Антибактериальная терапия тяжелых инфекций: сравнительный обзор эффективности меропенема и имипенема/циластатина

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №11 от 28.05.2006 стр. 801
Рубрика: Инфекция

Для цитирования: Эдвардс С., Эммейс К., Кэмпбелл Х. Антибактериальная терапия тяжелых инфекций: сравнительный обзор эффективности меропенема и имипенема/циластатина // РМЖ. 2006. №11. С. 801

Карбапенемы относятся к классу беталактамных антибиотиков и обладают широким антибактериальным спектром – от аэробов (грамположительных и грамотрицательных) до анаэробов. Лизис патогенных микроорганизмов происходит из–за связывания карбапенемов с высокомолекулярными пенициллинсвязывающими белками, что нарушает синтез пептидогликана. Их эффективность дополняется низкой токсичностью и низкой частотой развития резистентности. Эти свойства делают карбапенемы препаратом выбора при эмпирической терапии тяжелых инфекций, в тех ситуациях, когда возбудитель еще не определен.

Первым карбапенемом, разрешенным к применению за пределами Японии, стал имипенем (лицензирован в Великобритании в 1988 году). За годы практического использования этого препарата клиницистами накоплен большой положительный опыт, особенно в лечении пациентов с тяжелыми инфекциями. Однако, несмотря на положительные стороны, у данного препарата выявлен ряд недостатков:
• Побочные эффекты со стороны выделительной системы. Имипенем гидролизуется с помощью дегидропептидазы–1 (ДГП–1) – фермента, который находится в почечных канальцах. Так как имипенем токсичен по отношению к почечным канальцам, его необходимо сочетать с циластатином. Циластатин является ингибитором ДГП–1 и снижает токсическое действие имипенема, повышая его клиренс в моче на 60–70%.
• Влияние на центральную нервную систему. Одним из побочных эффектов является развитие судорожных припадков (частота – 0,9%). Факторами риска развития судорожных припадков являются нарушения почечной функции, болезни ЦНС и нейроинфекции, наличие судорожных состояний в анамнезе. Имипенем противопоказан при менингитах, так как были сообщения о развитии судорог у 33% пациентов. Так как развитие судорог является дозозависимым эффектом, максимальная суточная доза имипенема не может превышать 4 г.
• Влияние на желудочно–кишечный тракт. Рекомендовано внутривенное введение имипенема в течение 15–60 минут. Более быстрое введение способствует развитию тошноты и рвоты.
Меропенем появился в Великобритании в1995 году. Химическая формула меропенема значительно отличается от имипенема. Основное отличие заключается в наличии метильной группы в первой позиции карбапенемового кольца, что позволяет снизить побочные эффекты препарата:
• Выделительная система. Меропенем практически не разрушается ДГП–1 и с мочой свободно выводится около 70% препарата.
• Влияние на ЦНС. В литературе описаны случаи развития судорожных припадков на фоне приема меропенема, однако их частота составляет 0,08% (4/4748 пациентов). Для лечения менингита используется 6 г меропенема в сутки, однако ни одного случая развития судорожных припадков зафиксировано не было.
• Влияние на ЖКТ. Длительность инфузии меропенема составляет 20–30 минут, частота развития тошноты и рвоты гораздо ниже, чем на фоне введения имипенема/циластатина (1,8% против 3,2%). В отличие от имипенема, меропенем может вводиться болюсно в течение 2–3 минут.
Фармакокинетические и фармакодинамические ислледования показали, что активность имипенема в отношении грамположительных возбудителей в среднем в 4 раза выше, чем меропенема, в то время как в отношении грамотрицательных патогенов (синегнойная палочка) меропенем более активен в 8–16 раз.
Период полувыведения обоих карбапенемов примерно равен и колеблется в пределах одного часа. Также сопоставима и концентрация препаратов в плазме.
Литературные данные, касающиеся оценки эффективности меропенема, зачастую не отражают истинную картину и по ним невозможно отдать предпочтение какому–либо препарату.
Целью данной работы является попытка реальной оценки эффективности этих двух препаратов на основе рандомизированных контролируемых исследований.
