрессивными симптомами уже через 5–6 дней появлялись первые признаки нормализации настроения, исчезновение эмоциональной лабильности и расстройств тревожного ряда [27].
Ю.Э. Доброхотова и соавт. изучали действие тофизопама у женщин со спонтанной менопаузой и после хирургической гистерэктомии/овариэктомии [28]. Авторы отметили, что более тяжелая степень психоэмоциональных и нейровегетативных расстройств наблюдалась у пациенток с хирургической менопаузой (16 и 38 баллов соответственно при оценке с помощью модифицированного менопаузального индекса, ММИ), чем со спонтанной (12 и 25 баллов соответственно). С целью их коррекции пациенткам назначался Грандаксин (тофизопам) по 1 таблетке 2 р./день в течение 3 мес. На фоне лечения наблюдалось существенное улучшение практически всех показателей ММИ. Так, тяжелая степень менопаузального синдрома уже через 2 нед. после начала терапии не выявлялась ни у одной женщины, а частота средней степени снизилась на 10%. Частота приливов за этот период уменьшилась в 2 раза, лабильность настроения и нарушение сна — в 3 раза. В течение дальнейшего лечения их частота еще немного уменьшилась и стабилизировалась на уровне легких проявлений.
При оценке тревожности и депрессии через 3 мес. после лечения в том же исследовании отмечалась значительная положительная динамика: снижение частоты тревожно-
депрессивного синдрома с 80 до 27% у оперированных больных и с 53 до 13% при спонтанной менопаузе. Авторы особо отмечают значительное уменьшение не только частоты, но и выраженности тревожно-депрессивного синдрома.
Во время приема Грандаксина не было выявлено ни одного из возможных побочных эффектов, переносимость пациентками отмечена как хорошая и отличная. Кроме того, прием тофизопама у пациенток с сахарным диабетом (1 или 2 типа) и наличием тревожно-депрессивного синдрома сопровождается положительной динамикой АД (снижение систолического АД с 141,7±10,5 до 128,4±12,3 мм рт. ст., р<0,01, и диастолического — с 80,8±6,4 до 76,3±6,9 мм рт. ст., р<0,01), а также улучшением еще двух факторов сердечно-сосудистого риска — частоты сердечных сокращений (р<0,05) и уровня гликированного гемоглобина (р<0,01) [29].
Важным является наблюдение А.Е. Боброва и соавт., в котором тофизопам, в отличие от других средств бензодиазепинового ряда, не приводит к ухудшению когнитивных функций. При анализе динамики теста на запоминание оказалось, что тофизопам не ухудшал скорость запоминания, и даже наблюдалось небольшое улучшение запоминания при первом прочтении [29].
По окончании трехмесячного курса лечения тофизопамом одномоментное прекращение его приема, без постепенного снижения дозы, не вызывает синдрома отмены. Повторное обследование через месяц демонстрирует отсутствие рецидивов психических симптомов тревожных расстройств и их соматических эквивалентов [29].
Режим дозирования устанавливают индивидуально с учетом состояния пациентки, клинической формы заболевания и индивидуальной чувствительности к препарату. Обычно назначают по 50–100 мг (1–2 табл.) 1–3 р./день. При нерегулярном применении можно принять 1–2 табл. Максимальная суточная доза составляет 300 мг. Непрерывный курс применения Грандаксина длится до 3 мес. При комплексной терапии психосоматических расстройств в перименопаузальном периоде Грандаксин применяется длительно, до 2 лет, при этом используется перемежающийся режим: после 2 мес. лечения делают 3-недельный перерыв, далее прием возобновляют [25].
При менопаузальных расстройствах препарат применяется как в качестве монотерапии, так и в сочетании с гормональными и негормональными препаратами [27].
Механизм действия и клиническая эффективность негормональных средств с эстрогеноподобным действием — фитоэстрогенов
Благодаря многочисленным работам по изучению соединений, способных уменьшить тяжесть менопаузальных симптомов, были открыты биологически активные вещества или их предшественники, содержащиеся в некоторых растениях. Такие соединения, названные фитоэстрогенами, были подразделены на 2 группы: изофлавоны, соответствующие по структуре гетероциклическим фенолам, и лигнаны, структурно относящиеся к классу дифенолов. Связь между более высоким поглощением изофлавонов и снижением частоты приливов, связанных с менопаузой, впервые была описана в 1992 г. на основе более низкой частоты приливов в странах с высоким потреблением сои в рационе.На сегодняшний день наиболее изучены изофлавоны (генистеин, дайдзеин и глицитин) — производные Р-гликозидов. Они содержатся в больших количествах в соевых бобах, капусте и красном клевере. В кишечнике Р-гликозиды подвергаются метаболизму, в результате чего образуются эстрогеноподобные вещества, часть из которых (формононетин и биоканин-А) метаболизируются до дайдзеина, эквола и генистеина, обладающих наибольшей эстрогенной активностью [30].
Изофлавоны связываются с рецепторами эстрогенов и оказывают влияние, подобное эстрогенам [31]. В зависимости от эстрогенной насыщенности организма они оказывают слабое антиэстрогенное или, наоборот, эстрогенное воздействие, т. е. действуют как селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, но в отличие от эндогенных эстрогенов не вызывают пролиферации гормонозависимых тканей.
Взаимодействуя в основном с рецепторами типа b, широко представленными в лимбико-ретикулярном комплексе и гипоталамусе, фитоэстрогены оказывают основное влияние на сосуды и нервную систему — нормализуют синтез и обмен катехоламинов (серотонина, дофамина, норадреналина) и повышают уровни β-эндорфина и нейротензина. При этом происходит нормализация активности центра терморегуляции и тонуса вегетативной нервной системы, достигается незначительный гипотензивный и седативный эффект и улучшается качество сна [30].
Метаанализ 19 исследований, выполненный K. Taku et al., показал, что прием соевых изофлавонов (медианная доза 54 мг) в течение 1,5–12,0 мес. снизил частоту приливов на 20,6% (p<0,001) и их тяжесть на 26,2% (p=0,001) по сравнению с плацебо. Добавки изофлавона, содержащие более 18,8 мг генистеина (медиана для всех исследований), были более чем в 2 раза эффективнее в снижении частоты приливов, чем добавки с более низким содержанием [32]. Более поздний метаанализ и систематический обзор подтвердили, что фитоэстрогены приводят к значительно большему снижению частоты приливов по сравнению с плацебо (объединенная средняя разница 0,89, р<0,005) [33].
Однако данные разных исследователей неоднозначны и часто подвергаются сомнению, поскольку ряд экзогенных и эндогенных факторов, влияющих на ответ на лечение, недостаточно учитываются, на это обращают внимание эксперты Кохрейновского сообщества [34]. В частности, фитопрепараты содержат Р-гликозиды, которые должны в результате метаболизма перейти в агликолевую форму, для чего необходима нормальная работа микробиоты кишечника, что далеко не всегда характеризует женщин в постменопаузе. Создание синтетических средств в агликолевой форме предполагает исключение этого недостатка, а также обеспечивает подбор адекватной дозы, что также важно для обеспечения желаемого эффекта (при изучении потребления соевых пищевых продуктов испытуемыми выявлено, что среднее потребляемое ими количество не обеспечивало поступления 30 мг изофлавонов, т. е. было недостаточным для облегчения приливов) [30].
Состав изофлавонов также имеет значение. Так, средства с преимущественным содержанием генистеина оказывают большее действие, поскольку он проявляет максимальные среди фитогормонов эстрогеноподобные свойства [30, 31]. Для того чтобы обеспечить достаточный уровень генистеина, вдвое превышающий пороговый уровень воздействия, необходимый для облегчения приливов, в организм должно поступать не менее 30 мг/сут синтетического генистеина [34], именно столько поступает в организм азиатских женщин, употребляющих традиционную пищу.
В настоящее время накоплено немало информации о влиянии 30–50 мг синтетического генистеина на приливы жара у женщин в постменопаузе. Выводы, сделанные в 2018 г. на основании последнего систематического обзора, объединившего исследования 2013–2017 гг. (25 статей, в т. ч. 7 метаанализов, 14 рандомизированных, 2 когортных и 2 перекрестных исследования), более не оставляют сомнений: фитоэстрогены, обладающие эстрогеноподобным эффектом, могут рассматриваться в качестве терапии для купирования симптомов менопаузы и улучшения качества жизни женщин [35].
Анализ 11 рандомизированных клинических исследований в систематическом обзоре 2015 г. показал, что изофлавоны экстракта красного клевера снижают частоту приливов по сравнению с плацебо (среднее отклонение —1,99; p=0,07), при этом отмечалось уменьшение интенсивности приливов на 47–85% против остававшихся стабильными базовых показателей в группах плацебо. Максимальные статистически значимые изменения происходили к 10-й нед. и после 12-й нед. стабилизировались и оставались практически постоянными. При приеме экстракта красного клевера и препаратов МГТ частота приливов у пациенток снизилась на 51 и 93% соответственно (p=0,01). Число пациенток, сообщивших о ночной потливости, уменьшилось с 96 до 30% в группе принимавших экстракт красного клевера против уменьшения с 96 до 92% в группе плацебо (р<0,05) [33]. В одном из анализируемых источников частота этого симптома снизилась еще больше — на 73% [36].
Применение суммарно 80 мг изофлавонов в течение 90 дней было связано со значительным снижением тревожности на 77% и частоты депрессивных симптомов на 80,6% [37].
Проведены 13 исследований по изучению влияния изофлавонов сои и красного клевера на когнитивные функции. Пять исследований показали значительные улучшения для пространственной памяти и для тестов исполнительной функции [38]. В тесте на невербальную кратковременную память женщины, употреблявшие изофлавоны, показали большее улучшение, чем употреблявшие плацебо, но не претерпели изменений долговременная память и постоянное внимание. Тем не менее лечение дало значительно лучшие результаты в двух тестах функции лобной доли: умственной гибкости и способности планирования.
В рандомизированном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании у 72 женщин в период менопаузы со средним значением индекса Куппермана 15 баллов (средняя степень тяжести), которые были случайным образом распределены на группу с приемом плацебо и группу с приемом 45 мг изофлавонов красного клевера, в течение 8 нед. изучали качество жизни по опроснику MENQoL (Menopause-Specific Quality of Life Questionnaire), состоящему из 4 доменов и 29 пунктов. В результате лечения была значительно снижена, по сравнению с исходными значениями, средняя оценка общего качества жизни, вазомоторного, психосоциального и физического доменов. Однако различия между двумя группами не были статистически значимыми, что можно объяснить недостаточной продолжительностью курса лечения (2 мес.) и выраженным плацебо-эффектом, который мог скрывать реальную эффективность красного клевера [39].
Учеными Венского университета доказано, что действие изофлавонов красного клевера, содержащегося в Феминале, совпадает с действием эстрогена на женский организм в большей степени, чем действие изофлавонов сои и цимицифуги [40].
Российскими исследователями изучалась эффективность применения Феминала у женщин, находящихся в хирургической менопаузе и медикаментозной псевдоменопаузе (при приеме агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ)). Для устранения симптомов гипоэстрогенемии Феминал назначался по 1 капсуле (100 мг сухого экстракта красного клевера, стандартизованного до 40% изофлавонов, т. е. 40 мг) 1 р./день в течение 3 мес. с 7–10-х сут послеоперационного периода или с конца 1-го мес. применения аГнРГ [41].
Авторами выявлена высокая частота клинических проявлений менопаузального синдрома: в 1-й группе они отмечены у 77% пациенток на 5–7-е сут послеоперационного периода, во 2-й — у 41% на 3–4-й нед. от начала приема аГнРГ. Эффект Феминала проявлялся уже через 2–4 нед. и достигал максимума через 3 мес., что выражалось в исчезновении или уменьшении нейровегетативных и психоэмоциональных симптомов у 57 и 68% пациенток соответствующих групп (уровень статистической достоверности не указан). При анализе липидного спектра крови авторами отмечено снижение общего холестерина и триглицеридов [41].
В исследовании И.Ю. Ильиной и соавт. у пациенток с типичными проявлениями менопаузального синдрома, применявших Феминал, ММИ снизился с 30,6±4,2 до 9,2±2,8 балла против 31,3±4,3 и 32,4±4,4 у пациенток, отказавшихся от лечения (уровень статистической достоверности не указан). Степень депрессии составила 15,1±6,0 балла до лечения и 3,2±3,4 балла после лечения против 16,7±5,2 и 21,3±5,5 балла соответственно. Степень тревожности снизилась с 14,1±13,8 до 4,9±7,9 балла против 16,5±14,5 и 20,1±11,9 балла соответственно [42].
Среди женщин в пери- и ранней постменопаузе (до 3 лет) в среднем возрасте 51,3 года с наличием менопаузальных симптомов средней степени тяжести, получавших экстракт красного клевера в дозе 40 мг/день на протяжении года, статистически значимое снижение ММИ было достигнуто через 3 мес. и сохранялось на протяжении 6 мес., но к 12-му мес. терапии достигнутый эффект сохранялся лишь у 24% пациенток. Авторы установили, что у женщин, принимавших Феминал, уровни гонадотропных гормонов в крови, так же как и уровень эстрадиола (Э2), не претерпевали значимых изменений, тогда как у женщин, не принимавших Феминал, концентрация Э2 снижалась (р=0,007) [43].
Важной является динамика уровней серотонина и дофамина в сыворотке крови, свидетельствующая о патогенетической составляющей действия экстракта красного клевера: к 3-му мес. произошло повышение уровня серотонина с 116,8±43,5 до 136,0±71,8 нг/мл (р=0,04), дофамина — с 0,063±0,02 до 0,088±0,03 мг/мл (р=0,002) в отличие от контроля, где эти изменения не были статистически значимыми. К 12-му мес. достигнутые показатели оставались выше по сравнению с исходными значениями. Влияния Феминала, принимаемого в течение года, на показатели толщины эндометрия и маммографической плотности молочной железы не выявлено [43].
Интересен факт увеличения уровня тестостерона на 22%, выявленный М. Imhof et al. [44]. Данное обстоятельство говорит о возможном влиянии изофлавонов на состояние урогенитального тракта и сексуальную функцию. Действительно, позднее в исследовании М. Lipovac et al. было показано увеличение либидо на 18 против 5% в группе плацебо (по шкале 0–100) через 3 мес. На мочевые симптомы, такие как недержание мочи и дизурия, изофлавоны влияния не оказали [37].
Эксперты Международного общества по менопаузе обращают внимание на некоторые данные о полезной активности фитоэстрогенов при явлениях урогенитальной атрофии — всего 8-недельное пероральное применение 40 мг изофлавонов красного клевера привело к снижению количества парабазальных и увеличению поверхностных клеток, что увеличило индекс созревания эпителия влагалища [45].
Особого внимания заслуживают результаты исследований о влиянии изофлавонов на обменно-эндокринные функции организма у женщин в постменопаузе, обзор которых представлен в обновленном в 2018 г. анализе [46]. Так, у женщин с сахарным диабетом 2 типа, которым ежедневно давали 50 мг изофлавонов в течение 4-х нед., было отмечено снижение систолического (на 8 мм рт. ст.) и диастолического (на 3,4 мм рт. ст.) АД относительно контроля. У женщин в постменопаузе (но не в пременопаузе) уровень триглицеридов снижался на 9–10% при приеме изофлавонов в течение 3 мес., причем результаты были значительно выше при базовых уровнях триглицеридов более 178 мг/дл. Добавление в рацион 40 мг изофлавонов 1 р./день показало увеличение липопротеидов высокой плотности на 21% к 3-му мес., которое сохранялось на том же уровне через год при продолжении приема. Отмечено снижение концентрации липопротеидов низкой плотности и общего холестерина у женщин в постменопаузе с избыточным весом.
Экстракты красного клевера не оказывают существенного влияния на резистентность к инсулину, наблюдаемую у женщин в постменопаузе, либо даже несколько снижают ее, не способствуют снижению массы тела, даже если их употреблять в более высоких дозах (80 мг) в течение года [47].
Метаанализ показывает, что потребление фитоэстрогенов может предотвратить резорбцию кости (ослабление потери минеральной плотности кости до 5% при приеме 40 мг экстракта красного клевера в течение года). Этот благоприятный эффект наблюдался даже при низких дозах по крайней мере в течение 3 нед. приема фитоэстрогенов [48].
В одном исследовании у женщин в постменопаузе отмечено улучшение качества кожи при приеме в течение 90 дней добавок изофлавонов — общее улучшение составило 17,7–18,6 балла (по шкале 0–100), тогда при приеме плацебо улучшение составило лишь 5,0–6,2 балла, улучшилось также качество волос на 6,3–7,3 балла (при приеме плацебо — на 0,2–4,2 балла) [37].
Подтверждение безопасности долговременного приема генистеина в дозе 54 мг/день было получено в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании длительностью до 3 лет, проведенном с участием женщин в постменопаузе. Оценку профиля безопасности агликона генистеина проводили в отношении рака молочной железы, эндометрия и влияния на кости. Через 36 мес. генистеин существенно не изменил маммографическую плотность молочной железы или толщину эндометрия, экспрессия BRCA1 и BRCA2 сохранялась, тогда как обмен сестринских хроматид уменьшился по сравнению с аналогичными показателями в группе плацебо.
Увеличение минеральной плотности шейки бедра и поясничного отдела позвоночника было выше при использовании генистеина, чем при приеме плацебо [49].
Отсутствие влияния на толщину эндометрия подтверждается систематическим обзором, в котором показано статистически незначимое увеличение М-ЭХО (стандартизированная разница средних 0,022; 95% доверительный интервал: от -0,380 до 0,424, p=0,92) либо снижение на 0,55 мм (р<0,001) по сравнению со снижением на 0,18 мм (р=0,15) в контроле (статистическая разница между группами достоверна, р=0,001) [36].
Таким образом, Феминал рекомендуют принимать по одной капсуле (40 мг) в день в течение 3–6 мес. или 2–3 лет. Количество изофлавонов в каждой капсуле соответствует суточной потребности организма европейской женщины. Показаниями к применению являются менопаузальные симптомы у женщин, находящихся в доменопаузальном и менопаузальном периодах [50].
К факторам, которые необходимо учитывать при выборе между МГТ, бензодиазепинами и фитотерапией или их комбинацией, относятся: наличие гормонально зависимых заболеваний органов репродуктивной системы, факторов риска тромбоэмболии и онкологических заболеваний, нарушения липидного спектра крови и другие факторы риска, желание пациентки, а также степень выраженности и продолжительность симптомов (рис. 1).
Заключение
Учитывая все накопленные на сегодняшний день данные, можно рекомендовать в качестве альтернативы МГТ использование атипичных бензодиазепинов (Грандаксин) и/или изофлавонов (Феминал) для лечения расстройств, ассоциированных с инволютивными изменениями женской репродуктивной системы в период менопаузы.Сведения об авторе:
Дикке Галина Борисовна — д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом репродуктивной медицины.
АЧОУ ДПО «Академия медицинского образования им. Ф.И. Иноземцева». Россия, 190013, г. Санкт-Петербург, Московский пр., д. 22, литера М.
Контактная информация: Дикке Галина Борисовна, e-mail: galadikke@yandex.ru. Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 17.01.2019.
About the author:
Galina B. Dikke — MD, PhD, Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology with a course of reproductive medicine.
Academy of Medical Education named F.I. Inozemtsev. 22, letter M, Moskovskiy Ave, St. Petersburg, 190013, Russian Federarion.
Contact information: Galina B. Dikke, e-mail: galadikke@yandex.ru. Financial Disclosure: author has no a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 17.01.2019.
