Блокаторы ангиотензиновых рецепторов в лечении артериальной гипертонии

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №5 от 07.03.2008 стр. 289
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Васильева А.Д. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов в лечении артериальной гипертонии // РМЖ. 2008. №5. С. 289

Основные цели в лечении артериальной гипертонии – это контроль над уровнем артериального давления, предупреждение поражения органов мишеней и достижение максимальной приверженности к терапии.

В настоящее время для терапии артериальной гипертонии в качестве первоначального средства снижения артериального давления экспертами ВОЗ и Меж­дународного общества по изучению артериальной гипертонии рекомендовано шесть классов препаратов [1]. Это такие хорошо известные препараты, как b–блокаторы, диуретики, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, a–блокаторы. Также в новых рекомендациях по лечению артериальной гипертонии в этот список впервые включены блокаторы рецепторов ангиотензина II [2]. Эти препараты отвечают всем необходимым требованиям для лечении артериальной гипертонии.
Механизм действия блокаторов ангиотензина заключается в конкурентном ингибировании рецепторов ангиотензина II. Ангиотензин II является основным гормоном ренин–ангиотензиновой системы, он вызывает вазоконстрикцию, задержку соли и воды в организме и способствует ремоделированию сосудистой стенки и миокарда. Таким образом, можно выделить 2 основных негативных эффекта ангиотензина II – гемодинамический и пролиферативный. Гемодинами­ческий эффект заключается в системной вазоконстрикции и росте артериального давления, что зависит также и от стимулирующего действия ангиотензина II на другие прессорные системы. Сопротивление кровотоку повышается преимущественно на уровне эфферентных артериол почечных клубочков, следствием чего является повышение гидравлического давления в клубочковых капиллярах. Повышается также проницаемость клубочковых капилляров. Пролиферативный эффект заключается в гипертрофии и гиперплазии кардиомиоцитов, фибробластов, эндотелиальных и гладкомышечных клеток артериол, что сопровождается уменьшением их просвета. В почках происходит гипертрофия и гиперплазия мезангиальных клеток.
Ангиотензин II обусловливает высвобождение нор­адреналина из окончаний постганглионарных симпатических нервов, повышается активность центрального звена симпатической нервной системы. Аниготензин II увеличивает синтез альдостерона, который вызывает задержку натрия и увеличение экскреции калия. Увеличивается также высвобождение вазопрессина, что ведет к задержке в организме воды. Существенно, что ангиотензин II ингибирует активатор плазминогена и способствует высобождению мощнейшего прессорного агента – эндотелина I. Указывают и на цитотоксическое действие на миокард, и, в частности, увеличение образования супероксид аниона, который может окислять липиды и инактивировать оксид азота.
Ангиотензин II инактивирует брадикинин, вызывая тем самым снижение образования оксида азота [3]. В результате существенно ослабляются положительные эффекты оксида азота – вазодилатация, антипролиферативные процессы, агрегация тромбоцитов [4,5]. Эффекты ангиотензина II реализуются через специфические рецепторы. Обнаружены два основных подтипа рецепторов ангиотензина II: АТ1 и АТ2. АТ1 являются наиболее распространенными, они опосредуют большинство перечисленных выше эффектов ангиотензина (вазоконстрикцию, задержку соли и воды и процессы ремоделирования). Блокаторы рецепторов ангиотензина II замещают ангиотензин II на рецепторе АТ1 и благодаря этому препятствуют развитию указанных выше неблагоприятных эффектов.
Существует два типа воздействия на ангиотензин II: снижение его образования с помощью ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ) и блокада рецепторов к ангиотензину II (блокаторы ангиотензиновых рецепторов). Снижение образования ангиотензина II с помощью ингибиторов АПФ давно и прочно зарекомендовало себя в клинической практике, однако эта возможность не затрагивает не АПФ–зависимые пути образования ангиотензина II (такие как эндотелиальная и почечная пептидазы, тканевой активатор плазминогена, химаза, катепсин G и эластаза, которые могут активироваться компенсаторно при применении ингибиторов АПФ), и является неполной [6]. Кроме того, неселективно ослабляется действие ангиотензина II на все типы рецепторов к этой субстанции. В частности, уменьшается действие ангиотензина II на рецепторы АТ2 (рецепторы второго типа), через которые осуществляются совсем иные свойства ангиотензина II (антипролиферативные и вазодилатирующие), оказывающие блокирующее действие в отношении патологического ремоделирования органов–мишеней. При длительном применении ингибиторов АПФ возникает эффект «ускользания», выражающийся в снижении его действия на нейрогормоны (восстанавливается синтез альдостерона и ангиотензина), так как постепенно начинает активизироваться не АПФ–зависимый путь образования ангиотензина II.
Другой путь снижения действия ангиотензина II – селективная блокада рецепторов АТ1, что также стимулирует АТ2–рецепторы; при этом отсутствует действие на калликреин–кининовую систему (потенцирование действия которой определяет часть положительных эффектов ингибиторов АПФ). Таким образом, если ингибиторы АПФ осуществляют неселективную блокаду негативного действия АТ II, то блокаторы рецепторов АТ II (БРА II) осуществляют селективную (полную) блокаду действия АТ II на АТ1–рецепторы.
Кроме того, стимуляция ангиотензином II незаблокированных рецепторов АТ2 может сыграть дополнительную положительную роль, поскольку происходит увеличение выработки оксида азота как через брадикинин–зависимый, так и брадикинин–независимый механизмы [7]. Таким образом, теоретически применение блокаторов рецепторов ангиотензина II может иметь двойной положительный эффект – как через блокаду рецепторов АТ1, так и через стимуляцию ангиотензином II незаблокированных рецепторов АТ2.
Первым блокатором рецепторов ангиотензина II был лозартан, зарегистрированный для лечения артериальной гипертонии в 1994 г. В дальнейшем появились такие препараты данного класса, как валсартан, кандесартан, ирбесартан и недавно зарегистрированный в России эпросартан. С момента внедрения в клиническую практику этих препаратов выполнено большое количество исследований, подтверждающих их высокую эффективность и благоприятный эффект на конечные точки. Рассмотрим наиболее важные клинические исследования.
Многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study) [8], продолжавшееся около 5 лет, стало одним из центральных, продемонстрировавших эффективное воздействие лозартана на конечные точки при АГ. В исследовании LIFE [9] приняли участие 9193 пациента в возрасте 55–80 лет с АГ и признаками гипертрофии левого желудочка (ЭКГ–кри­терии). По истечении 1–2–недельного вводного периода приема плацебо пациенты с уровнем систолического АД 160–200 мм рт.ст. и диастолического АД – 95–115 мм рт.ст. были рандомизированы в группы приема лозартана или атенолола. При недостаточном снижении уровня АД допускалось присоединение гидрохлортиазида или других ангигипертензивных препаратов, за исключением иАПФ, сартанов и b–блокаторов. При подведении итогов выяснилось, что в группе лозартана смерть от всех причин наступила у 63 больных, а в группе атенолола – у 104 больных (р=0,002). Число умерших в результате кардиоваскулярной патологии составляло 38 в группе лозартана и 61 в группе атенолола (р=0,028). Ишемический инсульт развился у 51 больного, получавшего лозартан, и у 65 больных, получавших атенолол (р=0,205), а острый инфаркт миокарда – у 41 и 50 больных соответственно (р=0,373). Госпитализация по поводу обострения ХСН потребовалась 32 пациентам из группы лозартана и 55 – из группы атенолола (р=0,019).
