Потенциальная синергия гиполипидемического и гипотензивного лечения в Англо–скандинавском исследовании исходов заболеваний сердца (ASCOT)

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №20 от 17.09.2008 стр. 1306
Рубрика: Кардиология

Для цитирования: Север П., Далёф Б., Поултер Н., Ведел Х., Биверс Г., Колифилд М., Коллинз Р., Кьелдсен С., Кристинссон А., МакИннс Г., Мельсен Е., Ниеминем М., ОБрайан Э., Остергрен Я. Потенциальная синергия гиполипидемического и гипотензивного лечения в Англо–скандинавском исследовании исходов заболеваний сердца (ASCOT) // РМЖ. 2008. №20. С. 1306

Введение

Согласно результатам гиполипидемической ветви Англо–скандинавского исследования исходов заболеваний сердца (ASCOT–LLA) у лиц с контролируемой артериальной гипертонией без признаков ишемической болезни сердца (ИБС) лечение аторвастатином статистически достоверно снижает частоту встречаемости инсультов и приступов ИБС [1]. В течение среднего срока наблюдений 3,3 года аторвастатин обусловливает относительное сокращение числа событий первичной конечной точки (инфаркт миокарда без смертельного исхода и ИБС со смертельным исходом) на 36% по сравнению с плацебо, что коррелировало с уменьшением концентрации общего холестерина и ЛПНП в среднем на 1,1 и 1,0 ммоль/л соот­ветственно. Эти данные подтверждают наблюдения, сделанные в ходе других клинических испытаний по изучению гиполипидемического эффекта статинов [2], расширяя тем самым доказательную базу, на основании которой разрабатываются схемы первичной профилактики ИБС у больных гипертонией с контролируемым уровнем артериального давления (АД) и незначительным риском ИБС (около 10% в течение 10 лет).

С помощью 2×2 факторного плана ASCOT-LLA объединили с еще более крупномасштабным клиническим испытанием – гипотензивной ветвью Англо–скандинав­ско­го исследования исходов заболеваний сердца (ASCOT–BPLA), в процессе которого 19257 пациентов получали лечение в соответствии с одной из двух стратегий гипотензивной терапии [3]. При проведении ASCOT–BPLA сравнивали эффективность нового подхода к профилактике ИБС и других сосудистых явлений, основанного на применении блокатора кальциевых каналов амлодипина в сочетании с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) периндоприлом (для достижения целевого уровня АД), и традиционной схемы, предполагающей комбинированное использование β–блокатора атенолола и диуретика бендрофлуметиазида с препаратами калия.

ASCOT–BPLA продолжалось и после досрочного прекращения ASCOT-LLA, однако и оно было завершено преждевременно (средний срок наблюдения примерно 5,5 лет) [4]. У испытуемых, получавших амлодипин с периндоприлом, наблюдалось статистически достоверное снижение частоты встречаемости кардиоваскулярных явлений (в том числе всех коронарных событий, инсультов, всех кардиоваскулярных событий и медицинских вмешательств, сердечно–сосудистой смерти) по сравнению с группой принимавших атенолол и диуретик. В настоящем обзоре предпринята попытка понять, влияют ли различные варианты гипотензивной терапии на эффективность гиполипидемического действия аторвастатина в отношении коронарных и других сосудистых явлений.

 

Методы

Подробное описание протокола ASCOT опубликовано ранее [3], информация также доступна на веб–сайте www.ascotstudy.org. Испытуемых отбирали с февраля 1998 г. по май 2000 г., в основном это были пациенты семейных врачей Великобритании, Ирландии и северных стран. В ASCOT-BPLA были включены больные с гипертонией, принимавшие или не принимавшие гипотензивные препараты, без инфаркта миокарда и других клинических проявлений ИБС в анамнезе, которые имели не менее трех дополнительных факторов риска сердечно–сосудистых заболеваний (ССЗ): курение, гипертрофия миокарда левого желудочка или другие специфические изменения на ЭКГ, семейный анамнез ранней ИБС у родственников первой линии, возраст старше 55 лет, микроальбуминурия или протеинурия, инсулинонезависимый сахарный диабет (СД), заболевания периферических сосудов, инсульты или транзиторные ишемические атаки (ТИА) в анамнезе, мужской пол, соотношение общего холестерина и ЛПВП (коэффициент атерогенности) более 6,0. Критериями исключения являлись: инфаркт миокарда в анамнезе, проведение текущего лечения стенокардии, цереброваскулярные явления в течение последних трех месяцев, уровень триглицеридов более 4,5 ммоль/л натощак, сердечная недостаточность, неконтролируемые аритмии, клинически значимые отклонения параметров гематологического или биохимического анализов крови.

После завершения подготовительного этапа длительностью 4 недели, в ходе которого определяли степень годности пациента для данного исследования и получали его согласие на участие, испытуемых подвергали первой рандомизации (BPLA) и разделяли на 2 когорты – группа лечения на основе амлодипина и группа лечения на основе атенолола. Больных с концентрацией общего холестерина натощак менее 6,5 ммоль (250 мг/дл), не использовавших на момент осмотра статинов или фибратов, подвергали второй рандомизации с использованием факторного плана для назначения аторвастатина в дозе 10 мг или плацебо (ASCOT–LLA). В целом для проведения терапии на основании амлодипина или атенолола было отобрано 19257 человек, из них 10305 испытуемых принимали аторвастатин или плацебо. Протокол ведения пациентов, участвовавших в рандомизации ASCOT–BPLA, детально представлен в других работах [3]. В процессе каждого визита к врачу дозу гипотензивного препарата титровали, для достижения целевого уровня АД (менее 140/90 мм рт.ст. при отсутствии СД, менее 130/80 мм рт.ст. при сопутствующем СД) в группе амлодипина добавляли периндоприл, а в группе атенолола – бендрофлуметиазид с препаратами калия.

После завершения процедуры рандомизации фиксировали данные о возникновении побочных эффектов и развитии любых новых кардиоваскулярных событий или проведении медицинских вмешательств (в том числе и случаи госпитализации по любой причине). Конечные точки оценивались членами Комитета по изучению конечных точек вслепую относительно назначенного лечения с использованием критериев постановки диагноза, приводимых на веб–сайте www.ascotstu­dy.org. Первичными конечными точками ASCOT–LLA и ASCOT–BPLA являлись инфаркт миокарда без смертельного исхода (в том числе безболевая форма) и ИБС со смертельным исходом (сердечно–сосудистая смерть). Вторичные конечные точки включали инсульт со смертельным исходом или без, а также дополнительные комбинированные кардиоваскулярные конечные точки. В качестве третичной точки предварительно задавалось выявление любого рода синергии между гипотензивным и гиполипидемическим лечением.

 

Статистические методы

Методы статистической обработки результатов описаны на веб–сайте www.ascotstudy.org. Руководствуясь принципом назначенного лечения, в группе плацебо и группе аторвастатина сравнивали время, проходившее до момента возникновения первого эпизода ССЗ (вплоть до приостановки ASCOT–LLA, средний срок на­блю­дений 3,3 года), с использованием логарифмирования рангов и моделей пропорционального риска Кокса. Для проверки пропорциональных допущений риска анализировали пропорциональность на основании предположения о связи между индикаторами лечения и временем. Для всех конечных точек значение Р превысило 0,30. Тест Вальда для оценки корреляции между аторвастатином и двумя стратегиями гипотензивного лечения проводили в полной модели Кокса. Все критерии достоверности вычислялись на основе двойной выборки при уровне значимости 0,05.

 

Результаты

Демографические характеристики лиц, принимавших участие в исследовании ASCOT–LLA, опубликованы в ранних работах [1]. В группах лечения эти характеристики были сопоставимы (табл. 1). К моменту завершения ASCOT–LLA полная информация была собрана по 98,8% рандомизированных пациентов (10305 человек). Прием аторвастатина обусловливал уменьшение концентрации общего холестерина и ЛПНП по сравнению с плацебо в среднем соот­ветственно на 1,3 и 1,2 ммоль/л через год наблюдений и 1,0 и 1,0 ммоль/л соответственно – к моменту завершения испытаний [1]. При этом явных различий между группами амлодипина и атенолола по степени снижения титров общего холестерина и ЛПНП на фоне терапии аторвастатином выявлено не было (рис. 1А и 1Б). В группе лечения на основе амлодипина отмечалась тенденция к незначительному росту ЛПНП среди принимавших как аторвастатин, так и плацебо, а в группе лечения на основе атенолола содержание ЛПНП сокращалось при приеме и аторвастатина, и плацебо (рис. 1В). Однако по сравнению с плацебо аторвастатин обусловливал одинаковое (хотя и минимальное) абсолютное увеличение концентрации ЛПНП в обеих группах (рис. 1В, табл. 2). В процессе лечения амлодипином уровень триглицеридов снижался с самого начала, в то время как терапия атенололом сначала спровоцировала подъем средних значений этого показателя, а уменьшились они через год (рис. 1Г). Но по сравнению с плацебо назначение аторвастатина привело к одинаковому снижению титров триглицеридов в группах амлодипина и атенолола (табл. 2).

К концу исследования ASCOT–LLA в обеих группах лечения по совокупности средний уровень АД на фоне терапии аторвастатином и плацебо оказался сопоставимым (138,3/80,4 и 138,4/80,4 мм рт.ст. соответственно). Целевое АД удавалось поддерживать у 58,8% пациентов без сопутствующего СД (менее 140/90 мм рт.ст.) и у 31% больных СД (менее 130/80 мм рт.ст.). В каждой из групп по отдельности разница между величинами АД у принимавших аторвастатин и плацебо была минимальной (рис. 2). В группе лечения на основе амлодипина и в группе лечения на основе атенолола АД в процессе исследования снизилось в среднем на 2,9/2,0 мм рт.ст. соответственно, но при сравнении в зависимости от использования аторвастатина и плацебо эти значения оказались весьма близки (рис. 2, табл. 2).

В обеих группах по совокупности частота встречаемости первичных конечных точек (инфаркт миокарда без смертельного исхода и сердечно–сосудистая смерть) на фоне лечения аторвастатином была достоверно ниже по сравнению с плацебо (коэффициент риска/КР=0,64; 95% ДИ 0,50–0,83 при p=0,0005) [1]. Среди получавших амлодипин аторвастатин позволил добиться достоверного сокращения частоты встречаемости первичной конечной точки на 53% (КР=0,47; 95% ДИ 0,32–0,69 при p<0,0001), в то время как в группе атенолола этот показатель составил лишь 16% (КР=0,84; 95% ДИ 0,60–1,17 при p=0,30; табл. 3, рис. 3). Разница между указанными изменениями риска на фоне лечения аторвастатином находилась в границах статистической значимости (гетерогенность p=0,025).

Если сравнивать с плацебо, то аторвастатин уменьшал относительный риск всех кардиоваскулярных явлений и вероятность медицинских вмешательств на 27% в случае использования амлодипина (КР=0,73; 95% ДИ 0,60–0,88 при p=0,001) и на 15% в случае использования атенолола (КР=0,85; 95% ДИ 0,71–1,02 при p=0,079; рис. 4). Разница между этими эффектами не имела статистической достоверности (гетерогенность p=0,25), что объясняется отличиями по первичной конечной точке. Влияние на частоту встречаемости инсультов со смертельным исходом или без в группах амлодипина и атенолола (КР=0,69; 95% ДИ 0,45–1,06 при p=0,09; и КР =0,76; 95% ДИ 0,53–1,08 при p=0,13, соответственно) было выражено в равной степени при отсутствии статистически достоверных различий (гетерогенность p=0,73; рис. 5).

 

Обсуждение

В более ранних отчетах по ASCOT–BPLA делались попытки оценить, можно ли объяснить разницу в эффективности стратегий гипотензивной терапии отличиями в уровне АД и других факторов риска, которые провоцирует назначенное после рандомизации лечение [5]. Несмотря на некоторые недочеты, результаты этого анализа свидетельствуют о том, что, по меньшей мере, отчасти разница по частоте возникновения эпизодов ИБС и инсульта возникает из–за изменений уровня остальных факторов риска, помимо АД (в частности, содержания ЛПВП). Возможно, однако, что это опосредовано и какими–то другими механизмами. В ходе этого плацебо–контролируемого исследования с предварительно заданной специфичностью изуча­лись последствия назначения аторвастатина в двух разных группах гипотензивного лечения с тем, чтобы понять, можно ли считать разницу результатов, полученных в ходе ASCOT–BPLA, следствием потенциальной корреляции между гипотензивной и гиполипидемической терапией.

Если сравнивать с плацебо, в группе амлодипина показатель относительного уменьшения риска событий первичной конечной точки (инфаркт миокарда без смертельного исхода или сердечно–сосудистая смерть) на фоне приема аторвастатина оказался выше, чем в группе атенолола. В эксперименте дигидропиридины тормозят развитие атеросклероза [6], а по данным некоторых клинических испытаний, антиатеросклеротическим эффектом обладают и блокаторы кальциевых каналов [7,8]. Кроме того, ингибиторы АПФ также способствуют снижению частоты кардиоваскулярных явлений благодаря механизмам, не связанным с изменением АД [9,10], к тому же в ходе одного из исследований были получены доказательства в пользу их синергии со статинами [11].

Тот факт, что основой предполагаемой синергии является взаимодействие между статинами и дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов, подтверждается наличием достоверных терапевтических преимуществ аторвастатина в группе амлодипина в первые 3 месяца от начала проведения терапии (p=0,02) [12, неопубликованные данные]. За это время меньшей части больных потребовалось добавить к лечению ингибитор АПФ. Более того, наличие взаимосвязи между блокаторами кальциевых каналов и статинами доказано исследованиями на клеточном и молекулярном уровне [13,14].

Интерпретируя аргументы в пользу синергии, необходимо принимать во внимание, что она может быть лишь следствием случайных совпадений. Явная корреляция между эффектами аторвастатина в отношении коронарных первичных конечных точек в группах амлодипина и атенолола находилась в границах статистической значимости для третичных конечных точек (p=0,025). Более того, между группами принимавших амлодипин и атенолол отсутствовали статистически достоверные различия по показателям относительного уменьшения частоты инсультов и всех кардиоваскулярных явлений или медицинских вмешательств на фоне терапии аторвастатином. Однако патогенез инсульта и ИБС опосредован множеством биологических механизмов. Если сравнивать с плацебо, то в обеих группах аторвастатин практически одинаково влиял на содержание общего холестерина и ЛПНП. Разницу между событиями коронарных конечных точек нельзя объяснить неодинаковыми эффектами аторвастатина в отношении титров ЛПВП и триглицеридов, поскольку более благоприятное воздействие (при его наличии) препарат оказывал в группе атенолола (табл. 2). Не выявлено и явной корреляции между влиянием гиполипидемической и гипотензивной терапии на уровень АД.

Согласно результатам Объединенного проекта по правастатину, обобщившего данные трех клинических испытаний правастатина как гипохолестеринемического препарата [15], у лиц, находящихся на гипотензивной терапии к моменту начала исследования, относительное снижение частоты возникновения эпизодов ИБС было выражено в гораздо меньшей степени по сравнению с больными, не получавшими таких препаратов (на 14 и 33%, соответственно; гетерогенность p=0,003). Однако разработчикам проекта не удалось доказать связь этих отличий с применением какого–либо конкретного гипотензивного препарата. В ходе крупномасштабного Исследования защиты сердца (HPS) было показано, что симвастатин в ежедневной дозе 40 мг вызывает одинаковый эффект в отношении нефатального инфаркта миокарда или сердечно–сосудистой смерти вне зависимости от сопутствующего гипотензивного лечения [16]. Более того, в группе принимавших блокаторы кальциевых каналов на момент старта испытаний и в группе не использовавших эти препараты относительная частота встречаемости указанных исходов на фоне терапии амвастатином уменьшалась одинаково (на 25 и 30% соответственно; гетерогенность χ2/1=0,41), а если разница и наблюдалась, то она была в пользу первой когорты больных (40 и 24% соответственно; гетерогенность χ2/1=5,8). В докладе Меж­ду­на­родной группы исследователей по лечению холестерина (СТТ), проведшей мета–анализ результатов 14 крупномасштабных рандомизированных клинических испытаний статинов, нет указаний на то, что существуют какие–то отличия по частоте возникновения коронарных и других сосудистых событий в зависимости от проведения гипотензивного лечения или его отсутствия [2].

Результаты ASCOT–BPLA и ряда других исследований [17–20] ставят под сомнение целесообразность применения β–блокаторов в качестве средств первичной профилактики ССЗ, хотя для целей вторичной профилактики ССЗ и сердечной недостаточности они по–преж­нему незаменимы. Минимальное влияние атор­вастатина в комбинации с атенололом на частоту встречаемости коронарных явлений (ASCOT–LLA) поднимает вопрос о том, не снижается ли эффективность вторичной профилактики с помощью статинов на фоне лечения β–блокаторами (или даже диуретиками). Одна­ко данные по симвастатину и другим статинам, полученные в процессе HPS и СТТ, не подтверждают это предположение, и поэтому сохраняется вероятность того, что незначительное влияние аторвастатина в комбинации с атенололом, наблюдаемое в ходе ASCOT–LLA, все же является следствием случайности.

Таким образом, между гипотензивным лечением и применением статинов существует потенциальная корреляция. И хотя приведенные данные могут быть всего лишь результатом случайных совпадений (что еще необходимо доказать), мы полагаем, что все же должны существовать убедительные подтверждения в пользу этой взаимосвязи на молекулярном уровне. Это позволит понять, почему описанные эффекты проявляются в первую очередь в отношении частоты возникновения событий ИБС, а не других кардиоваскулярных конечных точек, патогенез которых более сложен.

 

Реферат подготовлен Е.Б. Третьяк
по материалам статьи

P. Sever, B. Dahlof, H. Wedel et al.

«Potential synergy between lipid–lowering
and blood–pressure–lowering

In the Anglo–Scandinavian
Cardiac Outcomes Trial»

European Heart Journal, 2006, 27: 2982–2988









Литература
1. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, Wedel H, Beevers G, Caulfield M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, O’Brien E, Ostergren J, for the ASCOT investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower–than–average cholesterol concentrations, in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Lipid Lowering Arm (ASCOT–LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003;361:1149–1158.
2. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of cholesterol–lowering treatment: prospective meta–analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005; 366:1267–1278.
3. Sever PS, Dahlo?f B, Poulter NR, Wedel H, Beevers G, Caulfield M, Collins R, Kjeldsen SE, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, O’Brien E, O?stergren J, for the ASCOT investigators. Rationale, design, methods and baseline demography of participants of the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. J Hypertens 2001;6:1139–1147.
4. Dahlo?f B, Sever PS, Poulter NR, Wedel H, Beevers DG, Caulfield M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, O’Brien E, O?stergren J, for the ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT–BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;366:895–906.
5. Poulter NR, Wedel H, Dahlo?f B, Sever PS, Beevers DG, Caulfield M, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, O’Brien E, O?stergren J, Pocock S, for the ASCOT Investigators. Role of blood pressure and other variables in the differential cardiovascular event rates noted in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT–BPLA). Lancet. 2005;366:907–913.
6. Henry PD. Calcium channel blockers and atherosclerosis. J Cardiovasc Pharmacol 1990;16(Suppl.) 1):S12–S15.
7. Lichtlen PR, Hugenholtz PG, Rafflenbeul W, Hecker H, Jost S, Deckers JW. Retardation of angiographic progression of coronary artery disease by nifedipine. Results of the International Nifedipine Trial on Antiatherosclerotic Therapy (INTACT). INTACT Group Investigators. Lancet 1990;335:1109–1113.
8. Nissen SE, Murat Tuzcu E, Libby P, Thompson PD, Ghali M, Garza D. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure. The CAMELOT Study: a randomised controlled trial. JAMA 2004;292:2217–2225.
9. Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F, Gattobigio R, Bentivoglio M, Thijs L, Staessen JA, Porcellati C. Angiotensin–converting enzyme inhibitors and calcium channel blockers for coronary heart disease and stroke prevention. Hypertension 2005;46:386–392.
10. Sever PS, Poulter NR. Blood pressure reduction is not the only determinant of outcome. Circulation 2006;113:2754–2774.
11. Athyros VG, Mikhailidis DP, Papageorgiou AA, Bouloukos VI, Pehlivanidis AN, Symeonidis AN, GREACE Study Collaborative Group. Effect of statins and ACE inhibitions alone and in combination on clinical outcome in patients with coronary heart disease. J Hum Hypertens 2004;11:781–788.
12. Sever PS. Lipid–lowering therapy and the patient with multiple risk factors: what have we learned from the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT)? Am J Med 2005;118(Suppl. 12A):3S–9S.
13. Munro E, Patel M, Chan P, Betteridge L, Clunn G, Gallagher K, Hughes A, Schachter M, Wolfe J, Sever P. Inhibition of human vascular smooth muscle cell proliferation by lovastatin: the role of isoprenoid intermediates of cholesterol synthesis. Eur J Clin Invest 1994;24:766–772.
14. Preston Mason R, Walter MF, Day CA, Jacob RF. Intermolecular differences of 3–hydroxy–3–methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors contribute to distinct pharmacologic and pleiotropic action. Am J Cardiol 2005; 96(Suppl.):11F–23F.
15. Sacks FM, Tonkin AM, Shepherd J, Braunwald E, Cobbe S, Morton Hawkins C, Keech A, Packard C, Simes J, Byington R, Furberg CD. Effect of pravastatin on coronary disease events in subgroups defined by coronary risk factors: The Prospective Pravastatin Pooling Project. Circulation 2000;102:1893–1900.
16. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol–lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo–controlled trial. Lancet 2003;361:2005–2015.
17. Medical Research Council trial of treatment of mild hypertension: principal results. Medical Research Council Working Party. BMJ 1985;291:97–104.
18. Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. MRC Working Party. BMJ 1992;304:405–412.
19. Neumann BI, Montero LJ, Carlberg B, Samuelsson O, Lindholm L. Critical appraisal: Should atenolol be the first choice for primary hypertension? Atenolol in hypertension: is it a wise choice? Lancet 2004;364:1684–1689.
20. Beevers DG. The end of beta blockers for uncomplicated hypertension? Lancet 2005;366:1510–1512.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak