НАЖБП включает стеатоз, неалкогольный стеатогепатит и цирроз печени. Распространенность этого заболевания неодинакова в разных странах. В среднем она колеблется от 20 до 37% среди взрослого населения [1, 2]. В Российской Федерации частота выявления НАЖБП в 2007 г. составила 27,0%, а в 2014 г. — уже 37,1%, в результате чего она заняла 1-е место среди заболеваний печени — 71,6% [3]. Прирост заболеваемости более чем на 10% связан не только с лучшей диагностикой, но и с объективными факторами, прежде всего с возрастающей распространенностью метаболического синдрома, который становится глобальной проблемой. Это связано с изменением образа жизни населения, эпидемией ожирения, особенно в развитых странах, неправильным питанием, малоподвижным образом жизни. Метаболический синдром, как известно, характеризуется увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемией, которые вызывают развитие нарушений углеводного, липидного, пуринового обмена и АГ. Эти патогенетические механизмы лежат в основе развития как атеросклероза и СД 2-го типа, так и НАЖБП. У больных гиперлипидемией НАЖБП наблюдается в 50% случаев. У лиц с высоким индексом массы тела (ИМТ) и метаболическим синдромом распространенность НАЖБП достигает 70–90% [4, 5]. Чем больше компонентов метаболического синдрома присутствует у конкретного пациента, тем выше риск развития НАЖБП [6]. С другой стороны, 90% пациентов с НАЖБП имеют одно или более из следующих заболеваний: ожирение, СД 2-го типа, АГ или дислипидемию. Более чем у 33% пациентов с НАЖБП имеется метаболический синдром, соответствующий всем диагностическим критериям этого состояния, что и позволяет оценивать НАЖБП как печеночную манифестацию метаболического синдрома или предиктор его развития [7–11].
Таким образом, НАЖБП — одно из ассоциированных с метаболическим синдромом заболеваний, которое, к сожалению, часто выпадает из поля зрения кардиологов как малозначимое. Гепатологи, конечно, не согласятся с такой оценкой. Воспаление и фиброз, связанные с НАЖБП, вносят вклад в прогрессирование заболевания и обусловленную заболеваниями печени смертность. Но НАЖБП опасна не только как возможная причина развития рака и цирроза печени. К настоящему времени накоплено уже немало данных о взаимосвязи НАЖБП и атеросклероза.
НАЖБП и ССЗ
В 2007 г. под руководством академика РАМН В.Т. Ивашкина было проведено самое крупное в мире эпидемиологическое открытое многоцентровое рандомизированное проспективное наблюдательное исследование DIREG_L_01903 [12]. Было обследовано более 30 тыс. пациентов. У 26,1% из них на основании анамнеза, лабораторных данных и ультразвукового исследования печени была выявлена НАЖБП. При этом у 27,8% больных с НАЖБП были жалобы со стороны сердечно-сосудистой системы, что позволило рассматривать НАЖБП как фактор риска кардиоваскулярных заболеваний.За последние годы несколько исследований, проведенных в разных странах, выявили связь между стеатозом печени и атеросклерозом брахиоцефальных артерий. Несколько исследований «случай-контроль» и кросс-секторальных исследований [13–17] показали взаимосвязь между НАЖБП и толщиной комплекса интима-медиа (ТКИМ) брахиоцефальных артерий, раннего предиктора ССО.
Случайное выявление стеатоза печени может свидетельствовать о наличии субклинического атеросклероза брахиоцефальных артерий. В итальянском исследовании [18] наличие стеатоза ассоциировалось с большей ТКИМ даже при введении поправки на наличие ожирения и самых распространенных факторов риска ССО. Атеросклероз брахиоцефальных артерий выявлен у 57,8% больных с НАЖБП, тогда как в группе контроля — лишь у 37,5% (р=0,02). НАЖБП повышала риск обнаружения бессимптомных атеросклеротических бляшек на 85% (ОШ 1,85).
НАЖБП ассоциируется и с увеличением сосудистой жесткости. Так, исследование, проведенное в Балтиморе, показало 42% возрастание риска увеличения скорости пульсовой волны (СПВ) у больных с НАЖБП, независимо от ИМТ, охвата талии, курения, СД 2-го типа и АГ [19].
Еще одно исследование [20] подтвердило роль НАЖБП как независимого фактора риска быстрого увеличения СПВ при динамическом наблюдении у больных с метаболическим синдромом, по данным пошагового регрессионного анализа в моделях, включающих известные факторы риска (для мужчин β=0,843; р<0,001 и для женщин β=0,575; р<0,001).
В исследовании, проведенном X. Li et al. [21], участвовали 1007 женщин в постменопаузе, которых поделили на три группы: 1) с НАЖБП в сочетании с метаболическим синдромом, 2) с НАЖБП без метаболического синдрома и 3) группу контроля. У больных с НАЖБП ТКИМ была достоверно больше, чем в группе контроля. Повышенная артериальная жесткость выражалось в большей СПВ. О нарушении эндотелиальной функции свидетельствовало снижение величины потокозависимой дилатации у больных с НАЖБП по сравнению с контролем. Что особенно важно, эти показатели не отличались у женщин двух основных групп: с НАЖБП с метаболическим синдромом и с НАЖБП без метаболического синдрома. Это позволило исследователям сделать вывод, что наличие НАЖБП ассоциируется с увеличением сосудистой жесткости и эндотелиальной дисфункцией независимо от наличия метаболического синдрома.
Очень интересно исследование [22], проведенное в группе молодых мужчин в возрасте 20–40 лет без факторов риска ССО. В исследовании участвовали 61 больной с НАЖБП, подтвержденной биопсией, и 41 здоровый доброволец. СПВ и ТКИМ были значимо больше, а потокозависимая дилатации — меньше у больных с НАЖБП по сравнению с таковыми в группе контроля. При этом, так же как у женщин в постменопаузе, не было выявлено достоверного различия между больными с наличием и отсутствием метаболического синдрома. Таким образом, НАЖБП ведет к увеличению риска эндотелиальной дисфункции и атеросклероза у больных низкого риска ССО, независимо от наличия метаболического синдрома.
Риск развития атеросклероза зависит не только от наличия НАЖБП у больного, но и от активности и выраженности процесса. Так, СПВ и ТКИМ больше у больных с подтвержденным фиброзом печени, чем у больных с НАЖБП без фиброза [23]. Наличие фиброза — независимый предиктор увеличения ТКИМ (ОШ 1,98), образования атеросклеротических бляшек в брахиоцефальных артериях (ОШ 2,28), увеличения СПВ (ОШ 2,68) [23]. Выраженность фиброза по Шкале оценки стадии фиброза при НАЖБП (NAFLD fibrosis score) прямо коррелирует с ТКИМ, наличием атеросклеротических бляшек и СПВ. Больные с фиброзом печени имеют большие значения индекса инсулинорезистентности, что, возможно, является одним из объяснений выявленных закономерностей. Однако наличие фиброза печени ассоциируется с большим риском развития атеросклероза и увеличением сосудистой жесткости независимо от инсулинорезистентности и других кардиометаболических факторов риска [23].
В нескольких исследованиях подтверждена роль повышенного уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) у больных с НАЖБП как независимого фактора риска развития атеросклероза. Повышение АЛТ сохраняло свою прогностическую значимость при введении поправки на пол, возраст, наличие метаболического синдрома и число его компонентов [24, 25].
НАЖБП — частый спутник СД 2-го типа. В литературе имеются данные о роли НАЖБП и степени фиброза печени как предиктора увеличения артериальной жесткости и жесткости аорты у больных СД 2-го типа [26]. Однако, по данным других исследователей, НАЖБП у больных СД 2-го типа, не сопровождающаяся инсулинорезистентностью, не ассоциируется с атеросклеротическим поражением, тогда как НАЖБП с инсулинорезистентностью — независимый предиктор увеличения ТКИМ у таких больных [27].
Таким образом, подтверждений влияния НАЖБП на состояние сосудистой стенки накоплено немало. К сожалению, в доступной нам литературе мы не обнаружили данных, касающихся влияния НАЖБП на ССО. По всей видимости, такие исследования еще впереди. Не изучены и механизмы, связывающие НАЖБП и атеросклероз. Собственно, и патогенез НАЖБП до конца не ясен.
Существующая модель патогенеза НАЖБП укладывается в теорию «двух толчков». При прогрессировании ожирения увеличивается поступление в печень свободных жирных кислот и развивается стеатоз печени («первый толчок»). Высокие концентрации свободных жирных кислот стимулируют липогенез в клетках печени с чрезмерным образованием триглицеридов и синтезом липопротеидов очень низкой плотности. В результате формируется атерогенная дислипидемия с повышенным уровнем триглицеридов, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и сниженным уровнем антиатерогенных липопротеидов высокой плотности. Снижается связывание и деградация инсулина на уровне печени, что приводит к торможению супрессивного действия инсулина на продукцию глюкозы печенью, к гиперинсулинемии и в конечном итоге к инсулинорезистентности. Инсулинорезистентность способствует развитию как НАЖБП, так и атеросклероза, нарушая клеточный энергетический метаболизм, повреждая периферические ткани, нарушая поглощение и синтез жирных кислот и способствуя накоплению их в печени, с одной стороны, и повреждению сосудистого эндотелия — с другой. В результате происходит усиление процессов окисления свободных жирных кислот и образование продуктов перекисного окисления липидов и активных форм кислорода с развитием окислительного стресса («второй толчок»). В развитии стеатогепатита важное клиническое и прогностическое значение имеет именно окислительный стресс. Непосредственными факторами, вызывающими воспаление, служат нарушение функций внутриклеточных структур (митохондрий), а факторами, вызывающими гибель гепатоцитов и развитие фиброза, — перекисное окисление липидов и секреция цитокинов [28].
В патогенезе атеросклероза играют важную роль оба эти компонента. Стеатоз печени и окислительный стресс индуцируют синтез провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6, фактор некроза опухоли α (ФНО-α), фетуин-А, C-реактивный белок, фибриноген. Фетуин-А — это белок, образующийся в печени, природный ингибитор активности инсулинового рецептора и эндогенный лиганд для толл-подобного рецептора-4, посредством которого липиды усиливают инсулинорезистентность. В ряде исследований доказано, что фетуин-А связан с начальными стадиями воспаления, эндотелиальной дисфункцией, атеросклерозом коронарных артерий и СД 2-го типа [29]. Также рассматривается роль повышения липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2, повышения уровня гомоцистеина и др. [29]. Играет роль и часто наблюдающаяся при ожирении активация симпатико-адреналовой системы.
Как видим, на настоящий момент вопросов больше, чем ответов. И главный из них: действительно ли ожирение печени, по очень точному определению проф. О.М. Драпкиной, не просто безмолвный свидетель и предиктор кардиоваскулярных нарушений, но и играет главенствующую роль в их развитии и определяет их исход? [29]. Но уже сейчас можно сделать некоторые практические выводы. Первый и очевидный: больные с НАЖБП требуют внимания, причем не только гепатологов и гастроэнтерологов, но кардиологов. Целесообразно проведение дополнительных исследований для оценки состояния сосудистой стенки у этих больных: ультразвуковой допплерографии (УЗДГ) брахиоцефальных артерий, сфигмографии — для оценки индивидуального риска ССО и своевременного начала профилактических мероприятий.
Лечение
Начинать профилактические мероприятия необходимо с таких универсальных методов, как правильное питание, достаточная физическая активность и нормализация массы тела — это основа лечения инсулинорезистентности и НАЖБП. Пациентам с НАЖБП подходит средиземноморский тип питания: большое количества фруктов (с учетом их калорийности), овощей, рыбы, ограничение потребления жирного красного мяса — хорошо зарекомендовавший себя и как профилактика атеросклероза и ССО [3].Еще один аспект проблемы — назначение статинов больным с НАЖБП. Трехлетнее проспективное исследование The Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation [30] показало, что из 880 больных с НАЖБП, которые принимали статины, менее 1% полностью прекратили прием препарата из-за развития побочного эффекта, связанного с поражением печени (отмечалось повышение концентрации АЛТ или аспартатаминотрансферазы (АСТ) более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы). Более того, в подгруппе больных с исходно повышенной концентрацией АЛТ, АСТ или гамма-глутамилтранспептидазы на фоне начатой терапии статинами отмечено улучшение биохимических показателей функции печени. В течение 3-х лет показатели функции печени нормализовались у 89% больных. Риск развития ССО на фоне приема статинов снизился на 68%. Таким образом, у больных со слабо и умеренно повышенным уровнем биохимических показателей функции печени, предположительно обусловленным НАЖБП, применение статинов не только безопасно, но и может улучшить биохимические показатели функции печени. Такое наблюдение позволяет сформулировать важный в практическом отношении вывод: прием статинов снижает не только сердечно-сосудистый риск, но и риск развития некоторых осложнений хронического вирусного гепатита и НАЖБП.
Гепатотоксический эффект статинов как в исследованиях, так и в реальной практике встречается довольно редко (причем не всегда повышение уровня трансаминаз действительно связано именно с приемом статинов). В этих случаях рекомендована замена одного статина на другой, снижение дозы препарата, прерывистый прием (через день). Также рациональным считается одновременный прием гепатопротекторов. В частности, для предотвращения гепатотоксических реакций при приеме статинов у больных с НАЖБП целесообразно проводить курсы гепатопротективной терапии эссенциальными фосфолипидами (например, Эссенциале® форте Н) или препаратами урсодезоксихолевой кислоты.
Эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ) оказывают антиоксидантное и противовоспалительное действие, способны восстанавливать целостность клеточных мембран [3]. По некоторым данным, у больных с НАЖБП они уменьшают выраженность стеатоза печени (по данным УЗИ) и снижают уровень активности сывороточных трансаминаз.
В зависимости от соотношения количества линолевой и линоленовой кислот у препаратов ЭФЛ могут отмечаться дополнительные свойства (например, гиполипидемические). Подтверждение благоприятного долгосрочного эффекта пероральной лекарственной формы ЭФЛ в лечении стеатоза печени получено в пяти рандомизированных исследованиях [31–35]. Фосфолипиды, входящие в состав препарата Эссенциале® форте Н, регулируют метаболизм липопротеинов, перенося нейтральные жиры и холестерин к местам окисления, главным образом это происходит за счет повышения способности липопротеинов высокой плотности связываться с холестерином. Применение Эссенциале® форте Н в терапевтической дозе по 2 капсулы 3 р./день в течение 2-х месяцев по 2–3 курса в год, по данным отечественных исследователей [28], способствует нормализации липидного спектра крови и баланса прооксидантных и антиоксидантных механизмов. Длительное применение ЭФЛ предотвращает развитие фиброза печени и дальнейшее прогрессирование заболевания [28]. При сочетании НАЖБП и СД 2-го типа одновременное назначение ЭФЛ и метформина способствует нормализации активности аминотрансфераз, уменьшению выраженности гипертриглицеридемии и снижению уровня ЛПНП [34, 35]. Первое в России наблюдательное многоцентровое исследование по оценке практики назначения препарата Эссенциале® форте Н LIDER, выполненное в соответствии с современными международными стандартами, показало высокую удовлетворенность клинической эффективностью терапии и хороший профиль безопасности препарата при использовании в рекомендованных дозах (1800 мг/сут) и режиме (по 2 капсулы 3 р./день) в течение 12 нед. в условиях реальной практики [36].