Среди больных сахарным диабетом (СД) в исследовании LIFE первичные конечные точки наблюдали у 17 больных, получавших лозартан, и у 34 получавших атенолол. От сердечно–сосудистых заболеваний скончалось 4 больных СД, получавших лозартан, и 15 больных, получавших атенолол. Число умерших по другим причинам составило 5 и 24 соответственно. Средний уровень АД к концу наблюдения в группах лозартана и атенолола составил 146/79 и 148/79 мм рт.ст. соответственно, снижение составило 31/17 и 28/17 мм рт.ст. от начальных показателей соответственно. У больных СД, получавших лозартан, значительно реже наблюдалась альбуминурия по сравнению с группой атенолола (8 и 15% соответственно, р=0,002), что свидетельствует о ренопротективных свойствах лозартана и о его способности нормализовывать функцию эндотелия, одним из признаков нарушения которой является альбуминурия [10]. Лозартан оказался значительно эффективнее атенолола в отношении регресса гипертрофии миокарда левого желудочка, что представляется особенно важным, поскольку гипертрофия миокарда считается важным предиктором неблагоприятных кардиоваскулярных осложнений [11]. У больных СД степень гликемии в группах приема лозартана и атенолола не различалась, однако дальнейший анализ показал, что прием лозартана ассоциировался с повышением чувствительности тканей к инсулину [12]. На фоне приема лозартана уровень мочевой кислоты в сыворотке крови больных снизился на 29% (р=0,004), что отразило урикозурическое действие препарата. Повышенный уровень мочевой кислоты ассоциирован с сердечно–сосудистой заболеваемостью и может рассматриваться в качестве фактора риска АГ и ее осложнений [13,14,15]. Столь выраженным влиянием на уровень мочевой кислоты из всех сартанов обладает только лозартан [16], что может быть использовано у больных АГ с гиперурикемией.
В настоящее время иАПФ сохраняют лидирующие позиции в качестве средств лечения АГ при СД [17], однако столь же целесообразным считается использование у этой категории больных сартанов [18], поскольку эти препараты также оказывают антипролиферативный и антисклеротический эффекты в отношении почечной ткани, то есть обладают нефропротективными свойствами, уменьшая выраженность микроальбуминурии и протеинурии. Благодаря нефропротективным свойствам степень редукции количества выделяемого с мочой белка при применении лозартана превышает 30% [19]. Таким образом, в исследовании LIFE в течение 5–летнего наблюдения у лозартан–леченных больных по сравнению с группой атенолола наблюдалось 13%–е снижение основных сердечно–сосудистых событий (первичная конечная точка) без различий в риске развития инфаркта миокарда, но с 25%–м различием в частоте инсультов. Эти данные были получены на фоне более выраженной регрессии ГЛЖ (по данным ЭКГ) в группе получавших лозартан.
Одним из важнейших свойств блокаторов ангиотензиновых рецепторов является их нефропротективный эффект, что было изучено во многих рандомизированных исследованиях. В нескольких плацебо–контро­ли­руемых исследованиях было показано, что этот класс препаратов задерживает развитие конечной стадии почечной недостаточности или значительное увеличение сывороточного креатинина и снижает или предупреждает развитие микроальбуминурии или протеинурии у больных как с диабетической, так и с недиабетической нефропатией [20,21]. При сравнении различных режимов терапии получены данные о превосходстве блокаторов ангиотензиновых рецепторов или ингибиторов АПФ у больных с протеинурической диабетической нефропатией и недиабетической нефропатией над антагонистами кальция в предупреждении развития терминальной почечной недостаточности. В настоящее время большое внимание уделяется профилактике микроальбуминурии или протеинурии. Было доказано, что блокаторы ангиотензиновых рецепторов более эффективны в снижении экскреции белка по сравнению с b–блокаторами [22], антагонистами кальция [23] или диуретиками [24]. Нефропротективные свойства лозартана были продемонстрированы в 6–месячном многоцентровом проспективном исследовании RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the AII Antagonist Losartan), в котором приняли участие 422 пациента с сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертонией. В исследование включили больных с протеинурией (соотношение альбумин/креатинин в первой утренней порции мочи не менее 300 мг/л) и уровнем креатинина в сыворотке крови 1,3–3,0 мг/дл. К терапии обычными антигипертензивными препаратами (за исключением иАПФ и сартанов) добавляли лозартан (50 мг в сутки) или плацебо. В случае если целевой уровень АД не достигался в течение 4 недель, суточную дозу лозартана увеличивали до 100 мг. При недостаточном гипотензивном эффекте на 8–м месяце лечения к схеме подключали диуретики, антагонисты кальция, b–бло­каторы или препараты центрального действия. Период наблюдения в среднем составил 3–4 года. Уровень суточной экскреции альбумина с мочой снизился с 115±85 мг до 66±55 мг (р=0,001), а уровень гликозилированного гемоглобина – с 7,0±1,5 % до 6,6±1,26 % (р=0,001) [25]. Добавление лозартана к схеме антигипертензивной терапии снизило частоту достижения первичных конечных точек в целом на 16%. Так, риск удвоения уровня сывороточного креатинина снижался на 25% (р=0,006), вероятность развития терминальной почечной недостаточности – на 28% (р=0,002). В группе лозартана степень редукции протеинурии составила 40% (р<0,001), в то время как в группе контроля этот показатель не изменился.
Снижение АД оказалось сопоставимым в обеих группах, что говорит об отсутствии связи между нефропротективным и гипотензивным эффектами лозартана [26].
В Европейских рекомендациях по артериальной гипертонии 2007 г. появилась новая позиция – развитие новых случаев сахарного диабета в процессе лечения артериальной гипертонии [2]. Во многих клинических исследованиях была отмечена значительно большая частота новых случаев сахарного диабета у больных, получавших диуретики и/или b–блокаторы, по сравнению с ингибиторами АПФ, блокаторами ангиотензиновых рецепторов или антагонистами кальция. В недавно завершившихся исследованиях применение блокаторов ангиотензиновых рецепторов [27] и ингибиторов АПФ [28] также ассоциировалось со значительно меньшим риском развития сахарного диабета, чем антагонистов кальция. Мета–анализ 2007 г. показал, что ассоциация антигипертензивных препаратов с риском развития сахарного диабета – самая низкая для блокаторов ангиотензиновых рецепторов и ингибиторов АПФ, далее антагонистов кальция, b–блокаторов и диуретиков [29]. Также одним из важнейших моментов при лечении артериальной гипертонии является профилактика цереброваскулярных осложнений. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов снижают риск не только первого цереброваскулярного события [9], но и повторных инсультов [30,31], что может быть связано с несколькими механизмами действия блокаторов ангиотензиновых рецепторов: регрессия гипертрофии миокарда левого желудочка, предотвращение дилатации левого предсердия с профилактикой мерцательной тахиаритмии, влияние на функцию эндотелия, уровни биомаркеров высокого риска, а также прямая нейропротекция, опосредованная действием ангиотензина II через AT2–рецепторы.
В заключение следует сказать, что блокаторы ангиотензиновых рецепторов соответствуют всем необходимым требованиям, предъявляемым к препаратам для лечения артериальной гипертонии, и являются препаратами первой линии. Оптимальным соотношением цены и качества, представленном на Российском фармацевтическом рынке, является препарат лозартан – Вазотенз (Актавис). Он может быть рекомендован для лечения артериальной гипертонии особенно у больных с сердечной недостаточностью, после перенесенного инфаркта миокарда, с протеинурией, гиперторофией левого желудочка, фибрилляцией предсердий, метаболическим синдромом и с кашлем, вызванным ингибиторами АПФ.

Литература
1. J. Hypertens 1993; 11 (Suppl 5): S 234–5.
2. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiolody. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1105–1187.
3. Allegrini P. R., Zaugg C. E. Cardioprotection by the AT1–receptor blocker losartan is dependent on bradykinin receptor activation//J. Am. Coll. Cardiol. 1997, 29: 267A.
4. Ilson B. Drug interaction studies with eprosartan, a novel angiotensin II receptor antagonist. Am. J. Hypertens. 1998; 11(4 pt 2): 108A, E051 abstract.
5. Kumar K. V., Das U. N. Are free radicals involved in the pathobiology of human essential hypertension? Free Radic Res Commun 1993; 19: 59–66.
6. Sica D.A. Angiotensin receptor blockers: new considerations in their mechanism of action // J Clin Hypertens (Greenwich). 2006; May; 8: 5: 381–385.
7. J. Hypertens 1999; 17: 1033–9.
8. Hoieggen A., Alderman M.H., Kjeldsen S.E. et al. The impact of serum uric acid on cardiovascular outcomes in the LIFE study // Kidney Int. 2004; Oct; 66: 4: 1714–1715.
9. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995–1003.
10. Weir M.R. Microalbuminuria and cardiovascular disease // Clin J Am Soc Nephrol. 2007; May; 2: 3: 581–590.
11. Wachtell K., Okin P.M., Olsen M.H. et al. Regression of electrocardiographic left ventricular hypertrophy during antihypertensive therapy and reduction in sudden cardiac death: the LIFE Study // Circulation. 2007; Aug; 14: 116: 7: 700–705.
12. Olsen M.H., Fossum E., Hoieggen A. et al. Long–term treatment with losartan versus atenolol improves insulin sensitivity in hypertension: ICARUS, a LIFE substudy // J Hypertens. 2005; Apr; 23: 4: 891–898.
13. Dawson J., Quinn T., Walters M. Uric acid reduction: a new paradigm in the management of cardiovascular risk? // Curr Med Chem. 2007;14: 17: 1879–1886.
14. Alderman M., Aiyer K.J. Uric acid: role in cardiovascular disease and effects of losartan // Curr Med Res Opin. 2004; Mar; 20: 3: 369–379.
15. Кобалава Ж.Д., Толкачева В.В. Мочевая кислота – ключевое связующее звено кардиоренального континуума? Часть 1 // Клин фармакол тер. 2003; 12: 3: 15–19.
16. Wurzner G., Gerster J.C., Chiolero A. et al. Comparative effects of losartan and irbesartan on serum uric acid in hypertensive patients with hyperuricaemia and gout // J Hypertens. 2001; Oct; 19: 10: 1855–1860.
17. Ramsay L.E., Williams B., Johnston G.D. et al. Guidelines for management of hypertension: report of the working party of the British Hypertension Society // J Hum Hypert. 1999; 13: 569–592.
18. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Clarke W.R. et al. Renoprotective effect of the angiotensin–receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes // N Engl J Med. 2001; 345: 851–860.
19. Agha A., Bashir K., Anwar E. Use of losartan in reducing microalbuminuria in normotensive patients with type–2 diabetes mellitus // Nepal Med Coll J. 2007; Jun; 9: 2: 79–83.
20. European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Guidelines Committee. J Hypertens 2003; 21: 1011 – 1053.
21. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiolody. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1105–1187.
22. Ibsen H, Olsen MH, Wachtell K, et al. Does albuminuria predict cardiovascular outcomes on treatment with losartan versus atenolol in patients with diabetes, hypertension, and left ventricular hypertrophy? The LIFE study. Diabetes Care 2006; 29: 595–600.
23. Viberti G, Wheeldon NM, MicroAlbuminuria Reduction With VALsartan (MARVAL) Study Investigators Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus: a blood pressure–independent effect. Circulation 2002; 106: 672–678.
24. Vogt L, Navis G, Koster J, et al. on behalt of the Angiotensin II Receptor Antagonist Telmisartan Micardis in Isolated Systolic Hypertension (ARAMIS) Study Group. The angiotensin II receptor antagonist telmisartan reduces urinary albumin excretion in patients with isolated systolic hypertension: results of a randomized, double–blind. Placebo–controlled trial. J Hypertens 2005; 23: 2055–2061.
25. Lozano J.V., Llisterri J.L., Aznar J. et al. Losartan reduces microalbuminuria in hypertensive microalbuminuric type 2 diabetics // Nephrol Dial Transplant. 2001; 16: Suppl 1: 85–89.
26. Eijkelkamp W.B., Zhang Z., Remuzzi G. et al. Albuminuria is a target for renoprotective therapy independent from blood pressure in patients with type 2 diabetic nephropathy: post hoc analysis from the Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) trial // J Am Soc Nephrol. 2007; May; 18: 5: 1540–1546.
27. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 363:2022–2031.
28. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high–risk hypertensive patients randomized to angiotensin–converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid–Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288: 2981–2997.
29. Elliott WJ, Meyer PM. Incident diabetes clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta–analysis. Lancet 2007; 369: 201–207.
30. Lithell H, Hansson L, Skoog I, et al., for the SCOPE Study Group. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double–blind intervention trial. Hypertension 2003; 21: 875–6.
31. Schrader J, Luders s, Kulschewski A, MOSES Study Group et al. Morbidity and Mortality After Stroke. Eprosartan Compared with Nitrendipine for Secondary prevention: principal results of a prospective randomized controlled study (MOSES). Stroke 2005; 36: 1218–1226.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak