В рекомендациях ЕОАГ–ЕОК 2003 г. назначение комбинации двух гипотензивных препаратов впервые рас­сматривается как альтернатива монотерапии уже в начале лечения. В более ранних рекомендациях (ВОЗ/МОАГ 1999 г., ВНОК 2001 г.) добавление второго препарата допускалось только в случае недостаточной эффективности первого. В недавно опубликованных рекомендациях ЕОАГ/ЕОК 2007 г. сохраняется приверженность этому положению. Начало лечения с комбинации препаратов наиболее предпочтительно у больных с более низкими целевыми значениями АД, при АГ высокого и очень высокого риска, а также при выраженном повышении АД (160/100 мм рт.ст. и выше). В последнем случае необходимость назначения комбинации препаратов «в большинстве случаев» поддерживается и американскими рекомендациями (доклад Объединенного комитета, 2003 г.). У больных с выраженным повышением АД (160/100 мм рт.ст. и выше), а также у пациентов с сопутствующей сердечно–сосудистой или почечной патологией, сахарным диабетом, субклиническим поражением органов–ми­шеней даже при более низких значениях АД необходимое снижение АД до целевого уровня труднодостижимо в условиях монотерапии. Но поскольку АД является важнейшим фактором развития осложнений во всем диапазоне значений от 115/75 мм рт.ст. и выше, выбор более низкого целевого уровня АД оправдан у большинства больных и при условии хорошей переносимости допускается всеми международными согласительными документами. В этих случаях комбинированная терапия становится закономерным решением. Возможность монотерапии АГ может рассматриваться у больных с мягкой АГ, низким или средним уровнем риска ССО при стандартном целевом уровне АД 140/90 мм рт.ст., а также в случаях, когда ответ на лечение трудно предсказуем и высока вероятность чрезмерного снижения АД (высокорениновые формы АГ, феохромоцитома).
Конечно, при назначении комбинации двух препаратов в начале лечения, особенно у пациента с мягкой АГ, есть вероятность, что один из назначенных препаратов больной может получать без должной необходимости. С другой стороны, данный подход имеет несомненные достоинства:
– взаимное потенциирование действия препаратов, входящих в состав комбинации, позволяет назначать их в низких дозах, что снижает вероятность побочных эффектов по сравнению с монотерапией в полной дозе;
– по сравнению с монотерапией быстрее достигаются целевые значения АД, что особенно важно для больных высокого риска;
– комбинированная терапия позволяет добиться более стабильного контроля АД на протяжении суток;
– использование комбинаций гипотензивных препаратов, в т.ч. низкодозовых, упрощает режим приема терапии, что улучшает приверженность лечению.
Важность быстрого достижения целевых значений АД у больных высокого риска демонстрируют данные исследования VALUE. В первые 6 мес. исследования, когда разница средних уровней АД между группами была наибольшей (в группе амлодипина на 3,8/2,2 мм рт.ст. ниже, чем в группе валсартана), регистрировались наиболее значимые различия в частоте конечных точек. Известное исключение составляют пожилые больные, у которых снижения АД следует добиваться постепенно.
Применение комбинации гипотензивных препаратов разных классов должно отвечать следующим условиям:
– действие препаратов должно быть взаимодополняющим;
– гипотензивный эффект комбинации препаратов должен превосходить эффект каждого компонента комбинации по отдельности;
– должно достигаться улучшение переносимости лечения за счет минимизации побочных эффектов.
В крупных рандомизированных испытаниях успешно применялись следующие комбинации гипотензивных препаратов, которые в рекомендациях ЕОГ/ЕОК 2007 г. признаны в качестве предпочтительных (рис. 1):
– тиазидный диуретик (ТД) и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ),
– ТД и блокатор рецепторов ангиотензина II (БРА),
– блокатор кальциевых каналов (БКК) иАПФ,
– БКК и БРА,
– БКК и ТД,
– b–адреноблокатор (БАБ) и БКК дигидропиридинового ряда.
Ниже мы подробнее рассмотрим основные особенности различных комбинаций гипотензивных средств, используемых в клинической практике.
Тиазидные диуретики
и ингибиторы АПФ
Данная комбинация является наиболее популярной в терапии АГ благодаря высокой гипотензивной эффективности, защите органов–мишеней, хорошей безопасности и переносимости, а также привлекательным фармакоэкономическим показателям. Препараты потенциируют действие друг друга за счет взаимодополняющего влияния на основные звенья регуляции АД и блокирования контррегуляторных мезанизмов. Снижение объема циркулирующей жидкости вследствие салуретического действия тиазидных диуретиков приводит к стимуляции ренин–ангиотензин–альдостероновой сис­темы (РААС), чему противодействует ингибитор АПФ. У пациентов с низкой активностью ренина плазмы ингибиторы АПФ обычно недостаточно эффективны, и добавление тиазидного диуретика (ТД), приводящего к повышению активности РААС, позволяет ингибитору АПФ реализовать свое действие. Это расширяет круг больных, отвечающих на терапию, и целевые уровни АД достигаются более чем у 80% пациентов. Ингибиторы АПФ предотвращают гипокалиемию и уменьшают негативное влияние ТД на углеводный, липидный и пуриновый обмен. Данная комбинация хорошо зарекомендовала себя в многочисленных клинических испытаниях и одобрена международными и отечественными рекомендациями. Существует большое число комбинированных лекарственных форм (Энзикс и др.), что упрощает режим приема препаратов, позволяя принимать их 1 раз в сутки.
Для оценки эффективности и безопасности комбинированной терапии эналаприлом и индапамидом в России было проведено исследование ЭПИГРАФ (Эналаприл Плюс Индапамид в лечении стабильной артериальной Гипертонии: оценка эффективности и безопасности Рациональной комбинированной Фарма­котерапии). Исследование состояло из двух частей (ЭПИГРАФ–1 и ЭПИГРАФ–2) и способствовало созданию нефиксированной комбинации Энзикс, содержащей два препарата в одном блистере: эналаприл и индапамид.
В исследование ЭПИГРАФ–1 было включено 550 больных с АГ. Все пациенты получали 2,5 мг индапамида в сутки. По приему эналаприла в зависимости от уровня САД все пациенты были распределены на 3 группы: I – САД – 160–170 мм рт.ст., II – САД – 170–180 мм рт.ст., III – САД >180 мм рт.ст. Период наблюдения – 12 недель. Для достижения целевого уровня АД доза эналаприла могла быть увеличена. Среднее значение целевого АД составило 137,8/83,1 мм рт.ст. Доказано, что комбинация индапамида с эналаприлом высокоэффективна и безопасна в лечении АГ.
Эффективность и безопасность Энзикса оценивали в исследовании ЭПИГРАФ–2, которое по дизайну являлось сравнительным рандомизированным многоцентровым, включавшем 9 центров в России и 1 центр в Сербии. Всего в исследование были включены 313 больных, рандомизированные в две группы. В группу Энзикса вошли 211 пациентов, в группу контроля – 102 больных. В контрольной группе проводили лечение другими классами антигипертензивных препаратов (кроме иАПФ и диуретиков). Через 2, 4 и 6 нед. лечения в тех случаях, когда не удавалось достичь целевого АД (<140/90 мм рт.ст. для всех больных и <130/80 мм рт.ст. для пациентов с сахарным диабетом), дозы Энзикса удваивали, а терапию больных, рандомизированных в группу сравнения, также корригировали для достижения целевого АД. Общая длительность лечения составила 14 нед. Все пациенты, рандомизированные в группу Энзикса, были разделены на две подгруппы в зависимости от исходного уровня АД. При анализе числа больных, у которых в результате лечения произошла нормализация уровня АД, преимущества имела группа (72,5%) пациентов, получавших Энзикс, в сравнении с группой контроля (66,7%).
Таким образом, раннее начало лечения больных с АГ I–II степени нефиксированной комбинацией эналаприла и индапамида (Энзикс) позволяет чаще достигать нормализации уровня АД.
ТД и БРА
Учитывая схожий механизм действия, данная комбинация обладает теми же преимуществами, что и сочетание ингибиторов АПФ с ТД. Однако при применении БРА, в отличие от ингибиторов АПФ, не наблюдается «эффекта ускользания», достигается более полная блокада «тканевых» эффектов РААС; кроме того, БРА имеют практически идеальную переносимость, и, в отличие от ингибиторов АПФ, не вызывают сухого кашля и ангионев­ро­тического отека.
