Введение
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) в течение многих десятилетий применяются в качестве средств выбора лечения большинства сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Это связано с высокой эффективностью препаратов из этой группы, доказанной результатами многочисленных рандомизированных клинических исследований. Большая заслуга принадлежит первому препарату, широко внедренному в клиническую практику, — каптоприлу, который с годами не только не потерял своей практической значимости, но и благодаря высокой эффективности дал толчок для разработки новых лекарственных средств из данной группы и на сегодняшний день остается эталонным препаратом сравнения в клинических исследованиях.Функционирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) организма было описано в 1960-е гг.
Важным звеном патогенеза ССЗ является повышение уровня ангиотензина II — октапептида с сосудосуживающим и антидиуретическим свойствами. Ангиотензин II превращается из малоактивного декапептида ангиотензина I под действием АПФ. Первый иАПФ тепротид был выделен из яда змеи Bothrops Jararaca в лаборатории Squibb в 1971 г. Препарат не получил широкого применения, несмотря на выраженный гипотензивный эффект, из-за кратковременности действия, внутривенного пути введения и побочных эффектов. В 1975 г. энзимолог Cushman и биохимик Ondetti создали первый пероральный иАПФ каптоприл.
Химическое название препарата — (S)-1-(3-меркапто-2-метил-1-оксопропил)-L-пролин, структурная формула представлена на рисунке 1.
Как и другие представители данного класса препаратов, каптоприл обладает нейрогуморальными свойствами, проявляющимися в уменьшении образования ангиотензина II, альдостерона, антидиуретического гормона, эндотелина-1 и ингибитора активатора плазминогена 1-го и 2-го типов, снижении активности симпатико-адреналовой системы (САС), накоплении кининов в тканях и крови, увеличении высвобождения оксида азота и тканевого активатора плазминогена, простагландинов (простагландина E2, простациклина I2), оксида азота, ацетилхолина. Представленные эффекты лежат в основе благоприятных гемодинамических, органопротективных свойств каптоприла, которые и определяют высокую эффективность препарата при лечении больных с артериальной гипертензией (АГ), инфарктом миокарда (ИМ), хронической сердечной недостаточностью (ХСН), хронической болезнью почек (ХБП). Прием препарата способствует вазодилатации системных артерий, в т. ч. коронарных артерий и эфферентных артериол почечных клубочков, снижению реабсорбции натрия и воды в проксимальных почечных канальцах, уменьшению образования супероксид-аниона, пролиферации и миграции эндотелиальных, гладкомышечных клеток, фибробластов в сосудистой стенке, активации процессов неоангиогенеза. Каптоприл, в отличие от других иАПФ, имеет дополнительный механизм антиоксидантной защиты, который опосредован прямой инактивацией супероксид-аниона за счет наличия в химической структуре препарата сульфгидрильной группы. Торможение перекисного окисления липидов, увеличение уровня оксида азота и содержания свободного магния внутри клеток определяют выраженный кардиопротективный, антиишемический эффекты каптоприла и способствуют снижению развития толерантности к нитратам у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС). Благодаря увеличению простагландина Е2, улучшению связывания инсулина с рецепторами каптоприл положительно влияет на показатели углеводного обмена, уменьшая инсулинорезистентность [1].
Фармакологические особенности каптоприла
Каптоприл относится к I классу иАПФ по классификации L. Opie и является липофильным лекарственным веществом, содержащим сульфгидрильную группу короткого действия. В таблице 1 представлена классификация иАПФ [2].
После приема каптоприл быстро абсорбируется — около 75% от принятой дозы. Биодоступность снижается на 30–55% при приеме пищи без существенного влияния на фармакокинетические и фармакодинамические показатели. Максимальная концентрация в плазме крови отмечается через 1 ч. Препарат метаболизируется в печени с образованием двух фармакологически неактивных метаболитов. Период полувыведения (Т1/2) каптоприла составляет около 2–3 ч. Начало гипотензивного действия происходит через 15–30 мин после приема препарата внутрь. Максимальный эффект развивается через 1–2 ч и продолжается до 6–12 ч. Через 1 сут после приема препарата его концентрация в крови составляет не более 7–8%. Каптоприл является единственным представителем иАПФ, который рекомендован для купирования гипертонических кризов благодаря быстрому наступлению клинического эффекта (через 5–15 мин) после приема препарата под язык. Каптоприл в основном (около 95%) выводится почками в течение 1-х сут, поэтому требуются коррекция дозы и кратность введения препарата у больных с ХБП. Т1/2 при почечной недостаточности колеблется от 3,5 до 32 ч. Основные параметры фармакокинетики каптоприла представлены в таблице 2 [3].
Рекомендуемые дозы каптоприла у пациентов с нарушением функции почек, согласно инструкции, составляют при клиренсе креатинина ≥ 30 мл/мин/1,73 м2 75–100 мг в 2–3 приема, а при клиренсе креатинина <30 мл/мин/1,73 м2 начальная доза должна быть не более 12,5 мг 2 р./сут. Дальнейшее увеличение дозы должно проводиться с осторожностью, под обязательным контролем функции почек. Начальная доза препарата в пожилом возрасте требует коррекции и составляет 6,25 мг 2 р./сут [4].
Каптоприл при артериальной гипертензии
Лечение больных с АГ предусматривает не только снижение артериального давления (АД) до целевых уровней, но и предотвращение или регресс патологических изменений в органах-мишенях. Антигипертензивная терапия должна быть сразу назначена при АГ 2-й и 3-й степени с любым уровнем риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО), пациентам с АГ 1-й степени с низким и средним риском при отсутствии эффекта от немедикаментозной терапии. Больным старческого возраста медикаментозная терапия рекомендуется при систолическом АД (САД) ≥ 160 мм рт. ст., но при хорошей переносимости препараты могут применяться уже при САД 140–159 мм рт. ст. ИАПФ — одна из основных 5 групп препаратов, доказавших в крупных рандомизированных исследованиях способность предупреждать развитие ССО. Препараты из этой группы могут применяться как для стартовой, так и для поддерживающей терапии. Ограничениями к их назначению являются беременность, лактация, гиперкалиемия, двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки, ангионевротический отек [5]. Каптоприл применяется при АГ в зависимости от степени АД в начальной дозе 12,5–25 мг 2 р./сут. При необходимости дозу увеличивают постепенно до 25–50 мг 2–3 р./сут. Максимальная суточная доза препарата составляет 150 мг/сут (по 50 мг 3 р./сут). Средние терапевтические дозы способствуют снижению САД и диастолического АД (ДАД) на 15–30/10–20 мм рт. ст. Органопротективное действие каптоприла наряду с высокой антигипертензивной активностью показано в исследовании VACS (Veterans Administration Cooperative Study, 1997). Препарат продемонстрировал гипотензивный эффект, сопоставимый с таковым тиазидных диуретиков, β-адреноблокаторов, антагонистов кальция. Однако, в отличие от препаратов сравнения, каптоприл единственный достоверно уменьшал массу миокарда левого желудочка (ЛЖ) в среднем на 14,9 г (р=0,05) по результатам эхокардиографии (ЭХО-КГ) [6]. В другом крупном исследовании CAPPP (Captopril Prevention Project) с участием 10 895 пациентов в возрасте 25–66 лет с АГ (с ДАД ≥ 100 мм рт. ст.) каптоприл в начальной дозе 50 мг 1–2 р./сут сравнивался с β-адреноблокатором (преимущественно атенололом или метопрололом в начальной дозе 50–100 мг/сут) или тиазидным диуретиком (гидрохлоротиазидом 25 мг/сут, бендрофлуазидом 2,5 мг/сут) по способности влиять на прогноз у данной категории больных. Средний период наблюдения составил 6,1 года. При анализе результатов не выявлено различий между группами по основному комбинированному показателю в суммарной частоте инфарктов, инсультов и других ССО на фоне приема различных антигипертензивных средств. Однако каптоприл показал явные преимущества в подгруппе ранее нелеченных пациентов с АГ. У данной категории больных препарат достоверно снижал (на 46%; р=0,015) риск сердечно-сосудистой смерти (ССС). Кроме этого, каптоприл способствовал снижению риска ССС и острого ИМ в подгруппе больных АГ с сахарным диабетом (СД). Также прием препарата достоверно уменьшал риск развития СД на 14% [7]. Таким образом, результаты проспективного исследования САРРР и исследования VACS определили каптоприл в группу высокоэффективных препаратов для лечения пациентов с АГ и с АГ в сочетании с СД.Каптоприл при неосложненном гипертоническом кризе
АГ может протекать с развитием неотложных клинических ситуаций, требующих быстрого вмешательства и коррекции для снижения риска ССО. Одним из подобных состояний является гипертонический криз (ГК) — острое выраженное повышение уровня САД и/или ДАД >180 и >120 мм рт. ст. соответственно, которое может сопровождаться угрозой для жизни больного вследствие возникновения или прогрессирования поражения органов-мишеней на фоне нарушения их перфузии. Тактика ведения пациентов будет зависеть от вида развившегося ГК. При неосложненном ГК требуется быстрое снижение АД не менее чем на 15–25% от исходного уровня в течение 30–120 мин с последующим достижением целевого АД за 24–48 ч и коррекцией доз гипотензивных лекарственных средств. В данной клинической ситуации госпитализация обычно не требуется, а препараты, как правило, назначаются внутрь или сублингвально. Только каптоприл из группы иАПФ рекомендован для купирования неосложненного ГК. Сублингвальный прием препарата обеспечивает быстрый (в первые 5–10 мин), плавный (максимальное действие — через 30–60 мин) и продолжительный гипотензивный эффект (продолжительность действия — 6–12 ч) без высокого риска гипоперфузионных осложнений. Возможны редкие случаи развития коллапса, особенно у пациентов с высокорениновым вариантом АГ, и у больных, придерживающихся бессолевой диеты. Для купирования неосложненного ГК каптоприл рекомендуется в дозе 12,5–25 мг [8].Каптоприл при остром инфаркте миокарда
Результаты ряда крупных исследований позволили внести каптоприл в рекомендации по ведению больных с острым ИМ. В исследовании ISIS-4 (International Study of Infarct Survival 4) с участием 58 050 больных каптоприл назначался в течение первых 24 ч после развития симптомов предполагаемого ИМ. Начальная доза препарата составила 6,25 мг/сут с последующей титрацией до 50 мг/сут. Прием каптоприла в течение 5 нед. сопровождался достоверным снижением риска смерти на 7% по сравнению с таковым в группе плацебо (7,19 и 7,69% соответственно; p=0,02). Анализ в подгруппах показал более значимый эффект каптоприла у больных с высоким риском развития неблагоприятных клинических исходов. Однако на фоне приема каптоприла более часто развивались эпизоды тяжелой гипотонии, кардиогенного шока и почечной дисфункции [9].В другом исследовании CCS (Chinese Cardiac study) с участием 14 962 больных, госпитализированных в течение 36 ч
после развития симптомов ИМ, доза каптоприла титровалась по следующей схеме: стартовая доза — 6,25 мг, затем через 2 ч дозу увеличивали до 12,5 мг, после этого — по 12,5 мг 3 р./сут. Через 4 нед. терапии при сопоставимом влиянии каптоприла по сравнению с плацебо на показатели смертности прием препарата приводил к статистически значимому снижению частоты развития сердечной недостаточности (СН) (17,0 и 18,7% соответственно; p=0,01), комбинированного показателя общей смертности и частоты развития СН (21,5 и 23,1% соответственно; p = 0,02). При оценке результатов в подгруппах установлено достоверное снижение смертности (на 8,6 и 10,2% соответственно; p=0,02) на фоне приема каптоприла у больных с передней локализацией ИМ. Каптоприл показал сопоставимое с действием эналаприла и делаприла влияние на функцию ЛЖ и показатели ремоделирования у больных с острым ИМ [10].
Таким образом, назначение каптоприла в ранние сроки острого ИМ увеличивает выживаемость больных. Каптоприл показал свои преимущества у больных с острым ИМ перед блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА), имеющими однонаправленный механизм действия с иАПФ, но обладающими лучшей переносимостью.
В рандомизированном сравнительном исследовании OPTIMAAL (Optimal Therapy in Myocardial Infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan) приняли участие 5477 больных в возрасте 50 лет и старше (средний возраст — 67,4±9,8 года) с установленным острым ИМ и признаками СН в острой стадии ИМ или острым ИМ передней локализации с формированием патологического зубца Q. Все больные были рандомизированы на 2 группы. В группе лозартана начальная доза препарата составила 12,5 мг 1 р./сут, в дальнейшем дозу увеличивали до целевой — 50 мг 1 р./сут. Исходная доза каптоприла — 6,25 мг с постепенным повышением до 12,5 мг 3 р./сут, а затем до 50 мг 3 р./сут. Средняя длительность наблюдения составила 2,7±0,9 года. При оценке полученных результатов достоверных различий между группой лозартана и группой каптоприла по показателям смертности (умерли 18% и 16% больных соответственно (р=0,07)); по частоте развития смертельного или несмертельного повторного ИМ (р=0,72); по частоте госпитализаций по поводу любой причины (р=0,37) не было выявлено. Однако прием каптоприла в большей степени приводил к снижению общей смертности. Так, в группе лозартана общая смертность была выше на 13%, а смертность от сердечно-сосудистых причин — на 17%, чем в группе каптоприла. На фоне приема лозартана отмечалась недостоверно большая (на 16%) частота госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН по сравнению с таковой при лечении каптоприлом. Исходя из результатов исследования, у больных с острым ИМ иАПФ каптоприл не только не уступал по эффективности БРА лозартану, но и в большей степени снижал показатели общей смертности [11].
Таким образом, у больных с осложненным течением острого ИМ каптоприл сохранил позиции препарата первой линии.
В 2003 г. были опубликованы результаты еще одного сравнительного исследования — VALIANT (VAIsartan in Acute myocardial INfarcTion) с оценкой эффективности и безопасности каптоприла и другого представителя группы БРА — валсартана, а также их комбинированной терапии у больных с острым ИМ. В исследовании приняли участие 14 808 больных с острым ИМ, развившимся в предшествующие 10 сут, с признаками СН и дисфункцией ЛЖ (фракция выброса (ФВ) ЛЖ ≤ 35% по данным ЭХО-КГ и ФВ ЛЖ ≤ 40% по данным радиоизотопной вентрикулографии). В исследование не включались больные с исходным уровнем САД < 100 мм рт. ст. и уровнем креатинина в крови > 221 мкмоль/л. Валсартан назначался в стартовой дозе 20 мг/сут с дальнейшим увеличением до целевой дозы 160 мг 2 р./сут. Целевая доза каптоприла составила 50 мг 3 р./сут при начальной дозе 6,25 мг. В группе комбинированной терапии дозы по возможности увеличивали до 80 мг 2 р./сут валсартана и до 50 мг 3 р./сут каптоприла. Оценка основных результатов исследования не выявила достоверных различий между группами наблюдения по показателям общей смертности, комбинированному показателю смертности от ССЗ, частоте развития повторного ИМ и частоте госпитализаций, обусловленных СН. Через 1 год наблюдения смертность в группах каптоприла, валсартана и комбинированной терапии была сопоставимой и составила 13,3%, 12,5%, 12,3% соответственно. Переносимость различных схем терапии была примерно одинаковой, однако чаще побочные эффекты регистрировались в группе комбинированной терапии. Потребность в снижении дозы препаратов или в их отмене по причине нарушения функции почек больше возникала в группах валсартана и комбинированной терапии. Большее количество случаев отмены препарата или снижения дозы из-за развития кашля наблюдалось при приеме каптоприла [12]. Согласно результатам исследования VALIANT, каптоприл в очередной раз подтвердил высокую клиническую эффективность у больных с острым ИМ, сопоставимую с таковой БРА валсартана. Комбинированная терапия данными препаратами не рекомендуется из-за увеличения развития побочных эффектов при отсутствии преимуществ по показателям общей смертности. Положительное влияние на прогноз и процессы ремоделирования миокарда ЛЖ у больных с острым ИМ, возможно, обусловлены как антиишемическим действием каптоприла за счет наличия в структуре препарата сульфгидрильной группы, так и его способностью подавлять активность АПФ в сердце, превосходящей таковую эналаприла, лизиноприла, рамиприла или фозиноприла (на 79% против 36, 11, 41 и 35% соответственно) [13].
Согласно действующим рекомендациям, каптоприл необходимо назначать с 1-х сут острого ИМ с минимальных доз — 6,25 мг. При отсутствии снижения САД < 100 мм рт. ст. для нормотоников дозу можно увеличить в 2 раза до 12,5 мг через 2 ч, а через 10–12 ч — до 25 мг с дальнейшей титрацией до оптимальной переносимой. Целевой является доза 50 мг 2–3 р./сут. При САД < 100 мм
рт. ст. требуется временная отмена иАПФ. Прием каптоприла восстанавливается после стабилизации АД в уменьшенной дозе под контролем уровня креатинина и электролитов, особенно у пациентов со сниженной функцией почек.
Каптоприл при хронической сердечной недостаточности
ИАПФ обязательно должны быть назначены в максимально переносимых дозах всем больным ХСН I–IV функционального класса (ФК) с ФВ ЛЖ < 40% для снижения риска смерти, повторных госпитализаций и улучшения клинического состояния. Каптоприл одним из первых показал свою эффективность у больных с дисфункцией ЛЖ (ФВ ЛЖ ≤ 40%) после перенесенного ИМ.В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании SAVE (Survivaland Ventricular Enlargement) с участием 2231 больного, перенесшего острый ИМ, каптоприл принимался в начальной дозе 12,5 мг/сут с постепенной титрацией до 25 мг/сут. При хорошей переносимости дозу препарата увеличивали до 50 мг 3 р./сут. Длительность наблюдения в среднем составила 42 мес. Анализ результатов исследования показал, что длительный прием каптоприла улучшает выживаемость, снижает частоту развития осложнений и смерти от них. Так, в группе каптоприла по сравнению с контрольной группой отмечалось снижение смертности от всех причин на 19% (р=0,019), ССС — на 21% (р=0,014), смертности от прогрессирующей СН — на 36% (р=0,032). Прием каптоприла способствовал достоверному уменьшению смертельных и несмертельных осложнений ССЗ на 21% (р=0,014). Достоверно ниже в группе каптоприла были частота развития тяжелой СН на 37% (р<0,001), частота декомпенсации СН, требующей госпитализации, — на 22% (р=0,015). Кроме этого, каптоприл уменьшал риск развития повторного ИМ на 25% [14].
В 2000 г. были опубликованы результаты сравнительного исследования ELITE-II (Evaluation of Losartan in the Elderly), цель которого состояла в оценке влияния лозартана и каптоприла у больных пожилого возраста с СН на показатели смертности. В исследование было включено 3152 больных 60 лет и старше с ХСН II–IV ФК и ФВ ЛЖ ≤40%. Большинство включенных пациентов ранее не применяли иАПФ или БРА. После «отмывочного» периода больные рандомизировались в группу лозартана или каптоприла. Пациенты групп наблюдения получали терапию диуретиками, сердечными гликозидами и вазодилататорами. Дополнительно назначался лозартан в начальной дозе 12,5 мг/сут с увеличением дозы при хорошей переносимости до 25 мг/сут, а затем до 50 мг/сут. Стартовая доза каптоприла составила 12,5 мг 3 р./сут с последующим повышением до 25 мг 3 р./сут, при необходимости — до 50 мг 3 р./сут. Каждый этап титрации дозы продолжался не менее 1 нед. Продолжительность наблюдения составила в среднем 555 дней. При оценке результатов исследования достоверных различий между группами наблюдения не выявлено по основным клиническим исходам: по общей смертности, частоте внезапной смерти, частоте госпитализаций в целом и в связи с декомпенсацией СН. Однако положительная динамика показателей была более выраженной в группе каптоприла. На фоне приема каптоприла смертность от любых причин оказалась меньше на 13%, а риск внезапной смерти — на 30% по сравнению с таковыми в группе лозартана. Лучшая переносимость терапии фиксировалась в группе лозартана. Основной причиной отмены каптоприла был кашель у 2,7% больных [15].
Полученные результаты оставили иАПФ на стартовой позиции при лечении больных с ХСН, связанной с систолической дисфункцией ЛЖ, с возможным переходом на БРА при непереносимости иАПФ. Назначение каптоприла при ХСН рекомендуется с минимальных доз с постепенным увеличением до оптимальной переносимой. Повышение дозы должно проводиться не чаще 1 раза в 2–3 дня, а при гипотонии — не чаще 1 раза в неделю. При исходном САД 85–100 мм рт. ст. стартовую дозу каптоприла уменьшают в 2 раза. Риск гипотонии увеличивается у тяжелых больных с ХСН IV ФК, при одновременном применении иАПФ с периферическими вазодилататорами, при назначении иАПФ после обильного диуреза и у больных с высокорениновой формой АГ.
Для лечения ХСН рекомендуются следующие дозировки каптоприла: стартовая доза — 6,25 мг 2–3 р./сут; стартовая доза при исходной гипотонии — 3,125 мг 2–3 р./сут; средняя терапевтическая доза — 25 мг 2–3 р./сут; максимальная доза — 50 мг 2–3 р./сут. Дозировки каптоприла, рекомендуемые для лечения больных ХСН с учетом скорости клубочковой фильтрации (СКФ), представлены в таблице 3.
Каптоприл при диабетической нефропатии
Значимая роль в прогрессировании почечной недостаточности при различных нефропатиях отводится гемодинамическим, метаболическим нарушениям и протеинурии. Поэтому иАПФ являются основным классом препаратов для медикаментозного лечения пациентов с ХБП, уменьшающих негативные эффекты активации РААС со снижением внутриклубочковой гипертензии и гиперфильтрации.Нефропротективное действие иАПФ доказано результатами многочисленных исследований: GISEN, AIPRI, REIN и др. Эффективность каптоприла при лечении больных с диабетической нефропатией (ДН) изучалась в многоцентровом рандомизированном исследовании с участием 409 пациентов с СД 1-го типа длительностью не менее 7 лет. Каптоприл назначался в дозе 25 мг 3 р./сут. Медиана продолжительности наблюдения составила 3 года. Длительный прием каптоприла по сравнению с группой контроля приводил к достоверному снижению риска повышения уровня креатинина плазмы на 48% (р=0,007). Средняя скорость снижения клиренса креатинина за 1 год была достоверно ниже в группе каптоприла, чем в группе плацебо, и составила 11±21% и 17±20% в год соответственно (р=0,03). В подгруппе пациентов с исходным нарушением функции почек и концентрацией креатинина в плазме ≥ 133 мкмоль/л скорость снижения клиренса креатинина также была достоверно ниже на фоне приема каптоприла (р=0,01). Кроме этого, каптоприл способствовал более выраженному по сравнению с плацебо снижению риска развития неблагоприятных клинических исходов, уменьшению потребности в выполнении диализа и в пересадке почек. Эффективность препарата не зависела от уровня АД. Таким образом, каптоприл обладает выраженным нефропротективным действием и предотвращает ухудшение функции почек у больных с ДН, развившейся на фоне СД 1-го типа [16].
Позднее нефропротективный эффект каптоприла был подтвержден в исследовании CAPPP, где препарат также продемонстрировал выраженное кардиопротективное действие у больных АГ с сопутствующим СД 2-го типа. Прием каптоприла способствовал достоверному уменьшению риска развития СД 2-го типа на 21% по сравнению с таковым в группах диуретика и β-адреноблокатора [7]. Кроме этого, установлено, что каптоприл приводит к клинически значимой гипогликемии реже, чем другие представители иАПФ. Полученные результаты благоприятного воздействия каптоприла на функцию почек у больных с СД 1-го и 2-го типов с ДН, возможно, обусловлены не только основными класс-специфичными эффектами иАПФ, но и наличием в структуре препарата сульфгидрильной группы, обеспечивающей снижение инсулинорезистентности тканей организма и антиоксидантное действие.
Таким образом, каптоприл является оптимальным антигипертензивным препаратом со значимыми органопротективными свойствами для применения у больных с АГ и ДН на фоне СД 1-го и 2-го типов. Оптимальная доза препарата при ДН — 75–100 мг в 2–3 приема.
