Введение
Глобальной проблемой современного здравоохранения является анемия беременных, частота которой в мире достигает 50% [1], а в развивающихся странах — 80% [2]. Согласно данным систематического анализа показателей из 107 стран мира за последние десятилетия частота анемии беременных существенно не снижается. Так, в 1995 г. частота анемии беременных составляла 43%, в 2011 г. — 38% [3]. По критериям ВОЗ диагноз анемии беременных устанавливается при снижении гемоглобина (Hb) <110 г/л или гематокрита (Ht) <33% в любом триместре беременности [1], тогда как согласно американским рекомендациям CDC (Center for Disease Control and Prevention — Центр по контролю и профилактике заболеваний) анемия беременных соответствует уровню Hb<110 г/л или Ht<33% в I и III триместрах беременности, и уровню Hb<105 г/л или Ht<32% во II триместре [4]. По рекомендациям ВОЗ уровень Hb<70 г/л соответствует анемии тяжелой степени, а Hb<40 г/л — очень тяжелой степени [5].
Основной причиной анемии беременных является дефицит железа, фолиевой кислоты и витамина В12, что требует дифференцированного подхода к диагностике и терапии с целью предупреждения материнских и перинатальных осложнений. Железодефицитная анемия (ЖДА) беременных ассоциирована с увеличением частоты преждевременных родов, плацентарной недостаточности, синдрома задержки роста плода, преэклампсии, преждевременной отслойки плаценты [6, 7]. Показано, что дефицит железа у матери сопровождается снижением уровня железа в пуповинной крови [8] и оказывает влияние на когнитивное развитие ребенка [9].
В течение беременности расход железа на рост плода и плаценты составляет 300–350 мг, на увеличение синтеза материнских эритроцитов — 500 мг, а кровопотеря при родоразрешении требует еще около 250 мг железа. Потребность в железе постепенно возрастает от 0,8 мг/сут в I триместре до 7,5 мг/сут в III триместре, тогда как при обычной диете ежедневное усвоение железа составляет от 1 до 5 мг, что указывает на невозможность алиментарной компенсации расхода железа при беременности [10].
Риск анемии возрастает у беременных с низким социально-экономическим статусом (относительный риск (ОР) 2,03), однообразным питанием (ОР=3,18), паразитарными инфекциями (ОР=2,69), высоким паритетом (ОР=1,78) во II и III триместрах беременности (ОР=3,09 и 3,68 соответственно), при отсутствии ферропрофилактики (ОР=1,72) [11]. Однозначных рекомендаций по поводу рутинной ферропрофилактики на сегодняшний день не существует. Так, по рекомендациям CDC показан ежедневный прием 30 мг железа с момента первого пренатального визита [4], по рекомендациям ВОЗ — 60 мг/сут железа всем беременным [1], тогда как согласно британским клиническим протоколам рутинная ферропрофилактика в течение беременности не рекомендуется [12].
Для своевременной диагностики и профилактики железодефицитных состояний выделяют три стадии дефицита железа: предлатентный дефицит железа, латентный и манифестный, или ЖДА [13]. Скрининг проводится в I триместре беременности и обязательно должен включать определение уровня сывороточного ферритина (СФ), являющегося более чувствительным и специфичным маркером, чем уровень сывороточного железа: так, уровень СФ<30 нг/мл имеет чувствительность 92% и специфичность 98% в диагностике дефицита железа [7, 10]. Ферритин сыворотки при беременности обычно снижается до нижних нормативных значений, однако при анемии беременных на фоне хронических воспалительных заболеваний (так называемой анемии воспаления) может быть повышен [13]. Снижение уровня СФ свидетельствует об истощении запасов железа, патологическим при ЖДА является его уровень <20 мкг/л [13], согласно американским рекомендациям CDC — <10–15 мкг/л [4]. При ЖДА снижена концентрация сывороточного железа, повышены общая железосвязывающая способность сыворотки (ОЖСС) и латентная железосвязывающая способность, снижен коэффициент насыщения трансферрина железом (<16%) [13]. В большинстве клинических случаев уровень Hb, коэффициент насыщения трансферрина и показатель ферритина позволяют оценить статус железа у беременных, а сочетание анемии и уровня ферритина <15–30 нг/мл подтверждает железодефицитный характер анемии [1]. Современным биомаркером гомеостаза железа в организме является гепцидин — регулятор биодоступности железа, его уровень в течение беременности прогрессивно снижается [14].
Согласно приказу Минздрава России от 1 ноября 2012 г. № 572н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология» обследование беременных с анемией включает: клинический анализ крови — 1 р./мес. с лейкоцитарной формулой, подсчетом ретикулоцитов и тромбоцитов; биохимический анализ крови (общий белок, сывороточное железо, ферритин, трансферрин, билирубин общий и прямой); другие исследования по назначению врача-терапевта; консультацию врача-терапевта (врача-гематолога) и в дальнейшем динамическое наблюдение (1–2 р./мес.); электрокардиографию в каждом триместре; уточнение диагноза и решение вопроса о возможности продолжения беременности при сроке до 10 нед.; пункцию костного мозга (по назначению врача-гематолога); оценку состояния плода — кардиотокографию и допплерометрию в динамике [15].
Методами лечения ЖДА являются ферротерапия (пероральная и парентеральная), применение эритропоэзстимулирующих препаратов в сочетании с ферротерапией и гемотрансфузии [13, 16]. Пероральная ферротерапия служит терапией первой линии при предлатентном, латентном и манифестном дефиците железа; доза элементарного железа варьирует от 60 до 200 мг [4, 12]. Согласно Федеральным клиническим рекомендациям при латентном дефиците железа рекомендуется 50–100 мг/сут элементарного железа, при анемии легкой степени — 100–120 мг/сут, средней степени — 150 мг/сут, тяжелой степени — 200 мг/сут [13]. Показано, что при пероральном приеме всасывается только до 28% железа, однако прием препаратов железа 2–3 р./сут приводит к резкому увеличению гепцидина, что снижает биодоступность железа и не дает преимуществ перед однократным употреблением препарата железа в течение суток [17]. Чрезмерное потребление препаратов железа может способствовать развитию гестационного сахарного диабета и гастроинтестинальных расстройств, а в зрелом возрасте — нейродегенеративных нарушений [18].
При пероральном приеме всасывание железа оценивается как адекватное, если после 2 нед. ферротерапии уровень Hb повышается на 10 г/л, а при отсутствии клинического эффекта рекомендуется переходить на внутривенные препараты [19, 20]. При достижении клинического эффекта, т. е. коррекции анемии, пероральную ферротерапию следует продолжать в течение 2–3 мес. для восполнения депо железа, затем в течение 6 нед. после родов [19, 21]. У здоровых беременных без анемии альтернативой ежедневному приему препаратов железа в качестве метода ферропрофилактики во II–III триместрах могут служить интермиттирующий (2–3 р./нед.) и еженедельный режимы приема [22, 23]. Систематический обзор (2017 г.) показал, что назначение железа вместе с синергистами в составе витаминно-минеральных комплексов для беременных по сравнению с назначением железа или железа/фолатов снижает частоту задержки роста плода и других акушерских осложнений, такой подход особенно целесообразен в популяциях с низким и средним социально-экономическим уровнем [18].
В настоящее время существуют рекомендации по лечению ЖДА беременных пероральными препаратами железа в I триместре и внутривенными препаратами — во II–III триместрах [10]. В сравнительном рандомизированном контролируемом исследовании эффективности перорального сульфата железа и внутривенного железа карбоксимальтозата, проведенном у беременных в сроки 16–33 нед., было показано, что рост Hb и частота материнских и перинатальных осложнений были одинаковыми, однако самочувствие и социальная активность были выше при применении препаратов внутривенного железа [24]. В послеродовом периоде для лечения анемии легкой степени показан пероральный прием, умеренной и тяжелой степени — внутривенное введение препаратов. Метаанализ 103 рандомизированных контролируемых исследований, сравнивающих когорты из 10 391 пациентки с назначением препаратов внутривенного железа, 4044 пациенток с лечением пероральными препаратами, 1329 — лечением без препаратов железа, 3335 — с назначением плацебо, показал, что при применении внутривенных препаратов не увеличивается частота нежелательных явлений и инфекционных осложнений [25].
Препараты железа для лечения ЖДА подразделяются на ионные солевые, преимущественно препараты двухвалентного железа (II), и препараты трехвалентного железа (III). В клетках слизистой оболочки тонкого кишечника в основном происходит всасывание железа (II), т. к. апоферритин в энтероцитах может связываться только с ионами Fe2+. Препараты на основе различных солей железа (II) (сульфата, фумарата, глюконата, сукцината, глутамата, лактата и т. п.) обладают большей биодоступностью и являются препаратами стартовой терапии.
Железа (II) фумарат + фолиевая кислота в профилактике и лечении железодефицитных состояний при беременности
Для профилактики дефицита железа и лечения ЖДА беременных может быть рекомендован препарат Ферретаб комп. — комплекс железа (II) фумарата с фолиевой кислотой («Г.Л. Фарма ГмбХ», Австрия). Препарат выпускается в форме капсул пролонгированного действия, содержащих 152,1 мг железа (II) фумарата (в пересчете на элементарное железо 50 мг) и фолиевую кислоту (500 мкг) [26]. Фумарат железа имеет ряд преимуществ перед другими препаратами на основе различных солей железа (II): он малорастворим в воде, однако хорошо растворяется в разбавленных растворах кислот (желудочном соке), поэтому после растворения непосредственно в желудке обладает высокой биодоступностью; стабилен, не имеет характерного железного привкуса, не связывается с белками в верхних отделах ЖКТ. Ферретаб комп. содержит железа фумарат в капсуле в виде микрогранул медленного высвобождения, поэтому абсорбция железа происходит в месте физиологического всасывания — 12-перстной кишке и в тощей кишке в течение 4 ч, что снижает раздражающее действие препарата на слизистую ЖКТ, уменьшает диспепсические и другие нежелательные явления.
Различная дозировка препарата Ферретаб комп. позволяет подбирать индивидуальную схему лечения в зависимости от уровня ферритина, железа и Hb в сыворотке крови беременных. Для профилактики дефицита железа необходимо назначение 1–2 капс./сут перорально, для лечения ЖДА легкой и средней степени — 2–3 капс./сут до нормализации уровня гемоглобина, после чего следует продолжить прием препарата по 1 капс./сут (поддерживающая доза) для восполнения запасов железа не менее 8–12 нед.
Нами проведено исследование, целью которого явилась оценка эффективности и безопасности препарата железа фумарата с фолиевой кислотой (Ферретаб комп.) в профилактике и лечении анемии беременных во II–III триместрах беременности для улучшения материнских и перинатальных исходов.
Материал и методы
В проспективное исследование были включены 90 беременных во II триместре беременности (13–27 (6) нед.): в I группу вошли 30 беременных с нормальными гематологическими и феррокинетическими показателями, во II группу — 30 беременных с латентным дефицитом железа (критерии включения: Hb>110 г/л, СФ<30 мкг/л), в III группу — 30 беременных с диагностированной анемией (критерии включения: Hb<110 г/л, Fe<12,5 мкмоль/л, СФ<20 мкг/л). Возраст всех обследованных пациенток колебался от 18 до 40 лет, средний возраст составил 28,8±4,6 года.
Комплексное клинико-лабораторное обследование включало: анализ соматического и акушерско-гинекологического анамнеза, течение беременности, родов и послеродового периода; общее и специальное акушерское обследование, ультразвуковое исследование, допплерометрию и кардиотокографию (в III триместре); клинический анализ крови и мочи в динамике, определение группы крови и резус-фактора, биохимический анализ крови с определением сывороточного железа, ферритина в динамике, исследование системы гемостаза (коагулограмму) в динамике, анализ микрофлоры влагалища и цервикального канала. Также был проведен анализ состояния новорожденного при рождении и течения раннего неонатального периода.
Беременным I и II групп назначали 1 капс./сут (50 мг железа + 500 мкг фолиевой кислоты) Ферретаб комп., III группы — 2 капс./сут в течение 2 мес., оценивали переносимость препарата, наличие нежелательных явлений. Затем препарат назначался в поддерживающей дозе до конца беременности во всех обследованных группах (1 капс./сут). Гематологические показатели (Hb, Ht, эритроциты, ретикулоциты, MCV (mean corpuscular volume — средний объем эритроцитов), MCH (mean cell hemoglobin — среднее содержание Hb в эритроците), MCHC (mean cell Hb concentration — средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах), RDW (red cell distribution width — ширина распределения эритроцитов по объему)) и феррокинетические параметры (сывороточное железо, ферритин) определяли до лечения (подгруппы Ia, IIa, IIIa) и через 2 мес. после начала лечения (подгруппы Ib, IIb, IIIb).
Статистический анализ был выполнен с использованием программы для статистической обработки Statistica 6, результаты представлены как среднее значение (M) ± стандартная ошибка (SE), различия между сравниваемыми величинами признавали достоверными при уровне значимости p<0,05.
Результаты исследования
Анализ менструальной функции и гинекологического анамнеза не выявил достоверных различий у пациенток обследованных групп. Анализ структуры соматической патологии выявил высокую частоту хронического пиелонефрита во II и III группах: у пациенток с латентным дефицитом железа — 4 (13,3%) случая, у пациенток с ЖДА — 4 (13,3%) случая. Анемия в анамнезе отмечалась у 1 (3,3%) пациентки I группы, 2 (6,7%) — II группы и 7 (23,3%) — III группы. Патология пищеварительной системы чаще встречалась в III группе — 8 (26,7%) беременных с ЖДА (в I и II группах 3 (10,0%) и 4 (13,3%) пациентки соответственно).
Репродуктивный анамнез был отягощен невынашиванием беременности у 4 (13,3%) беременных I группы, 4 (13,3%) — II группы, 6 (20,0%) — III группы; преждевременные роды в анамнезе — у 1 (3,3%) беременной III группы. В I группе первородящих было больше, чем во II и III группах (23 (76,7%), 21 (70,0%) и 18 (60,0%) соответственно). Из исследования исключены случаи многоплодной беременности.
Анализ течения данной беременности у обследованных пациенток выявил высокую частоту угрозы прерывания беременности во всех группах: 15 (50,0%) случаев в I группе, 17 (56,7%) — во II группе, 17 (56,7%) — в III группе. В обследованных группах выявлена высокая частота гестационного пиелонефрита — 1 случай (3,3%) в I группе, 4 (13,3%) — во II группе, 5 — (16,7%) в III группе. Диагноз плацентарной недостаточности установлен у 1 (3,3%) беременной I группы, 2 (6,7%) — II группы и 3 (10,0%) — III группы. В III триместре беременности у ряда пациенток была диагностирована умеренная преэклампсия: у 1 (3,3%) беременной I группы,
2 (6,7%) — II группы и 2 (6,7%) — III группы.
У всех беременных III группы во II триместре была выявлена ЖДА легкой степени (Hb 90–110 г/л), однако при первом обследовании до начала лечения препаратом Ферретаб комп. только 7 (23,3%) беременных предъявляли жалобы на слабость, утомляемость, одышку при физической нагрузке. Беременные II группы с латентным дефицитом железа при сборе анамнеза специфических жалоб не предъявляли.
Проведенный анализ исходов беременности показал, что роды были своевременными у всех беременных I и II групп и у 28 (93,3%) беременных III группы (2 беременные были родоразрешены преждевременно в сроке беременности 36–37 нед. по акушерским показаниям — умеренная преэклампсия, декомпенсированная плацентарная недостаточность). Родоразрешение путем операции кесарева сечения по акушерским показаниям (рубец на матке, тазовое предлежание плода, аномалии родовой деятельности, предлежание плаценты, преэклампсия, гипоксия плода и др.) произведено у 6 (20,0%), 6 (20,0%) и 7 (23,3%) беременных I, II и III групп соответственно.
Для оценки состояния новорожденных были проанализированы масса при рождении, рост, оценка по шкале Апгар на 1-й и 5-й мин жизни. Масса доношенных новорожденных в I группе составила 3560±158 г, рост 50,3±1,2 см; во II группе — 3450±138 г, рост 50,3±1,1 см; в III группе масса доношенных новорожденных составила 3520±174 г, рост 50,4±1,2 см, недоношенных — 2430±166 г, рост 46±1,0 см; статистически значимых различий между группами не выявлено (р<0,05). Частота рождения крупного плода (>4000 г) среди доношенных детей I группы составила 3 случая (10,0%), II группы — 2 случая (6,7%), III группы — 3 случая (10,0%). Признаки синдрома задержки роста плода I степени выявлены у 3 (10,0%) новорожденных III группы. Новорожденные в обследованных группах родились в удовлетворительном состоянии с оценкой по шкале Апгар на 1-й мин жизни 7,9±0,3, 7,8±0,2, 7,5±0,4 балла в I, II, III группах соответственно, на 5-й мин 8,9±0,3, 8,8±0,2, 8,5±0,3 балла в I, II, III группах соответственно. Случаев перинатальной смертности в исследовании не было.
Анализ течения послеродового периода показал, что он осложнился анемией легкой степени у 1 (3,3%) родильницы I группы, у 2 (6,7%) — II группы и у 7 (23,3%) — III группы. Все родильницы были выписаны домой в удовлетворительном состоянии на 3–6-е сут послеродового периода.
Нами произведен анализ гематологических и феррокинетических показателей до начала лечения (подгруппы Ia, IIa, IIIa) и в динамике через 2 мес. после начала лечения (подгруппы Ib, IIb, IIIb), полученные результаты представлены в таблице 1.
В I группе здоровых беременных до начала ферропрофилактики гемодинамические и феррокинетические показатели были в пределах нормальных значений. Назначение профилактической дозы препарата Ферретаб комп. (1 капс./сут в течение 2 мес.) сопровождалось стабильным уровнем всех параметров, что свидетельствует о хорошей эффективности препарата в профилактике развития анемии у здоровых беременных (см. табл. 1).
Результаты обследования беременных II группы указывают на латентный дефицит железа, для которого характерно снижение уровня СФ при сохранении в пределах нормы основных гематологических показателей (Hb, Ht, RBC, MCV, МСН, МСНС и RDW). После лечения препаратом Ферретаб комп. (1 капс./сут в течение 2 мес.) отмечен рост гематологических показателей, а феррокинетические показатели остались на том же уровне. Таким образом, на фоне применения Ферретаб комп. не прогрессирует дальнейшее истощение резервов железа при беременности, что предупреждает развитие ЖДА у беременных с латентным дефицитом железа (см. табл. 1).
У беременных III группы в начале исследования были снижены как гематологические, так и феррокинетические показатели, что свидетельствует о развитии ЖДА; у всех беременных этой группы была диагностирована анемия легкой степени. После проведенного лечения препаратом Ферретаб комп. (2 капс./сут в течение 2 мес.) получено статистически достоверное увеличение как гематологических, так и феррокинетических показателей (Hb, эритроцитов, Ht, сывороточного железа, СФ) (см. табл. 1).
Следует подчеркнуть, что Ферретаб комп. хорошо переносился пациентками всех обследованных групп, не вызывал диспепсических явлений и нарушения функции кишечника, был совместим с другими лекарственными препаратами, назначенными для лечения различных осложнений беременности. Нежелательных явлений на фоне его применения не отмечено ни в одном случае.
Выводы
Анализ результатов исследования позволил сделать следующие выводы.
Профилактическое назначение препарата Ферретаб комп. — железа (II) фумарата в дозе 152,1 мг и фолиевой кислоты в дозе 500 мкг (1 капсула — 50 мг элементарного железа) здоровым беременным во II–III триместрах предупреждает развитие латентного дефицита железа и ЖДА, не сопровождается нежелательными явлениями и хорошо переносится пациентками. Включение фолиевой кислоты 500 мкг в состав Ферретаб комп. способствует усилению гемопоэза, утилизации и всасыванию железа, что необходимо в комплексном лечении анемии.
Для диагностики латентного дефицита железа необходимо определение в I триместре уровня СФ и гематологических показателей, что позволяет своевременно начать лечение латентного дефицита железа препаратом Ферретаб комп. (1 капс./сут) и предупредить развитие ЖДА и ассоциированных осложнений беременности.
Для лечения ЖДА легкой степени дозу препарата Ферретаб комп. необходимо увеличить до 2 капс./сут (100 мг элементарного железа), при этом через 2 мес. лечения наблюдаются клиническое улучшение и рост гематологических показателей; после нормализации уровня гемоглобина для восстановления депо железа терапию препаратом Ферретаб комп. необходимо продолжать в течение 2–3 мес. в поддерживающей дозе и в течение 6 нед. послеродового периода (1 капс./сут — 50 мг элементарного железа).
Таким образом, высокая терапевтическая эффективность препарата Ферретаб комп. и его хорошая переносимость при отсутствии нежелательных явлений позволяют рекомендовать его как препарат выбора для профилактики анемии, лечения латентного дефицита железа и ЖДА при беременности.
Сведения об авторе:
Бахарева Ирина Викторовна — д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета, ODCID iD 0000-0002-3078-0744.
ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1.
Контактная информация: Бахарева Ирина Викторовна, e-mail: iribakhareva@yandex.ru. Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 20.04.2019.
About the authors:
Irina V. Bakhareva — MD, PhD, Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology, ODCID iD 0000-0002-3078-0744.
Pirogov Russian National Research Medical University. 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117997, Russian Federation.
Contact information: Irina V. Bakhareva, e-mail: iribakhareva@yandex.ru. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 20.04.2019.