Методы
Данный систематический обзор представляет собой ретроспективную оценку клинических данных. Основной проблемой было сопоставление результатов
ретроспективных и перспективных исследований и отсеивание различных субъективных оценок.
Поиск данных
Были обработаны базы данных CENTRAL, EMBASE и MEDLINE. Ключевыми словами для поиска были: меропенем (включая торговые наименования Meronem и Merrem), имипенем (Primaxin и Tienam), клиническое исследование (контролируемое исследование, рандомизированное исследование, III и IV фазы).
Отбор исследований
Критериями включения исследований в данную работу были:
• Рандомизированное контролируемое исследование
• Взрослые пациенты (старше 16 лет)
• Наличие следующих инфекций: нижних дыхательных путей, кожи и мягких тканей, мочевыделительной системы, интраабдоминальных инфекций, сепсиса
• Адекватная антибактериальная терапия (стандартный режим введения, равные дозы препаратов)
• Наличие двух рандомизированных групп в каждом исследовании
Оценка качества исследования
Для оценки качества исследования использована шкала оценок: А – полностью адекватное, В – непол-
ностью адекватное, С – полностью неадекватное.
Оценка представленных данных
Оценка представленных данных выполнялась двумя независимыми исследователями согласно следующим критериям:
• Клиническая эффективность – излечение (исчезновение проявлений инфекции без использования других антибиотиков и отсутствие рецидива) или улучшение (уменьшение выраженности симптомов)
• Бактериологическая эффективность – эрадикация патогенных микроорганизмов
• Летальность
• Побочные эффекты
Количественная оценка
Использовалось программное обеспечение RevMan version 4.2.4, StatsDirect version 2.3.7. Мета–анализ выполнялся с использованием модели фиксированных эффектов по методу Mantel–Haenszel.
Оценка гетерогенности
Анализ клинической гетерогенности проспективных подгрупп проводился с учетом ряда моментов:
• Различные режимы лечения
• Различная локализация инфекционного процесса
• Исследования выполнялись в различных странах, где свойства патогенных микроорганизмов могут иметь отличия.
Результаты
Ход исследований
Стратегия работы представлена на рисунке 1.
Характеристика исследования
Данные из всех 27 источников, соответствующих критериям включения, были подвергнуты мета–анализу (табл. 1).
Количественная оценка данных
Первичный анализ
По результатам мета–анализа сравнение меропенема и имипенема/циластатина была выявлена более высокая клиническая эффективность меропенема (рис. 2, ДИ 1,01–1,06). Бактериологическая эффективность меропенема также оказалась выше (рис. 3, ДИ 1,01–1,08). Оценка бактериологической эффективности проводилась в 22 из 27 работ. Значимого уменьшения летальности выявлено не было (рис. 4). Данные о летальности в ходе лечения были представлены лишь в 9 публикациях, тогда как в остальных работах летальный исход являлся критерием исключения из исследования. Необходимо также отметить, что у меропенема было выявлено гораздо меньше побочных эффектов (рис. 5). Вместе с тем, о развитии побочных эффектов сообщалось в 18 из 27 работ. Наибольшее количество побочных эффектов было выявлено с помощью лабораторных
тестов (тромбоцитоз, повышение уровня печеночных ферментов). Остальными побочными эффектами были диарея, тошнота, рвота, местные реакции в зоне инъекции и судорожные состояния.
В ходе первичного анализа не было выявлено клинически значимой гетерогенности (рис. 2–4).
Подробный анализ
На данном этапе проводился анализ с включением результатов 9 публикаций, исключенных на предыдущем этапе за несоответствие режиму лечения, и виду инфекционного процесса (табл. 2). Несмотря на это, никакого значимого изменения результатов первичного анализа не последовало. Меропенем показал себя таким же эффективным и с клинической стороны, и по степени бактериологической эффективности. Статистически достоверных изменений летальности и выраженности побочных эффектов также не выявлено. Результат использования статистического метода Mantel–Haenszel представлен в таблице 3.
Обсуждение
Индивидуальные результаты различных рандомизированных исследований часто противоречат друг другу вследствие использования различных критериев оценки, различной выраженности патологического процесса и по ряду других субъективных и объективных причин. Мета–анализ позволяет привести эти данные к некоему общему знаменателю и сделать общие оценочные выводы.
В данной работе был проведен анализ 27 разных источников, в которых сравнивалась клиническая и бактериологическая эффективность меропенема и имипенема. По результатам мета–анализа оказалось, что клиническая и бактериологическая эффективность меропенема выше, а выраженность побочных эффектов значительно меньше, чем у имипенема. Клинико–экономическая оценка также показала преимущества меропенема.
Заключение
Меропенем по сравнению с имипенемом является достоверно более эффективным средством антибактериальной терапии тяжелых инфекций. Это было показано как в отношении клинических симптомов заболеваний, так и в показателе высокой частоты эрадикации патогенных микроорганизмов. Также отличительной особенностью меропенема является меньшая частота развития побочных эффектов.

Реферат подготовлен М.А. Черкашиным
по материалам статьи
S.J. Edwards,C.E. Emmas, H.E. Campbell
Systematic review comparing meropenem with imipenem plus cilastatin in the treatment of severe infections
Current medical research and opinion,
2005, Vol. 21, № 5, 785–794.

Литература

1. Zhanel GG, Simor AE, Vercaigne L. Imipenem and meropenem: comparison of in vitro activity, pharmacokinetics, clinical trials and adverse events. Can J Infect Dis 1998;9:215–8
2. Calandra G, Lydick E, Carrigan J. Factors predisposing to seizures in seriously ill infected patients receiving antibiotics: experience with imipenem/cilastatin. Am J Med 1988;84: 911–8
3. Wong VK, Wright Jr HT, Ross LA, et al. Imipenem/cilastatin treatment of bacterial meningitis in children. Pediatr Infect Dis 1991;10:122–5
4. Wang C, Calandra GB, Aziz MA, Brown KR. Efficacy and safety of imipenem/cilastatin: a review of world–wide clinical experience. Rev Infect Dis 1985;7(Suppl 3):S528–36
5. Meropenem Summary of Product Characteristics (January 2004)
6. Norrby SR, Gildon KM. Safety profile of meropenem: a review of nearly 5000 patients treated with meropenem. Scand J Infect Dis 1999;31:3–10
7. Ambrose PG, Quintiliani R, Richardson MA. Differentiating carbapenems: imipenem/cilastatin and meropenem. Today’s Therapeutic Trends 1998;16:7–21
8. Mouton JW, Touw DJ, Horrevorts AM, Vinks AATMM. Comparative pharmacokinetics of the carbapenems: clinical implications. Clin Pharmacokinet 2000;39:185–201
9. Hurst M, Lamb HM. Meropenem: a review of its use in patients in intensive care. Drugs 2000;59:653–80
10. Chalmers TC, Celano P, Sacks HS, Smith Jr H. Bias in treatment assignment in controlled clinical trials. New Engl J Med 1983;309:1358–61
11. Schulz KF, Chalmers I, Hayes RJ, Altman DG. Empirical evidence of bias: dimensions of methodological quality associated with estimates of treatment effects in controlled trials. J Am Med Assoc 1995;273:408–12
12. Deeks J, Higgins JPT, Altman D. Analysing and presenting results. In: Alderson P, Green S, Higgins J, editors. Cochrane reviewers’ handbook 4.2.1, section 8. Chichester: John Wiley & Sons Ltd; 2004. p. 68–139
13. Review Manager (RevMan) [computer program] version 4.2 for Windows. Oxford: The Cochrane collaboration; 2003
14. StatsDirect Ltd. StatsDirect statistical software. http://www. statsdirect.com. StatsDirect Ltd, England, 2002
15. Petitti DB. Meta–analysis, decision analysis, and cost–effectiveness analysis: methods for quantitative synthesis in medicine, 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2000
16. Hara K, Kono S, Koga H, et al. Dose finding study on meropenem in bacterial pneumonia. Chemother (Tokyo) 1992;40(Suppl):447–63
17. Hara K, Kono S, Koga H, et al. A comparative study of meropenem and imipenem/cilastatin sodium in chronic respiratory tract infections. Chemother 1992;40:1426–50
18. Kumazawa J, Matsumoto T, Tanaka M, et al. Dose finding study of meropenem in complicated urinary tract infection. Chemother 1992;40(Suppl l):631–45
19. Kumazawa J, Matsumoto T, Tanaka M, et al. Clinical evaluation of meropenem for the treatment of complicated urinary tract infections – a double–blind controlled study using imipenem/cilastatin. Nishinihon J Urol 1992;54:954–69
20. Sartoretti C, Attinger B, Largiader F, Geroulanos ST. Meropenem versus imipenem in the treatment of abdominal infections. Abstract No. 1583, 32ndinterscience conference on antimicrobial agents and chemotherapy, American Society for Microbiology, Washington (DC), 1992
21. Kanellakopoulou K, Giamarellou H, Papadothomakos P, et al. Meropenem versus imipenem/cilastatin in the treatment of intraabdominal infections requiring surgery. Eur J Clin Microbiol Infect Pis 1993;12:449–53
22. Brismar B, Malmborg AS, Tunevall G, et al. Meropenem versus imipenem/cilastatin in the treatment of intra–abdominal infections. J Antimicrobial Chemother 1995;35:139–48
23. Cox C, Holloway WJ, Geckler RW. A multicenter comparative study of meropenem and imipenem/cilastatin in the treatment of complicated urinary tract infections in hospitalised patients. Clin Infect Dis 1995;21:86–92
24. Geroulanos ST Meropenem versus imipenem/cilastatin in intra–abdominal infections requiring surgery. J Antimicrobial Chemother 1995;36(Suppl A):191–205
25. Hamacher J, Vogel F, Lichey J, et al. Treatment of acute bacterial exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease in hospitalised patients – a comparison of meropenem and imipenem/ cilastatin. J Antimicrob Chemother 1995;36(Suppl A):121–33
26. Morandini GC. Clinical efficacy, tolerance and antibacterial activity of intramuscular meropenem in non–nosocomial lower respiratory tract infections. A comparative multicentre hospital study. Minerva Pneumologica 1995;34:45–54
27. Nord CE, Brismar B, Ekland A–E. Immune response in patients with intra–abdominal infections treated with imipenem/cilastatin or meropenem. Can J Infect Dis 1995;6(Suppl C):426C
28. Tallarigo C, Comunale L, Baldassarre R, Poletti G. Studio multicentrico comparativo su meropenem vs imipenem nel trattamento intramuscolare delle infezioni urinary ospedaliere. Minerva Urologica e Nefrologica 1995;4:147–56
29. Colardyn F, Faulkner KL. Intravenous meropenem versus imipenem/cilastatin in the treatment of serious bacterial infections in hospitalised patients. J Antimicrob Chemother 1996;38;523–37
30. Vogel F, Lichey J, Kohl FV. Treatment of acute bacterial exacerbations of COPD in hospitalised patients – meropenem vs imipenem/cilastatin. Antiinfect Drugs Chemother 1996; 14:83
31. Garau J, Blanquer J, Cobo L, et al. Prospective, randomised, multicentre study of meropenem versus imipenem/cilastatin as empiric monotherapy in severe nosocomial infections. Eur J Clin Microbl Infect Dis 1997;16:789–96
32. Hartenauer U~, Kljucar S^ Bender H–J, et al. Meropenem versus imipenem/cilastatin for the treatment of serious bacterial infections at ICU. Antiinfect Drugs Chemother 1997;15: 65–70
33. Tonelli F. Meropenem (Merrem*) vs imipenem/cilastatin for the hospital treatment of intrabdominal infections. A multicenter study. Minerva Chir 1997;52:317–26
34. Bodman K–F. Meropenem versus imipenem/cilastatin in the treatment of severe infections in intensive care units. Wien Klin Wochenschr 1999;lll(Suppl 1):11
35. Pozzi A, Cravarezza P, Sleiman L. Meropenem versus imipenem/ cilastatin in the treatment of community–acquired pneumonia in elderly patients. Clin Microbiol Infect 1999;5(Suppl 3):157
36. Kuo B I–T, Fung C–P, Liu C–Y. Meropenem versus imipenem/cilastatin in the treatment of sepsis in Chinese patients. Chin Med J (Taipei) 2000;63:361–7
37. Meszaros J, Michalak G, Kosieradzki M. Carbapenems in the treatment of septic surgical complications. Clin Microbiol Infect 2000;6(Suppl l):138–9
38. Verwaest C. Meropenem versus imipenem/cilastatin as empirical monotherapy for serious bacterial infections in the intensive care unit. Clin Microbiol Infect 2000;6:294–302
39. Hou F, Wu G, Zheng B. A randomised, controlled clinical trial of meropenem and imipenem/cilastatin in the treatment of acute bacterial infections. Chin J Intern Med 2001;40:589–93
40. Song Y–M, Zhao J–J, Sun L. Clinical study on meropenem and imipenem/cilastatin in treatment of respiratory tract infections. Chin Pharm J 2001;36:128–9
41. Hou F, Li J, Wu G, et al. A randomised, controlled clinical trial on meropenem versus imipenem/cilastatin for the treatment of bacterial infections. Chin Med J 2002; 115:1849–54
42. Romanelli G, Cravarezza P, Pozzi A, et al. Carbapenems in the treatment of severe community–acquired pneumonia in hospitalised elderly patients: a comparative study against standard therapy. J Chemother 2002;14:609–17
43. Lami JLL, Wilson SEW, Hopkins JAH. Adjunctive antimicrobials in surgery of soft tissue infections: evaluation of cephalosporins and carbapenems. Am Surg 1991;57:769–74
44. Hara K, Sakamoto A, Komori K, et al. A comparative study of meropenem and imipenem/cilastatin sodium in chronic respiratory tract infections. Chemother (Tokyo) 1992;40:1343–64
45. Nichols RL, Smith JW, Geckler RW, Wilson SE. Meropenem versus imipenem/cilastatin in the treatment of hospitalised patients with skin and soft tissue infections. South Med J 1995;88:397–404
46. Shah PM, Heller A, Fuhr HG, et al. Empirical monotherapy with meropenem versus imipenem/cilastatin for febrile episodes in neutropenic patients. Infection 1996;24:480–4
47. Basoli A, Meli EZ, Mazzocchi P, Speranza V. Imipenem/cilastatin (1.5mg daily) versus meropenem (3g daily) in patients with intra–abdominal infections: results of a prospective, randomised, multicentre trial. Scand J Infect Dis 1997;29:503–8
48. Maggioni P, Di Stefano F, Facchini V, et al. Treatment of obstetric and gynaecologic infections with meropenem: comparison with imipenem/cilastatin. J Chemother 1998;10:114–21
49. BartoloniA, Strohmeyer M, Corti G, et al. Multicentre randomised trial comparing meropenem (1.5 g daily) and imipenem/cilastatin (2g daily) in the hospital treatment of community–acquired pneumonia. Drugs Exp Clin Res 1999;25:243–52
50. Zanetti G, Harbarth SJ, Trampuz A, et al. Meropenem (1.5g/ day) is as effective as imipenem/cilastatin (2g/day) for the treatment of moderately severe intra–abdominal infections. Int J Antimicrob Agents 1999;11:107–13
51. Xiao–Ju L, Nan X, Jia M, et al. A randomised controlled trial on meropenem versus imipenem/cilastatin in the treatment of bacterial infection. Chin J Antibiot 2001;26:118–22
52. Kollef MH, Sherman G, Ward S, Fraser VJ. Inadequate antimicrobial treatment of infections: a risk factor for hospital mortality among critically ill patients. Chest 1999;115:462–74
53. Crowley P. Corticosteroids prior to preterm delivery. In: Neilson JP, Crowther CA, Hodnett ED, Hofmeyr GJ, editors. The Cochrane library, issue 1. Oxford: Update Software; 1998
54. Smyth ETM, Barr JG, Hogg GM. An assessment of hidden costs on total prescribing costs of courses of meropenem and imipenem/cilastatin. Br J Med Econ 1996;10:325–40
55. Plumridge RJ. Cost analysis of infusion versus injection delivery of imipenem/cilastatin and meropenem. Clin Drug Invest 1997;14:132–6


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak