Новые европейские рекомендации: b–блокаторы в лечении стабильной ишемической болезни сердца

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №20 от 07.10.2006 стр. 1402
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Карпов Ю.А., Шубина А.Т. Новые европейские рекомендации: b–блокаторы в лечении стабильной ишемической болезни сердца // РМЖ. 2006. №20. С. 1402

Основными задачами лечения больных со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) являются:

• уменьшение симптомов заболевания (числа приступов стенокардии) и эпизодов безболевой ишемии миокарда (улучшение качества жизни);
• улучшение прогноза (снижение риска инфаркта миокарда, смерти и развития сердечной недостаточности).
Одну из ведущих позиций в решении как первой, так и второй задач занимают b–блокаторы. В лечении больных со стабильной стенокардией напряжения b–блокаторы применяются с момента их внедрения в клиническую практику в середине 60–х годов XX века и в настоящее время являются препаратами первого ряда [1].
Противоишемическое
действие b–блокаторов
Антиишемическое действие b–блокаторов опосредуется двумя основными механизмами:
– снижением потребности миокарда в кислороде,
– улучшением перфузии миокарда в фазу диастолы.
Воздействуя на b1–рецепторы сердца, b–блокаторы вызывают урежение ЧСС и снижение силы сокращений миокарда (отрицательный хронотропный и инотропный эффекты), что приводит к существенному уменьшению потребности миокарда в кислороде и является важнейшим механизмом противоишемического действия b–блокаторов. Поскольку поступление крови в коронарные артерии происходит в фазу диастолы, урежение ЧСС и удлинение диастолы приводят также к улучшению перфузии миокарда. Уменьшение автоматизма предсердий и желудочков и снижение атрио–вентрикулярной проводимости опосредуют также антиаритмическое действие b–блокаторов.
На фоне терапии b–блокаторами уменьшается частота приступов стенокардии, снижается потребность в приеме нитроглицерина, повышается толерантность к физическим нагрузкам [2]. По данным Холтеровского мониторирования ЭКГ уменьшается количество и продолжительность эпизодов транзиторной ишемии миокарда [3]. При проведении нагрузочных проб наблюдается увеличение времени и величины выполненной нагрузки, уменьшается глубина и продолжительность депрессии сегмента ST [4].
У больных со стабильной стенокардией напряжения около 75% эпизодов ишемии миокарда являются безболевыми [5]. В то же время большинство эпизодов безболевой ишемии приходится на ранние утренние часы, т.е. до утреннего приема лекарств. Следовательно, при однократном приеме в сутки достаточный противоишемический эффект в течение всех суток будет сохраняться только на фоне приема препаратов длительного (24–часового) действия: бисопролол, карведилол, метопролол CR, небиволол. Вместе с тем возможность однократного приема лекарственного препарата в течение суток существенно повышает вероятность его регулярного приема, т.е. приверженность пациентов лечению. Как показали результаты нагрузочных тестов, противоишемический и ангиангинальный эффекты бисопролола отмечались как через 3, так и через 24 часа после приема препарата [6].
На фоне терапии бисопрололом отмечалось уменьшение частоты приступов стенокардии на 89%, а у 56% больных приступы стенокардии на фоне лечения прекратились [7]. Бисопролол также существенно уменьшал количество и продолжительность эпизодов ишемии миокарда по данным 48–часового амбулаторного мониторирования ЭКГ. По данным исследования TIBBS (Total Ischemic Burden Bisoprolol Study), количество эпизодов транзиторной ишемии в течение 48 часов уменьшилось в группе бисопролола с 8,1±0,56 до 3,2±0,41, тогда как в группе пациентов, принимавших ретардную форму нифедипина – с 8,3±0,5 до 5,9±0,43 (p<0,001) [2]. У 52% больных на фоне лечения бисопрололом эпизоды транзиторной ишемии были полностью устранены. При последующем наблюдении за пациентами, участвовавшими в исследовании ТIBBS, было установлено, что среди больных, у которых на фоне лечения сохранялись эпизоды транзиторной ишемии миокарда, риск развития сердечно–сосудистых осложнений в течение года был существенно выше, чем у больных, у которых эпизодов ишемии на фоне лечения не обнаруживалось: 32,3% против 17,5% (p<0,01). Данное обстоятельство, по–видимому, во многом объясняет и то, что спустя год в группе больных, получавших бисопролол, число случаев инфаркта миокарда и внезапной смерти оказалось в 1,5 раза меньше, чем у больных, принимавших ретардную форму нифедипина: 22,1% против 33,1% (p<0,05) [3].
