string(5) "21200"

Актуальность проблемы
В последние годы в нашей стране сосудистыми заболеваниями головного мозга заболевает свыше 450 тыс. человек. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), смертность от сосудистых по­ражений занимает третье место после инфаркта миокарда, онкологических заболеваний и первое место среди причин первичной инвалидности. В течение первого месяца умирает около 25%, а к концу года с момента заболевания еще около 25%. К труду могут возвратиться не более 15%, остальные остаются инвалидами и до конца жизни нуждаются в медико–социальной поддержке. Численность этой категории превышает 1 млн [1,2]. Врачи отмечают «омоложение» инсульта: доля пациентов до 45 лет составляет 10–15% от всей группы больных с сосудистой патологией нервной системы. Государство несет значительные экономические потери из–за убыли большого количества граждан трудоспособного возраста и затрат на социальную поддержку инвалидов [3]. Конкретная величина экономических потерь в России неизвестна.
В структуре инсультов можно выделить:
Транзиторная ишемическая атака (ТИА) – преходящее нарушение мозгового кровообращения. В настоящее время доказано, что ТИА является предвестником более тяжелых форм нарушений мозгового кровообращения. У 17% пациентов, перенесших ТИА, в течение ближайшего года может развиться ОНМК.
Ишемический инсульт – нарушение или полное прекращение кровообращения в участке мозгового вещества, обусловленное атеросклерозом крупных сосудов головного мозга, окклюзией небольшого сосуда, кардиоэмболией и рядом других причин.
Геморрагический инсульт – возникает вследствие кровоизлияния в вещество головного мозга или под его оболочки.
Острая гипертоническая энцефалопатия – редкое осложнение тяжелой артериальной гипертонии или быстрого значительного подъема артериального давления. В 50% случаях приводит к смерти больного из–за тяжелого отека мозга.
Многолетние исследования, проведенные в нашей стране и за рубежом, позволили выделить факторы риска возникновения сосудистых заболеваний мозга. В настоящее время важнейшими факторами риска развития инсульта считаются:
• Возраст. Это один из важных факторов риска развития инсульта. В возрастной группе от 45 до 54 лет инсульт возникает 1:1000 ежегодно, а в возрастной группе от 65 до 74 лет – 1 к 100. В течение всей жизни инсульт развивается у одного из 4 мужчин и у одной из 5 женщин, если они достигают 80–летнего возраста [6]. В среднем возрасте вероятность возникновения инсульта у мужчин выше, чем у женщин. Это различие наблюдается в возрастной группе от 45 до 64 лет, но оно отсутствует в более пожилом возрасте. В возрасте 45–54 лет частота ишемического инсульта у мужчин почти в 2 раза выше, чем у женщин, в возрасте старше 65 лет уже не отмечается существенных различий [7].
• Заболевания сердца. Наиболее значимым предиктором ишемического инсульта служит фибрилляция предсердий. У лиц старше 65 лет ее распространенность составляет 5–6%. Риск ишемического инсульта при этом возрастает в 3–4 раза. Он также повышается при наличии ИБС (в 2 раза), гипертрофии миокарда левого желудочка по данным ЭКГ (в 3 раза), при сердечной недостаточности (в 3–4 раза) [5]. Ревматическое поражение клапанов сердца может быть причиной инсульта как в острой, так и в хронической стадии. По клиническим данным сочетание ревматического эндокардита и фибрилляции предсердий в 30% случаев осложняются инсультом. А при инфекционном эндокардите у 20% больных возникает эмболия сосудов мозга. Для всех искусственных клапанов сердца общий риск эмболии составляет около 2% в год, если не применяются антикоагулянты [7].
• ТИА являются существенным предиктором развития как инфаркта мозга, так и инфаркта миокарда. Риск развития ишемического инсульта составляет у больных с ТИА около 4–5% в год.
• Сахарный диабет (СД). Больные с этим заболеванием чаще имеют нарушения липидного обмена, артериальную гипертонию и различные проявления атеросклероза. В то же время не получено данных, что применение гипогликемических препаратов у больных СД снижает у них риск развития ишемического инсульта. Но одновременная коррекция АГ и СД 2 типа позволяет снизить риск развития смертельного и несмертельного инсульта на 44%.
• Нарушения липидного обмена. Высокий уровень общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) расценивается, как фактор риска развития ишемического инсульта, хотя при этом зависимость не столь значительна в сравнении с риском развития инфаркта миокарда и смертности от сердечно–сосудистых заболеваний [8].
• Ожирение. Является фактором риска развития артериальной гипертензии, сахарного диабета, что повышает вероятность развития инсульта. У мужчин ожирение рассматривается как независимый фактор риска развития ишемического инсульта [8].
• Курение. Увеличивает риск развития инсульта вдвое. Ускоряет развитие атеросклероза сонных и коронарных артерий. Прекращение курения приводит через 2–4 года к снижению риска инсульта [5].
• Алкоголь. По данным американских ученых, у мужчин, употребляющих более двух дринков спиртного ежедневно, риск инсульта достоверно выше, чем у непьющих. Д–р Kenneth Mukamal и его коллеги из Ме­ди­цинского центра Beth Israel Deaconess (Бостон) также выяснили, что у тех, кто ограничивается приемом алкоголя в малых и умеренных дозах, риск инсульта невыраженно отличается от риска у вообще не пьющих. Среди мужчин, употреблявших спиртное в больших дозах, риск инсульта оказался на 42% выше, чем у тех, кто вообще не пил.
• Оральные контрацептивы. Препараты с содержанием эстрогенов более 50 мг достоверно повышают риск ишемического инсульта. Особенно неблагоприятно сочетание их приема с курением и повышением АД [5].
• Асимптомный стеноз сонных артерий. Инсульт существенно увеличивается при стенозе сосуда более чем на 70% и при появлении ТИА до 13% в год. Окклю­зи­рую­щие поражения сонных артерий также служат маркером системного и, в частности, коронарного атероскле­роза. Такие больные нередко погибают не от ин­суль­та, а от ИБС.
• Артериальная гипертензия (АГ). Проведенные многочисленные мультицентровые исследования подтвердили четкую, закономерную связь повышения артериального давления (АД) с возникновением инсульта. У лиц с АД выше 160/90 мм рт.ст. и у пациентов, у которых показатель превышает 200/120 мм рт.ст., риск развития инсульта увеличивается в 4 и в 13 раз соответственно. Но снижение диастолического давления на 5–6 мм рт.ст. уменьшает риск развития инсульта на 38%. У больных, перенесших инсульт или ТИА, повышение систолического АД на 10 мм рт.ст., а диастолического АД на 5 мм рт.ст. ассоциируется с увеличением риска развития инсульта в среднем на 34% [6]. В исследовании HOT (The Hypertension Optimal Treatment Study, 1998) была продемонстрирована важность контроля АД. Снижение диастолического АД от исходного уровня 105 мм рт.ст. до оптимального 83 мм рт.ст. сопровождалось 30%–м снижением частоты всех сердечно–сосудистых осложнений [9].
Таким образом, мы видим, что АГ является важнейшим фактором риска инсульта. Проведение своевременной и адекватной гипотензивной терапии – главное звено в первичной и вторичной профилактике инсульта. Согласно Рекомендациям Европейского общества кардиологов (2007 г.), у больных, уже перенесших инсульт или ТИА, целью гипотензивной терапии должно быть достижение уровня АД<130/80 мм рт.ст. Это относится как к больным АГ, так и к пациентам с высоким нормальным уровнем АД (130–139/80–89 мм рт.ст.).
Вторичная профилактика инсульта
Вторичная профилактика включает в себя медикаментозную и немедикаментозную терапию.
Отказ от курения сопровождается постепенным существенным снижением риска развития ишемического инсульта, и после 5 лет воздержания от курения риск возникновения инсульта у бывшего курильщика мало отличается от его риска у никогда не курившего человека. Даже у пожилых людей, имеющих очень большой стаж курения, доказана эффективность прекращения курения или уменьшения числа выкуриваемых сигарет, как средства предупреждения инфаркта миокарда и ишемического инсульта [10].
Прекращение злоупотребления алкоголем постепенно снижает риск развития инсульта у бывших алкоголиков.
Регулярные физические нагрузки снижают риск его возникновения. На массу тела, уровень АД, содержание холестерина в сыворотке крови и толерантность к глюкозе благоприятно влияют регулярные физические упражнения. Лицам, перенесшим инсульт, рекомендуется воздержаться от значительных физических нагрузок, положительный эффект оказывают умеренные нагрузки, регулярные пешие прогулки на свежем воздухе. Больным с двигательными нарушениями рекомендуется регулярные занятия лечебной физкультурой дома.
Рациональное питание имеет большое значение в профилактике повторного ишемического инсульта [11]. Больному, перенесшему ишемический инсульт или ТИА, рекомендуется употребление в достаточном количестве фруктов и овощей, растительного масла, ограничение потребления продуктов, богатых холестерином. При СД необходим строгий контроль уровня глюкозы в крови. Целесообразно снижение избыточного веса для достижения оптимальной массы тела (индекс массы тела от 18,5 до 24,9 кг/м2) путем снижения калорийности питания, увеличения физической активности [10].
Антитромбоцитарная терапия – одно из ведущих направлений во вторичной профилактике ишемического инсульта. Препаратами выбора антитромбоцитарных средств остаются ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, комбинация ацетилсалициловой кислоты и МВ–дипиридамола [13].
Непрямые антикоагулянты. Около 20% случаев инсульта наблюдается вследствие кардиогенной эмболии [10]. В 50% случаев причиной кардиогенной эмболии церебральных артерий является мерцательная аритмия, патология клапанов сердца в 20% случаев, образование внутрижелудочкового тромба в 30% [23]. В этой группе больных назначение непрямых антикоагулянтов более эффективно, чем применение антитромбоцитарных средств [14].
Наиболее эффективным направлением вторичной профилактики инсульта является нормализация АД. В качестве нелекарственных методов рекомендуется уменьшение потребления соли с пищей, а при избыточном весе – достижение и поддержание идеальной массы тела.
Мета–анализ контролируемых рандомизированных исследований, посвященных изучению влияния снижения АД на риск повторного инсульта, показывает, что существенное снижение повышенного АД уменьшает риск развития повторного инсульта в среднем на 30–40% [12].
В настоящее время для терапии АГ экспертами ВОЗ и Международного общества по изучению АГ рекомендованы такие классы препаратов, как b–блокаторы, диуретики, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА, синоним: блокаторы рецепторов ангиотензина II) и a–блокаторы [15]. В настоящее время ингибиторы АПФ и АРА рассматриваются, как наиболее эффективные средства вторичной профилактики инсульта [16].
Механизм действия
В 90 годах ХХ века появилась новая группа лекарственных средств гипотензивного класса, которая воздействовала на ренин–ангиотензин–альдостероновую систему (РААС) – АРА. Им придавали второстепенное значение в лечении АГ. В основном их применяли при непереносимости ингибиторов АПФ, участвующего в превращении неактивного ATI в ATII. В результате клинических исследований установлено, что в этом процессе могут участвовать и другие ферменты (химазы, эндотелиальная и почечная пептидазы, тканевой активатор плазминогена и др.), на которые действие ингибиторов АПФ не распространяется. Более того, применение ингибиторов АПФ может даже сопровождается активацией альтернативных путей образования АТII [17].
Открытие в организме специфических рецепторов, через которые АТII реализует свои эффекты, привело к созданию нового класса препаратов, блокирующих эти рецепторы – АРА. Наиболее хорошо изучены в настоящее время 2 типа рецепторов к АТII, выполняющих разные функции – АТ1–тип и АТ2–тип.
АТ1–рецепторы локализованы в сосудистой стенке, надпочечниках, печени. Через АТ1–рецепторы реализуются неблагоприятные эффекты АТII:
• вазоконстрикция;
• секреция альдостерона, вазопрессина, норадреналина;
• задержка жидкости;
• пролиферация гладкомышечных клеток и кардиомиоцитов;
• активация симпатоадреналовой системы (САС);
• механизм отрицательной «обратной связи» РААС – образование ренина.
АТ2–рецепторы также широко представлены в организме: ЦНС, эндотелий сосудов, надпочечники, органы репродукции (яичники, матка). АТ2–рецепторы выполняют следующие функции:
– вазодилатация,
– процессы заживления, репарации и регенерации,
– антипролиферативное действие,
– дифференцировка и развитие эмбриональных тканей.
Количество АТ2–рецепторов в тканях непостоянно: их число резко увеличивается при повреждении тканей и необходимости репаративных процессов [17].
Действие ингибиторов АПФ не является специфичным. Оно опосредуется через АПФ, который, с одной стороны, блокирует образование АТII, а с другой – представляет собой кининазу, играющую ключевую роль в кининовой системе. В результате блокируется разрушение брадикинина и увеличивается высвобождение вазодилатирующих простагландинов (ПГЕ, ПГI) и оксида азота (NО) – модулятора эндотелиальной функции. Именно с этим механизмом действия ингибиторов АПФ и связано развитие их наиболее значимых побочных эффектов – кашля, сыпи, ангионевротического отека, чрезмерной вазодилатации и резкого снижения АД. АРА обладают специфичным действием и блокируют только биологические эффекты АТII, не вмешиваясь в кининовую систему, что улучшает их переносимость.
Ингибиторы АПФ, блокируя образование АТII, устраняют эффекты стимуляции как АТ1–, так и АТ2–ре­цеп­торов (табл. 1). При этом блокируются не только «вредные», но и потенциально «полезные» эффекты АТII, опосредованные через АТ2–рецепторы. Антагонисты рецепторов АТII обладают селективностью действия только по отношению к АТ1–типу рецепторов и тем самым блокируют «вредные» эффекты ATII, a благодаря увеличению уровня АТII и других продуктов деградации AT (ATIII, ATIV, АТ1–7), вследствие блокирования механизма отрицательной обратной связи, способствуют стимуляции АТ2–рецепторов [17].
АРА отличаются высокой степенью селективности к АТ1–рецепторам по отношению к АТ2–рецепторам (показатель АТ1–селективности составляет 10000–30000:1).
Фармакологически АРА раз­личаются по силе связывания с рецепторами (аффинность) и характером связи (конкурентный или неконкурентный). Первый АРА – лозартан характеризуется самой небольшой силой связывания с АТ1–рецепторами, его активный метаболит в 10 раз сильнее лозартана. Новые АРА отличаются более чем в 10 раз бoльшей аффинностью, что характеризуется более выраженным клиническим эффектом. Различия по силе связывания с рецепторами влияют и на прочность связи, что определя­ет продолжительность действия. Так, у лозартана дли­тельность действия наименьшая и составляет около 12 ч, у валсартана – около 24 ч, у телмисартана – более 24 ч.
Подавляющее большинство АРА являются неконкурентными антагонистами ATII, что в сочетании с высокой аффинностью делает их фармакологическую кинетику необратимой (например, ирбесартан, кандесартан, телмисартан). Лозартан – слабый конкурентный антагонист, но благодаря наличию активного метаболита – неконкурентного антагониста также относится к группе неконкурентных антагонистов.
АРА воздействуют на РААС и симпато–адреналовую систему (САС), блокируют эффекты АТII, опосредуемые через АТ1–рецепторы сосудов и надпочечников:
• артериолярная вазоконстрикция,
• задержка натрия и воды,
• ремоделирование сосудистой стенки и миокарда.
Кроме того, препараты взаимодействуют с пресинаптическими рецепторами норадренергических нейронов, что препятствует высвобождению норадреналина в синаптическую щель и тем самым предотвращает симпатическую вазоконстрикцию. В результате АРА приводят к системной вазодилатации и снижению общего периферического сосудистого сопротивления без увеличения числа сердечных со­кра­щений, натрийуретическому и диуретическому эф­фектам, оказывают антипролиферативное действие, тем самым обусловливают:
• кардиопротективный эффект – регресс гипертрофии и ги­перплазии миокарда и мускулатуры сосудистой стенки,
• улучшение эндотелиальной функции сосудов,
• ренопротективный эффект.
Механизм гипотензивного действия АРА со­сто­ит из:
• устранения вазоконстрикции, вызванной АТII,
• снижения тонуса САС,
• натрийуретического действия.
Почти все эти препараты проявляют гипотензивный эффект при однократном приеме в сутки и обеспечивают контроль АД на протяжении 24 ч.
В исследованиях было показано, что накопление брадикинина в результате действия ингибиторов АПФ приводит к более выраженному снижению тонуса выносящих почечных артериол. Это может стать причиной снижения интрагломерулярного давления, фильтрационной фракции и скорости клубочковой фильтрации при лечении больных ингибиторами АПФ, что является нежелательным. У антагонистов АТ1–рецепторов влияние на уровень брадикинина отсутствует [17].
Важные отличия фармакодинамических эффектов антагонистов АТ1–рецепторов от эффектов ингибиторов АПФ:
• более полное блокирование неблагоприятных эф­фектов АТII;
• усиление влияния АТII на АТ2–рецепторов, что дополняет вазодилатирующий и антипролиферативный эффекты;
• более мягкое влияние на почечную гемодинамику;
• отсутствие нежелательных эффектов, связанных с активацией кининовой системы.
По фармакокинетическим характеристикам АРА различаются по биодоступности, периоду полувыведения (T1/2), метаболизму. Клиниче­ское значение этих различий сохраняется.
Все АРА имеют продолжительный Т1/2 – от 9 до 24 часов. Однако этот параметр лишь приблизительно отражает продолжительность действия данных препаратов: их фармакодинамический T1/2 превышает фармакокинетический; на продолжительность действия влияют также характер и сила взаимодействия с рецепторами. Благодаря этим особенностям кратность назначения АРА составляет 1 раз в сутки. У пожилых больных могут наблюдаться увеличение биодоступности, приводящее к удвоению максимальной плазменной концентрации, и замедление скорости всасывания, ведущее к увеличению Тmax и T1/2. Вместе с тем, учитывая широту терапевтического индекса АРА, нет необходимости в снижении их доз у пожилых лиц [18–20].
АРА обладают благоприятным профилем побочных эффектов, близким к плацебо. Препараты этого класса не влияют на метаболизм кининов, поэтому не приводят к появлению кашля, связанного с влиянием брадикинина, что является серьезной проблемой при использовании ингибиторов АПФ. Частота развития кашля в плацебо–контро­ли­руе­мых клинических исследованиях АРА составляет от 1% (валсартан, эпросартан, телмисартан) до 4,6% (лозартан, ирбесартан, кандесартан). Частота других побочных эффектов, потенциально связанных с активностью кининовой системы (ангионевротический отек, сыпь), не превышает 1%.
Эффект «первой дозы» (головокружение, слабость, постуральная гипотония, обмороки), возникающий при приеме ингибиторов АПФ и обусловленный резким гемодинамическим эффектом, у АРА менее выражен – частота гипотонии менее 1%.
В отличие от ингибиторов АПФ антагонисты АТ1–ре­цепторов не приводят к клинически значимой задержке калия (частота развития гиперкалиемии менее 1,5%). АРА имеют нейтральный метаболический профиль: не влияют на метаболизм липидов и углеводов. В отношении этих препаратов не отмечен синдром отмены [18–20].
В ряде крупномасштабных исследований, таких как LIFE, MOSES, VALUE, SCOPE и др., была показана эффективность АРА (табл. 2).
В исследовании LIFE изучали влияние лозартана и атенолола у больных АГ старше 55 лет с признаками ги­пер­трофии левого желудочка (ГЛЖ) на ЭКГ. При минимальных различиях по уровню АД между группами на фоне терапии лозартаном количество сердечно–со­су-ди­стых событий уменьшилось на 13%, в основном за счет снижения частоты инсультов на 25% (р=0,001) [24].
Преимущество АРА над b–блокаторами во влиянии на обратное развитие ГЛЖ продемонстрировало также исследование LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study). Было показано, что лозартан в сравнении с атенололом более значительно уменьшает сердечно–сосудистую заболеваемость и смертность и приводит к регрессу ГЛЖ в большей степени, несмотря на равный антигипертензивный эффект. Влияние лозартана на обратное развитие ГЛЖ раскрывает новые показания для применения АРА у больных с метаболическим синдромом (МС). Ведь, как известно, ГЛЖ чаще регистрируется у тучных людей, чем у худых, независимо от наличия АГ, что подтверждает независимую роль ожирения в происхождении ГЛЖ, которая, в свою очередь, служит независимым фактором развития внезапной смерти и жизнеугрожающих аритмий. На фоне приема лозартана у больных с ГЛЖ уменьшалась частота развития фибрилляции предсердий, что объяс­няется замедлением ремоделирования миокарда ЛЖ, а также антифибротическим и антипролиферативным действием лозартана на кардиомиоциты предсердий.
Исследование LIFE продемонстрировало также уменьшение частоты возникновения новых случаев СД 2 типа и снижение выраженности инсулинорезистентности при лечении лозартаном.
Необходимо напомнить, что наличие МС ассоциировано с повышенным риском развития инсульта. Проспективное когортное исследование N. Ko­ren–Mo­rag с участием 14 284 пациентов с ИБС, среди которых 26% имели МС, но не страдали СД 2 типа, показало более высокую частоту возникновения (в 1,49 раза) ишемического инсульта или ТИА у лиц с МС. Причем риску развития инсульта в большей степени были подвержены женщины, нежели мужчины [8]. Во вторичной профилактике инсульта роль АРА также может оказаться существенной. В исследовании SCOPE дополнительный анализ показал, что применение кандерсартана у больных, перенесших мозговой инсульт, достоверно снижает вероятность повторного инсульта (по сравнению с плацебо).
Исследование MOSES было первым сравнительным испытанием гипотензивных средств во вторичной профилактике нарушений мозгового кровообращения, где АРА – эпросартан сравнивался с блокатором кальциевых каналов – нитрендипином.
Целью MOSES было исследование вторичной профилактики инсульта. В нем участвовали больные, перенесшие в течение ближайших 24 месяцев до начала включения в исследование ишемический или геморрагический инфаркт головного мозга. В исследовании на фоне лечения эпросартаном было выявлено снижение смертности и заболеваемости цереброваскулярными и сердечно–сосудистыми событиями на 21% и снижение заболеваемости только цереброваскулярными событиями на 25% [16].
В исследование SCOPE были включены пожилые пациенты (70–89 лет), страдающие АГ, которым назна­чали кандесартан либо плацебо с возможностью добавления других антигипертензивных препаратов по усмотрению лечащего врача. Межгрупповые различия по количеству первичных конечных точек (комбинированная частота ИМ, ОНМК и сердечно–сосудистой смертности) – снижение на 10,9% в пользу кандесартана – не достигли порога статистической значимости; только снижение частоты нефатальных инсультов на 27,8% было достоверным (р=0,04). При этом отмечались значительные различия между группами по уровню АД – на 3,2/1,6 мм рт.ст. ниже в группе кандесартана [25].
В двойном слепом, рандомизированном, контролируемом исследовании VALUE проводилось сравнение влияния на сердечную заболеваемости и смертность длительного лечения больных АГ с высоким сердечно–сосудистым риском валсартаном и амлодипином. Не было выявлено достоверных межгрупповых различий по распространенности первичных конечных точек: сердечной заболеваемости, смертности и общей смертности. Тем не менее, наиболее стой­кие и статистически достоверные межгрупповые различия касались контроля уровня АД: в группе, получавшей терапию с базисным препаратом амлодипином, лечение оказалось более эффективным, особенно на ранних его этапах. В противоположность результатам указанных выше исследований заболеваемость ин­суль­том в исследовании VALUE в группе амлодипина оказалась на 15% ниже, чем в группе валсартана, однако межгрупповая р<0,08 [26].
В исследовании PRoFESS (профилактические схе­мы для эффективного предотвращения повторного ин­сульта) проводится сравнение телмисартана и плацебо, а также эффективности хорошо изученных ан­ти­агре­гантных препаратов у пациентов в возрасте старше 55 лет, перенесших ишемический