Результаты исследования LIFE, где, как указывалось выше, большинство пациентов в группе лозартана к моменту завершения исследования дополнительно получали гипотиазид, свидетельствуют о превосходстве данной комбинации над монотерапией атенололом в отношении контроля АД и способности предотвращать сердечно–сосудистые события. Комбинация валсартана и гипотиазида, по данным исследования VAST, обеспечивает более выраженный гипотензивный эффект и более надежный контроль АД в течение суток по сравнению с монотерапией амлодипином при меньшей частоте побочных эффектов [Ruilope LM et al., 2005].
БКК и ингибиторы АПФ или БРА
Данная комбинация в последние годы приобретает все большую популярность, о чем свидетельствует растущее число клинических испытаний и появление новых комбинированных лекарственных форм. Данная комбинация сочетает высокую антигипертензивную эффективность и органопротективные свойства. В исследовании НОТ комбинированная терапия фелодипином и ингибитором АПФ позволила достичь целевых значений АД у 90% больных. В исследовании INVEST применение комбинации трандолаприла и верапамила вызывало такой же гипотензивный эффект, как и комбинация атенолола и ГХТЗ при одинаковой частоте конеч­ных точек, однако риск развития сахарного диабета снижался на 14–23% (в зависимости от дозы) и достоверно уменьшалась экскреция альбумина с мочой, а в группе БАБ и ГХТЗ регистрировалось увеличение риска диабета на 11–28%. Наиболее убедительно преимущества комбинации БКК и ингибитора АПФ были продемонстрированы в исследовании ASCOT, в котором приняли участие 19342 больных АГ с АД>160/100 мм рт.ст. без лечения или >140/90 мм рт.ст. на фоне лечения одним или большим количеством препаратов, с высоким риском сердечно–сосудистых событий (дислипидемия, сахарный диабет, курение, периферический атеросклероз, микроальбуминурия и др). Одна половина (9639 человек) в дальнейшем получала комбинацию амлодипина с периндоприлом, а вторая половина (9618 человек) – комбинацию атенолола с диуретиком бендрофлуметиазидом. В обеих группах больных произошло существенное снижение как САД, так и ДАД. Среднее значение АД в группе «БКК/иАПФ» составило 136,1/77,4 мм рт.ст. а в группе «БАБ/тиазид» – 137,7/79,2 мм рт.ст. В среднем в процессе исследования разница в уровне АД между группами составила 2,7/1,9 мм рт.ст. в пользу группы больных «БКК/иАПФ». Однако эта разница не может объяснить наблюдаемых различий в частоте конечных точек. Исследование было завершено досрочно в связи с очевидными преимуществами «современной» терапии в отношении предупреждения не только ОНМК, но и основных сердечно–сосудистых событий. Частота случаев смерти от всех причин была ниже на 11%, нефатального инфаркта миокарда (только с клиническими проявлениями) и всех случаев смерти от ИБС – на 13%, всех случаев смерти по сердечно–сосудистым причинам – на 24%, фатальных и нефатальных инсультов – на 23%, нефатальных инфарктов миокарда, фа­таль­ных исходов ИБС, фатальной и нефатальной сердечной недостаточности, стабильной и нестабильной стенокардии («общая коронарная точка») – на 13%, всех сердечно–сосудистых событий и процедур реваскуляризации – на 16%. Расхождение кривых частоты случаев смерти по сердечно–сосудистым причинам началось через два года после начала исследования и приобрело резко выраженный характер через четыре года [Бой­цов?С.А., 2006]. Кроме того, чрезвычайно важным оказалось то, что безопасность терапии АГ при использовании комбинации «новых» антигипертезивных средств была достоверно выше – вероятность развития новых случаев СД оказалась ниже на 30% в группе больных, получавших амлодипин и периндоприл.
В последнее время появляется все больше исследований с использованием комбинаций БКК и БРА. В исследовании ALPINE комбинация фелодипина с кандесартаном не уступала по эффективности комбинации атенолола и ГХТЗ, однако лечение было метаболически нейтральным. Исследование NICE–Combi показало, что комбинированная терапия кандесартаном 8 мг/сут. и нифедипином CR 20 мг/сут. не только эффективнее снижает АД по сравнению с монотерапией кандесартаном 12 мг/сут., но также уменьшает экскрецию альбумина с мочой [Hasebe N et al., 2005]; кроме того, при анализе «стоимость–эффективность» комбинированная терапия оказалась экономически более выгодной [Fujikawa K et al.. 2005].
В нескольких работах уделяется внимание «допол­нительным» эффектам комбинированной терапии БКК и БРА или ингибиторами АПФ. У больных АГ, страдающих СД с микроальбуминурией, которая сохранялась на протяжении года терапии ингибиторами АПФ, в течение 2 лет проводили лечение каптоприлом либо комбинацией каптоприла с дилтиаземом. В группе комбинированной терапии экскреция альбумина с мочой имела тенденцию к снижению (с 101 до 74 мг/сут.), в группе монотерапии каптоприлом – увеличивалась (с 118 до 164 мг/сут.), причем в первой группе достоверно реже наблюдалось развитие протеинурии [Perez–Maraver M et al., 2005]. В исследовании STAR у больных АГ и нарушенной толерант­ностью к глюкозе терапия верапамилом и трандолаприлом по сравнению с комбинацией «лозартан и ГХТЗ» уменьшала риск развития СД и улучшала показатели углеводного обмена [Bakris G. et al., 2006]. В клинико–лабораторном исследовании у пожилых больных, страдающих АГ и СД, получающих кандесартан 8 мг/сут., добавление бенидипина 4 мг/сут., помимо стабилизации АД в пределах целевых значений, увеличивало уровень липопротиеид–липазы плазмы и уменьшало отношение ЛПНП/ЛПВП [Sasaki H et al., 2006].
Другие комбинации
БКК и ТД. Препараты эти классов потенциируют гипотензивный эффект друг друга, но их побочные эффекты при этом суммируются; кроме того, возможна избыточная стимуляция симпатоадреналовой системы (САС) и РААС, что нежелательно с точки зрения защиты органов–мишеней. Вместе с тем эта комбинация является одной из наиболее эффективных, и у пациентов без поражения органов–мишеней ее применение может ограничиваться только индивидуальной переносимостью лечения. В китайском исследовании FEVER у 9800 больных АГ с 1–2 ФР, не достигших целевых значений АД на терапии ГХТЗ 12,5 мг/сут., добавление низких доз фелодипина улучшало контроль АД (по сравнению с плацебо) и снижало частоту инсультов на 27%. Вместе с тем в хорошо известном крупном когортном исследовании Women‘s Health Initiative Observational Study лечение АГ комбинацией БКК и ТД ассоциировалось с увеличением сердечно–сосудистой смертности на 85% по сравнению с терапией БАБ и ТД. При исключении из анализа случаев СД относительный риск смерти от ССО возрастал до 2,16 раз.
БАБ и БКК. Для данной комбинации характерно потенциирование гипотензивного эффекта и уменьшение числа побочных эффектов, поскольку БАБ противодействуют компенсаторной активации САС в ответ на терапию БКК, а последние благоприятно влияют на липидный спектр крови и обладают антиатеросклеротическими свойствами. Из–за своего антиангинального действия данная комбинация особенно показана больным АГ в сочетании с ИБС.
Проверенная временем комбинация БАБ и ТД, эффективность которой была доказана в многочисленных исследованиях как с плацебо–, так и с активным контролем, нежелательна для применения у больных с метаболическим синдромом, учитывая ее отрицательное влияние на углеводный и липидный обмен. Многочисленные данные говорят о том, что терапия БАБ и ТД, особенно при использовании их комбинации, связана с более высоким риском развития СД, чем терапевтические режимы на основе других гипотензивных средств. Особенно ярко это проявилось в исследовании ASCOT, где на фоне лечения амлодипином в комбинации с периндоприлом вероятность развития новых случаев СД была на 30% меньше, чем в группе больных, получавших терапию атенололом и ТД бендрофлуметиазидом. Вместе с тем комбинации тиазидного диуретика с калийсберегающим в ряде случаев могут эффективно использоваться в лечении АГ. Предотвращение потерь калия может снижать риск внезапной смерти и уменьшать негативное влияние ТД на углеводный обмен.
Добавление b–адреноблокаторов к остальной гипотензивной терапии при рефрактерной АГ рас­сматривается как эффективное средство достижения целевых значений АД в рамках концепции «агрессивной» гипотензивной терапии. Доксозазин использовался как дополнительный препарат в таких исследованиях, как ASCOT и ESPIRAL. Появление лекарственной формы доксозазина с замедленным высвобождением (ГИТС) улучшает переносимость лечения, обеспечивает более стабильный и предсказуемый гипотензивный эффект. В рандомизированном плацебо–контро­лируе­мом исследовании GATES добавление доксозазина ГИТС к гипотензивной терапии у 175 больных с рефрактерной АГ давало значимый эффект (снижение АД на 10/10 мм рт.ст.) у 37% пациентов, частота ортостатической гипотензии составила 7% [Black HR et al., 2006]. В исследовании ASOCIA у 3631 больных с плохо контролируемой АГ добавление к терапии доксозазина ГИТС позволило достичь целевого уровня АД у 61% больных к 16–й неделе лечения (АД снизилось с 162/95 до 137/81 мм рт.ст.); побочные эффекты, связанные с лечением, отмечены у 1,6% больных [de Alvaro F et al., 2006].
«Новые» комбинации
БРА и ингибиторы АПФ. В настоящее время в клинической практике для лечения больных АГ эта комбинация используется крайне редко, так как считается, что оба препарата воздействуют на разные уровни РААС и потенцирования антигипертензивного действия при их совместном применении не происходит. Сторонники применения этой комбинации отмечают, что ингибиторы АПФ не могут обеспечить полной блокады РААС, в то время как дополнительное применение БРА позволяет более значимо снизить ее активность. С другой стороны, фармакологические эффекты ингибиторов АПФ опосредуются не только влиянием на РААС, но и торможением деградации брадикинина. Таким образом, речь может идти не столько о дублировании, сколько о комплиментарном действии препаратов [Чазова И.Е., 2007]. Эта комбинация может оказаться полезной при лечении высокорениновых форм АГ, а также в тех случаях, когда подавление активности РААС особенно важно для защиты органов–мишеней (больные с СД, нефропатией, ГЛЖ).
Эффективность комбинации иАПФ и БРА была доказана в нескольких исследованиях. В исследовании CALM у пациентов с АГ и СД типа 2 сравнивалась антигипертензивная эффективность монотерапии БРА кандесартаном в дозе 16 мг/сут., иАПФ лизиноприлом в дозе 20 мг/сут. и их комбинации. В течение 24 нед. наблюдения при применении комбинированной терапии отмечено достоверно большее снижение АД, чем при монотерапии каждым препаратом. В исследовании COOPERATE совместное применение лизиноприла и лозартана по сравнению с монотерапией на 23% снижало относительный риск развития всех случаев удвоения уровня креатинина и развития терминальной почечной недостаточности. Терапия лозартаном и рамиприлом у больных с АГ и микроальбуминурией эффективнее уменьшала экскрецию альбумина и уровень трансформирующего фактора роста b по сравнению с монотерапией каждым из препаратов, при одинаковой величине гипотензивного эффекта [Scaglione R et al., 2005]. В исследовании LORD у больных с умеренной АГ с сопутствующим СД и нефропатией применение комбинации рамиприла 2,5–5,0 мг и лозартана 50–100 мг в течение 12 нед. позволило добиться целевых значений АД у 98% пациентов, нормализации экскреции альбумина с мочой у 20% больных и уменьшения альбуминурии у остальных при идеальной переносимости лечения более чем в 95% случаев [Joshi SR et al., 2004]. Таким образом, имеются основания полагать, что у больных АГ в сочетании с СД и нефропатией комбинация ингибитора АПФ с БРА эффективнее тормозит прогрессирование поражения почек. Стартовавшее в 2006 г. исследование IMPROVE также призвано изучить способность комбинации ирбесартана с рамиприлом замедлять прогрессирование нефропатии у больных с АГ и микроальбуминурией по сравнению с монотерапией рамиприлом.
У больных с АГ и ГЛЖ комбинация валсартана с периндоприлом приводила к достоверно большему снижению индекса массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ), скорости пульсовой волны (показатель жесткости сосудистой стенки) и уровня мозгового натрийуретического пептида, чем терапия каждым препаратом по отдельности, причем уровень АД между группами не отличался [Anan F et al., 2005].
Более точно определить место комбинации БРА и иАПФ в лечении больных высокого сердечно–сосу­дистого риска можно будет после окончания программы ONTARGET/TRANSCEND, в которой принимают участие более 30 тыс. пациентов высокого сердечно–сосу­дистого риска (АГ с поражением органов–ми­шеней, ишемическая болезнь сердца, поражения периферических артерий, цереброваскулярные осложнения, СД 2 типа). Цель исследования ONTARGET (Ongoing Telmi­sartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) – изучить влияние на сердечно–сосу­дистый риск добавления к проводимому лечению телмисартана в дозе 80 мг, рамиприла в дозе 10 мг или их комбинации. Задача исследования TRANSCEND (Telmisartan Randomized AssessmeNt Study in ACE iNtolerant subjects with cardiovascular Disease) – доказать, что терапия телмисартаном в дозе 80 мг лучше, чем плацебо, предотвращает сердечно–сосудистые осложнения у больных с непереносимостью ингибиторов АПФ. Первые результаты программы ожидаются в 2008 г.
Комбинация гипотензивных препаратов со статинами. Данные исследований НРS и ASCOT показали, что статины снижают риск ИБС и ОНМК вне зависимости от исходного уровня липидов крови. С позиции доказательной медицины (а также здравого смысла) основной целью терапии должно быть снижение общего риска ССО, а не его отдельные компоненты. Так, большинство получающих гипотензивную терапию (особенно мужчины старше 50 лет) имеют достаточно высокий риск ССО, что оправдывает назначение статинов, которые у таких пациентов дополнительно снижают риск ИБС на 30% и ОНМК на 25%. С этой точки зрения, статины должны стать рутинной терапией у всех больных, получающих гипотензивную терапию, особенно у больных высокого риска, поскольку эффекты этих препаратов напрямую соотносятся с задачами антигипертензивной терапии: снижением риска ССО, а не только больных с повышенным уровнем холестерина. В нескольких работах изучалось влияние комбинаций лозартана с симвастатином и кандесартана с фенофибратом на АД, липидный обмен и маркеры воспаления у больных АГ и гиперлипидемией. Было обнаружено, что комбинации препаратов обладают аддитивным эффектом в отношении динамики липидов крови, уровней С–реактивного белка, малонового диальдегида, растворимого лиганда CD40, а фенофибрат даже усиливает гипотензивный эффект кандесартана [Han SH et al., 2007; Koh KK et al., 2006]. Для лучшего понимания механизмов наблюдаемых эффектов и их клинической значимости необходимы дальнейшие более масштабные исследования.
Повышенное внимание к комбинированной терапии АГ, многочисленные клинические исследования, а главное, их воодушевляющие результаты все отчетливее обозначают важную тенденцию в кардиологии – акцент на разработку многокомпонентных лекарственных форм, т.н. «poly–pill», сочетающих в одной таблетке в зависимости от показаний гипотензивные, гиполипидемические, антиагрегантные, противодиабетические средства. Применение таких лекарственных форм иллюстрирует комплексный подход к снижению сердечно–сосудистого риска – одну из основных задач современной кардиологии.

Литература
1. Чазова И.Е. Двойная блокада ренин–ангиотензиновой системы: новые возможности в лечении сердечно–сосудистых заболеваний. // Consilium Medicum. 2007; т.9, № 5.
2. Бойцов С.А. Исследование ASCOT как аргумент в борьбе «нового» со «старым» и шаг к переоценке «системы ценностей. // Consilium Medicum. 2006; т.8, № 11.
3. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Комбинированная терапия артериальной гипертонии. //Сердце. 2005; 4: №3.
4. Небиеридзе Д.В. Комбинированная терапия артериальной гипертензии: новая нефиксированная комбинация. // Системные гипертензии 2007, т.9, №1.
5. Mancia G., De Backer G. et al. Guidelines for the management of arterial hypertension. //European Heart Journal. 2007; 28: 1462–1536.
6. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure: the JNC VII Report. JAMA 2002; 289: 2560–72.
7. Zanchetti A et al.. HOT Study Group. Benefits and risks of more intensive blood pressure lowering in hypertensive patients of the HOT study with different risk profiles: does a J–shaped curve exist in smokers? //J Hypertens 2003;21:797–804.
8. Dahlоf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995–1003.
9. Pepine CJ, Handberg EM, Cooper–DeHoff RM et al. INVEST Investigators. A calcium antagonist vs a non–calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil–Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA 2003;290:2805–2816.
10. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR et al. ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendoflumethiazide as required, in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT–BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2005;366:895–906.
11. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M et al. VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004;363: 2022–2031.
12. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high–risk hypertensive patients randomized to angiotensin–converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs. diuretic: the Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981–97.
13. Mourad JJ, Waeber B, Zannad F, Laville M, Duru G, Andrejak M; investigators of the STRATHE trial. Comparison of different therapeutic strategies in hypertension: a low–dose combination of perindopril/indapamide versus a sequential monotherapy or a stepped–care approach. //J Hypertens. 2004 Dec;22(12):2379–86.
14. Holzgreve H et al. Efficacy and tolerability of the perindopril/indapamide combination therapy for hypertension: the PRIMUS study. // Curr Med Res Opin. 2006 Sep;22(9):1849–58.
15. Dahlof B, Gosse P, Gueret Pet al. The PICXEL Investigators. Perindopril/indapamide combination more effective than enalapril in reducing blood pressure and left ventricular mass: the PICXEL study. J Hypertens 2005;23: 2063–2070.
16. Mogensen CE, Viberti G, Halimi S et al. Preterax in Albuminuria Regression (PREMIER) Study Group. Effect of low–dose perindopril/indapamide on albuminuria in diabetes: Preterax in albuminuria regression: PREMIER. //Hypertension 2003;41:1063–1107.
17. Ruilope LM et al. Efficacy and tolerability of combination therapy with valsartan plus hydrochlorothiazide compared with amlodipine monotherapy in hypertensive patients with other cardiovascular risk factors: the VAST study. //Clin Ther. 2005 May;27(5):578–87.
18. Salerno CM et al. Combination angiotensin receptor blocker/hydrochlorothiazide as initial therapy in the treatment of patients with severe hypertension. //J Clin Hypertens (Greenwich). 2004 Nov;6(11):614–20.
19. Lacourciere Y, Poirier L et al. Antihypertensive efficacy and tolerability of two fixed–dose combinations of valsartan and hydrochlorothiazide compared with valsartan monotherapy in patients with stage 2 or 3 systolic hypertension: an 8–week, randomized, double–blind, parallel–group trial. //Clin Ther. 2005 Jul;27(7):1013–21.
20. Sellin L et al. Adding hydrochlorothiazide to olmesartan dose dependently improves 24–h blood pressure and response rates in mild–to–moderate hypertension. //J Hypertens. 2005 Nov;23(11):2083–92.
21. Neldam S et al. Telmisartan plus HCTZ vs. amlodipine plus HCTZ in older patients with systolic hypertension: results from a large ambulatory blood pressure monitoring study. // Am J Geriatr Cardiol. 2006 May–Jun;15(3):151–60.
22. Neutel JM, Smith DH, Weber MA et al. Efficacy of combination therapy for systolic blood pressure in patients with severe systolic hypertension: the Systolic Evaluation of Lotrel Efficacy and Comparative Therapies (SELECT) study. //J Clin Hypertens (Greenwich). 2005 Nov;7(11):641–6; quiz 647–8.
23. Marin–Iranzo R et al. [Double blind study of the efficacy and safety of the fixed dose combination of enalapril 10 mg/nitrendipine 20 mg versus the increase of amlopidine dose in essential hypertensive patients not controlled with amlodipine 5 mg]. //Rev Clin Esp. 2005 Sep;205(9):418–244.
24. Weber MA et al. Baseline characteristics in the Avoiding Cardiovascular events through Combination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) trial: a hypertensive population at high cardiovascular risk. // Blood Press. 2007;16(1):13–19.
25. Hasebe N et al. Controlled–release nifedipine and candesartan low–dose combination therapy in patients with essential hypertension: the NICE Combi (Nifedipine and Candesartan Combination) Study. // Journal of Hypertension. 2005; 23(2):445–453
26. Fujikawa K et al. Cost–effectiveness analysis of hypertension treatment: controlled release nifedipine and candesarta low–dose combination therapy in patients with essential hypertension—the Nifedipine and Candesartan Combination (NICE–Combi). //Hypertens Res. 2005 Jul;28(7):585–91.
27. Saito I, Saruta T; ADVANCE–Combi Study Group. Controlled release nifedipine and valsartan combination therapy in patients with essential hypertension: the adalat CR and valsartan cost–effectiveness combination (ADVANCE–combi) study. // Hypertens Res. 2006 Oct;29(10):789–96.
28. Ogihara T et al. The combination therapy of hypertension to prevent cardiovascular events (COPE) trial: rationale and design. // Hypertens Res. 2005 Apr;28(4):331–8.
29. Perez–Maraver M et al. Renoprotective effect of diltiazem in hypertensive type 2 diabetic patients with persistent microalbuminuria despite ACE inhibitor treatment. //Diabetes Res Clin Pract. 2005 Oct;70(1):13–9.
30. Bakris G. et al. STAR Investigators. Differences in glucose tolerance between fixed–dose antihypertensive drug combinations in people with metabolic syndrome. //Diabetes Care. 2006 Dec;29(12):2592–7.
31. Sasaki H et al. Effect of combination therapy of benidipine hydrochloride and candesartan cilexetil on serum lipid metabolism and blood pressure in elderly hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus. // J Atheroscler Thromb. 2006 Jun;13(3):149–57.
32. Liu L et al. The Felodipine Event Reduction (FEVER) Study: a randomized long–term placebo–controlled trial in Chinese hypertensive patients. // J Hypertens. 2005 Dec;23(12):2157–72.
33. Wassertheil–Smoller S. et al. Association between cardiovascular outcomes and antihypertensive drug treatment in older women. // JAMA. 2004 Dec 15;292(23):2849–59.
34. Frishman WH, Hainer JW, Sugg J; M–FACT Study Group. A factorial study of combination hypertension treatment with metoprolol succinate extended release and felodipine extended release results of the Metoprolol Succinate–Felodipine Antihypertension Combination Trial (M–FACT). // Am J Hypertens. 2006 Apr;19(4):388–95.
35. Dahlof B et al. Felodipine–metoprolol combination tablet: maintained health–related quality of life in the presence of substantial blood pressure reduction. //Am J Hypertens. 2005 Oct;18(10):1313–9.
36. Black HR et al. Controlled–release doxazosin as combination therapy in hypertension: the GATES study. //J Clin Hypertens (Greenwich). 2006 Mar;8(3):159–66; quiz 167–8
37. de Alvaro F et al. Effect of doxazosin gastrointestinal therapeutic system on patients with uncontrolled hypertension: the ASOCIA Study. // J Cardiovasc Pharmacol. 2006 Feb;47(2):271–6.
38. Scaglione R et al. Transforming growth factor beta1 and additional renoprotective effect of combination ACE inhibitor and angiotensin II receptor blocker in hypertensive subjects with minor renal abnormalities: a 24–week randomized controlled trial. // J Hypertens. 2005 Mar;23(3):657–64.
39. Joshi SR et al. Evaluation of efficacy and tolerability of Losartan and Ramipril combination in the management of hypertensive patients with associated diabetes mellitus in India (LORD Trial). //J Assoc Physicians India. 2004 Mar;52:189–95.
40. Anan F et al. Effects of valsartan and perindopril combination therapy on left ventricular hypertrophy and aortic arterial stiffness in patients with essential hypertension. // Eur J Clin Pharmacol. 2005 Jul;61(5–6):353–9.
41. Han SH et al. The effects of simvastatin, losartan, and combined therapy on soluble CD40 ligand in hypercholesterolemic, hypertensive patients. //Atherosclerosis. 2007 Jan;190(1):205–11.
42. Koh KK et al. Additive beneficial effects of fenofibrate combined with candesartan in the treatment of hypertriglyceridemic hypertensive patients. //Diabetes Care. 2006 Feb;29(2):195–201.