Согласно существующим на сегодняшний день рекомендациям у больных со стабильной стенокардией без инфаркта миокарда в анамнезе в качестве начальной терапи могут применяться как b–блокаторы, так и антагонисты кальция, поскольку результаты большинства крупных клинических испытаний не обнаружили существенных преимуществ b–блокаторов перед антагонистами кальция по влиянию на риск развития сердечно–сосудистых осложенений у больных без предшествующего инфаркта миокарда. Однако в ряде случаев b–блокаторам рекомендуется отдавать предпочтение: при наджелудочковых тахиаритмиях, желудочковых нарушениях ритма сердца, дисфункции левого желудочка, при стенозе аортального и митрального клапанов (с осторожностью), гипертиреозе [1]. Антагонисты кальция предпочтительны при сопутствующих бронхообструктивных заболеваниях (бронхиальная астма, тяжелый бронхит), заболеваниях периферических артерий (синдром Рейно, перемежающаяся хромота), недостаточности клапанов сердца. При легкой и умеренной степени бронхиальной обструкции допускается назначение небольших доз бисопролола под контролем переносимости и показателей функции внешнего дыхания [14].
Иной является ситуация у больных, перенесших инфаркт миокарда. В этом случае рекомендуется назначение b–блокаторов всем пациентам при отсутствии противопоказаний.
Влияние терапии b–блокаторами
на прогноз у больных со стенокардией
Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов 2006 г. [8] основными направлениями терапии, доказанно улучшающими прогноз у больных со стенокардией, являются (рис. 1):
• Антитромбоцитарные препараты:
– ацетилсалициловая кислота 75 мг – всем больным при отсутствии противопоказаний (активное желудочно–кишечное кровотечение, аллергия или непереносимость ацетилсалициловой кислоты) – уровень доказательств А;
– клопидогрел – больным со стабильной стенокардией, которые не могут принимать ацетилсалициловую кислоту (при аллергии к ацетилсалициловой кислоте) – уровень доказательств В;
• Гиполипидемическая терапия препаратами из группы статинов (всем больным с установленным диагнозом ИБС) – уровень доказательств А;
• b–блокаторы – у больных, перенесших инфаркт миокарда, или при наличии сердечной недостаточности – уровень доказательств А;
• ингибиторы АПФ:
– при наличии артериальной гипертонии, сердечной недостаточности, дисфункции левого желудочка, сахарного диабета – уровень доказательств А;
– всем пациентам со стенокардией и установленным диагнозом ИБС – уровень доказательств В.
Примечание: Уровень доказательств А – данные получены в нескольких крупных рандомизированных исследованиях или при мета–анализе; уровень доказательств В – результаты получены в единичных рандомизированных исследованиях или крупных нерандомизированных исследованиях.
При внутривенном введении b–блокаторов в ранние сроки развития инфаркта миокарда наблюдалось уменьшение размеров очага некроза [9], уже в течение первых двух суток отмечалось снижение числа летальных исходов на 25%, рецидивов инфаркта миокарда в течение периода госпитализации – на 19% [10]. Согласно существующим на сегодняшний день рекомендациям, внутривенное введение b–блокаторов обосновано при артериальной гипертонии, тахикардии (при отсутствии сердечной недостаточности), болевом синдроме, устойчивом к внутривенному введению опиоидных анальгетиков. У большинства пациентов достаточно назначения b–блокаторов внутрь [11].
Результаты нескольких рандомизированных плацебо–контролируемых исследований доказали, что в постинфарктом периоде длительная терапия b–блокаторами уменьшает риск повторного инфаркта миокарда, внезапной смерти и общую смертность (табл. 1).
По данным мета–анализа 31 рандомизированного исследования, применение b–блокаторов у больных, перенесших инфаркт миокарда, приводит к уменьшению риска смерти на 23%.
По некоторым данным, влияние b–блокаторов на прогноз у больных с дисфункцией левого желудочка, развившейся после инфаркта миокарда, может быть несколько больше, чем у больных с нормальной фракцией выброса. Так, в Гётеборгском исследовании внутривенное введение метопролола в остром периоде инфаркта миокарда с последующим приемом препарата в таблетированной форме в течение 3 месяцев приводило к уменьшению числа летальных исходов у всех пациентов на 36%, а в подгруппе больных с дисфункцией левого желудочка – на 50% [12].
По данным Carvedilol Heart Attack Pilot Study (CHAPS), лечение карведилолом, начатое в остром периоде инфаркта миокарда, приводило к уменьшению процессов ремоделирования миокарда у больных с дисфункцией левого желудочка: значения конечно–систолического и конечно–диастолического объемов левого желудочка и нарушения сократимости в группе больных, принимавших карведилол, были значимо меньше, чем в группе плацебо, как на момент выписки из стационара, так и через 3 месяца наблюдения [13].
Влияние b–блокаторов на риск внезапной смерти оценивалось более чем в 50 рандомизированных исследованиях, включавших более 55 тысяч пациентов. Установлено, что снижение относительного риска внезапной смерти на фоне терапии b–блокаторами составляет от 30 до 50%, т.е. больше чем для любого другого класса препаратов.
В новых рекомендациях по лечению больных стабильной стенокардией Европейского общества кардиологов 2006 г. [8] b–блокаторы сохранили позиции препаратов первого выбора в лечении больных со стенокардией напряжения (рис. 1).
Основные фармакокинетические свойства b–блокаторов и выбор препарата
для лечения больного с ИБС
Препараты, составляющие группу b–блокаторов, различаются по целому ряду свойств.
b–блокаторы разделяют на:
• неселективные (блокируют b1 и b2–адренорецепторы) – пропранолол, надолол, соталол, тимолол;
• кардиоселективные (в терапевтических дозах блокируют только b1–адренорецепторы) – атенолол, метопролол, бетаксолол, бисопролол;
• b–блокаторы с внутренней симпатомиметической активностью – пиндолол, ацебутолол, окспренолол;
• b–блокаторы с вазодилатирующими свойствами – лабеталол, карведилол, небиволол.
Важнейшей характеристикой b–блокаторов является степень их кардиоселективности. Селективные b–блокаторы в большей степени избирательно действуют на b1–рецепторы. Кардиоселективность к b1–рецепторам позволяет избежать ряда существенных побочных эффектов: бронхоспастических реакций, развития гипогликемии у больных с сопутствующим инсулинзависимым сахарным диабетом (СД). Эти препараты в меньшей степени способствуют повышению тонуса периферических артерий, тогда как при применении неселективных b–блокаторов облегчается вазоконстрикторный эффект адреналина, опосредуемый через a–адренорецепторы, так как в этих условиях заблокированы вазодилатирующие эффекты катехоламинов, опосредуемые через b2–адренорецепторы. Различные b–блокаторы обладают разной степенью кардиоселективности. Степень кардиоселективности (влияние на b2/b1–рецепторы) равна у метопролола – 1:20, у атенолола – 1:35, у бисопролола – 1:75. У неселективного пропранолола индекс кардиоселективности равен 1,8:1 [Wellstein и соавт., 1986, 1987]. Кардиоселективность b–блокаторов снижается или полностью исчезает при назначении высоких доз препаратов (табл. 2).
Кардиоселективные b–блокаторы имеют преимущества при назначении больным с бронхообструктивными заболеваниями и заболеваниями периферических сосудов. Так, благодаря высокой кардиоселективности назначение бисопролола больным хроническим обструктивным бронхитом и бронхиальной астмой не сопровождалось увеличением сопротивления дыхательных путей. В то же время в группах получавших атенолол и метопролол наблюдалось достоверное снижение пиковой объемной скорости выдоха. У больных СД через 2 часа после приема бисопролола не наблюдалось изменения уровня глюкозы крови, тогда как после приема метопролола и атенолола уровень глюкозы достоверно снижался [14]. Кардиоселективные b–блокаторы в меньшей степени влияют на показатели липидного спектра плазмы крови: после 6 месяцев терапии пропранололом уровень триглицеридов крови повысился на 37%, при приеме атенолола – на 26%, а на фоне терапии бисопрололом – на 23% [15].
Некоторые препараты из группы b–блокаторов, помимо блокады b–адренорецепторов, могут одновременно оказывать на них и слабое стимулирующее воздействие. Это свойство определяется как наличие собственной симпатомиметической активности (ССА). b–блокаторы с ССА в меньшей степени уменьшают ЧСС в покое и во время сна, а также сердечный выброс. Следует отметить, что протективное действие b–блокаторов при ИБС доказано только для препаратов без ССА. Однако эти препараты могут применяться в лечении больных АГ, имеющих склонность к брадикардии в покое.
b–блокаторы подразделяются также на липофильные (жирорастворимые) и гидрофильные (водорастворимые). Липофильные b–блокаторы быстро всасываются в кишечнике, характеризуются высокой биодоступностью, проникают через гематоэнцефалический барьер, имеют два пути элиминации (метаболизм в печени и почечная экскреция). Липофильными b–блокаторами являются: пропранолол, метопролол, бисопролол, тимолол, карведилол. В проспективных рандомизированных плацебо–контролируемых исследованиях уменьшение общей смертности и частоты внезапной смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда, было отмечено только при лечении липофильными b–блокаторами (метопрололом, пропранололом, тимололом, карведилолом). Возможным объяснением преимуществ липофильных b–блокаторов по влиянию на частоту внезапной смерти является опосредованнное прямым воздействием на центральную нервную систему повышение вагусных влияний на сердце и связанное с этим уменьшение риска фибрилляции желудочков [16].
Дозы b–блокаторов подбирают индивидуально. Действие препаратов оценивают по ЧСС, частоте приступов стенокардии, а также по толерантности к дозированной физической нагрузке (велоэргометрия, тредмил–тест). Обычно подбирают дозу b–блокатора, снижающую ЧСС в покое до 55–60 в 1 мин. При правильно подобранной дозе b–блокатора ЧСС при дозированной физической нагрузке не превышает 75% от уровня, при котором обычно развивается стенокардия.
Таким образом, имеющаяся на сегодняшний день доказательная база эффективности применения b–блокаторов при различных формах ишемической болезни сердца обосновывает назначение препаратов этого класса в качестве препаратов первого выбора у больных со стабильной стенокардией как без инфаркта миокарда в анамнезе, так и после перенесенного инфаркта и при наличии дисфункции левого желудочка. При выборе препарата для длительного лечения больного со стенокардией напряжения следует учитывать, что переносимость терапии лучше и частота развития побочных эффектов меньше при назначении высококардиоселективных b–блокаторов. В лечении больных стенокардией, перенесших инфаркт миокарда, предпочтение следует отдавать препаратам, обладающим липофильными свойствами (см. выше). Этим требованиям полностью соответствует бисопролол («Конкор», фармацевтическая компания «Никомед»). Эффективность и безопасность применения бисопролола у больных ИБС подтверждена многочисленными клиническими испытаниями. Учитывая продолжительное противоишемическое действие, Конкор может назначаться в виде однократного приема в сутки, что удобно для пациента и способствует регулярному приему препарата.

 

Литература
1. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации. Комитет экспертов ВНОК. Москва, 2004, – 28 с.
2. Ardissino D., Savonitto S., Egstrup K. Et al. Selection of medical treatment in stable angina pectoris: results of the International Multicenter Angina Exercise (IMAGE) Study. J Am Coll Cardiol. 1995; 25(7): 1516–21.
3. Von Armin T. Prognostic significance of transient ischemic episodes: response to treatment shows improved prognosis. Results of the Total Ischemic Burden Bisoprolol Study (TIBBS) follow–up. J Am Coll Cardiol 1996; 28(1): 20–24.
4. Schenellbacher K., Bestehorn H.–P., Roskamm H. Hemodinamics and Exercise Tolerance after bisoprolol, nifedipin, and their combination in patients with angina pectoris. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16 (Suppl. 5): S201 – S207.
5. Cohn P.F. Silent myocardial ischemia: classification? Prevalence and prognosis. Am J Med 1985; 79 (suppl 3A): 2–6.
6. de Muick E., Wagner G., vd Ven L.L., Lie K.I. Comparision of the effects of two doses of bisoprolol on exercise tolerance in exercise–indused stable angina pectoris. Eur Heart J 1987; 8 Suppl M: 31 – 35.
7. Terol I., Plaza L., Rodrigo F. Bisoprolol in the treatment of chronic stable angina pectoris. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16 Suppl 5: S208 – S212
8. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary. The Task Force on the management of stable angina pectoris of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2006; 27(11): 1341 – 1381.
9. Herlitz J., Emanuelsson H., Swedberg K. Et al. Goteborg Metoprolol Trial: enzym estimated infarct size. Am. J. Cardiol. 1983; 53 (suppl) : 15D – 21.
10. Grollier G., Samoveau R., Potier J.C. Treatment of acute phase of myocardial infarction with injectable bisoprolol with oral versus. Theraрie 1991; 46(2): 147– 154.
11. Myocardial Infarction Redefined – A Consensus Document of The Joint European Society of Cardiology/ American Colledge of Cardiology Committee for the Redefinition of Myocardial Infarction. The Joint European Society of Cardiology/ American Colledge of Cardiology Committee. J Am Coll Cardiol 2000; 36 (3): 959 – 969.
12. Hjalmarson A, Elmfeldt D, Herlitz J, et al. Effect on mortality of metoprolol in acute myocardial infarction. A double–blind randomized trial. Lancet. 1981; 2: 823–827.
13. Basu S., Senior R., Raval U. Et al. Beneficial effect of intravenous and oral carvedilol treatment in acute myocardial infarction. A placebo–controlled, randomized trial. Circulation 1997; 96: 183 – 191.
14. Кукес В.Г., Остроумова О.Д., Мамаев В.И. и соавт. Эффективность и безопасность различных b–блокаторову пациентов с изолированной систолической гипертонией и сопутствующими сахарным диабетом и обструктивными болезнями легких. Тер. архив 2003; 75 (8): 43 –47.
15. Fogari R., Zoppi A., Tettamanti F. Et al. b–Blocker effects on plasma lipids in antihypertensive therapy: importance of the duration of treatment and the lipid status before treatment. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16 (Suppl. 5): S76 – S80.
16. Abad B., Bjorkman J–A., Edstrom T., Olsson G. Role of central nervous beta–adrenoreceptors in the prevention of ventricular fibrillation through augmentation of cardiac vagal tone. J Am Coll Cardiol 1991; 17: 165A.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak