Патогенетическим методом лечения климактерических расстройств и менопаузального метаболического синдрома является заместительная гормональная терапия (ЗГТ). По мнению международных экспертов, другой альтернативы, равной по эффективности ЗГТ в отношении купирования приливов средней и тяжелой степени, нет [14]. Современные принципы ЗГТ подразумевают: индивидуальный подбор минимально эффективной дозы эстрогенов, индивидуальное определение длительности лечения с ежегодной оценкой соотношения польза/риск, постепенное снижение дозировки с возрастом [9,14].
Пациенткам с удаленной маткой для лечения менопаузальных или урогенитальных расстройств, профилактики потерь костной ткани назначается монотерапия эстрогенами без добавления прогестагенов. Однако, в случае операций по поводу распространенных форм эндометриоза, для предотвращения рецидива эндометриоидных гетеротопий используются эстроген-гестагенные препараты в непрерывном режиме, особенно в первые годы после операции. По мнению ряда авторов, добавление прогестагенов женщинам с удаленной маткой является целесообразным с учетом их экстрагенитального влияния. Гестагены обладают собственными биологическими эффектами, в том числе и психотропным действием. У пациенток с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний рекомендуют использовать гестагены, без андрогенной активности. Ряд преимуществ имеет парэнтеральное назначение эстрогенов – нет эффектов первичного прохождения через печень, что приобретает значение при повышенном риске венозного тромбоза, при заболеваниях печени, поджелудочной железы, синдроме мальабсорбции, гипертриглицеридемии, гиперинсулинемии. Трансдермальная форма обеспечивает стабильный уровень эстрадиола, без пиков концентрации, в отличие от перорального применения.
Особое внимание обращают на проблему влияния ЗГТ на сердечно-сосудистую систему. Известно, что снижение уровня эстрогенов при естественной или хирургической менопаузе оказывает отрицательное влияние на сердечно-сосудистую систему, что приводит к увеличению частоты заболеваемости и смертности от ИБС у женщин в постменопаузе. В этой связи менопауза рассматривается как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний [15]. После публикации данных эпидемических исследований вопрос о профилактике сердечно-сосудистых заболеваний оказался спорным, а между тем, сердечно-сосудистые заболевания стоят на первом месте в структуре смертности у женщин старше 50 лет. Как показал углубленный анализ результатов исследования «Инициатива во имя здоровья женщины» (WHI), монотерапия эстрогенами, назначенная непосредственно после наступления менопаузы, снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний [14].
В настоящее время создаются низкодозированные препараты для ЗГТ, появились прогестагены с улучшенными клинико-фармакологическими свойствами.
Показана важная роль расстройств микроциркуляции в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний, поэтому объективная регистрация периферического кровотока необходима для оценки состояния и механизмов регуляции кровотока [3]. Метод лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) представляет не только научный интерес, но и практическую ценность. Применение ЛДФ дает возможность обнаружить микрососудистые изменения на самых ранних стадиях заболевания, что позволит более детально оценить исходное состояние, оптимизировать тактику лечения, предположить прогноз [7,13].
Цель исследования: изучить особенности показателей микроциркуляции у пациенток с синдромом хирургической менопаузы и их динамику на фоне различных режимов ЗГТ.
Пациенты и методы
В исследование включено 73 пациентки после экстирпации или надвлагалищной ампутации матки с придатками или с сохранением гонад в возрасте от 45 до 55 лет (средний возраст 49,5±3,2 года). Показанием к оперативному вмешательству были доброкачественные заболевания матки и придатков (миома матки, эндометриоз, опухоли и опухолевидные заболевания яичников).
Критерии включения: наличие климактерических расстройств, наличие отдельных метаболических факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний или их комбинации (избытка массы тела, ожирения I и II степени, артериальной гипертонии I-II степени, дислипидемии, гипергликемии), длительность хирургической менопаузы до 5 лет.
Критерии исключения: артериальная гипертония III степени, симптоматический характер гипертонии, ИБС, частые экстрасистолии, мерцательная аритмия, аортальная недостаточность, атрио-вентрикулярная блокада II-III степени, хроническая сердечная недостаточность, сахарный диабет 1 типа, ожирение III степени. Для определения показаний и противопоказаний к гормональной терапии учитывались рекомендации Международного Общества по Менопаузе (2004 г.) [14].
Пациентки были распределены в зависимости от режима ЗГТ на группы: в I группу вошли 26 пациенток, получавших комбинацию 1 мг эстрадиола и 2 мг дроспиренона (Анжелик, «Bayer Schering Pharma AG», Германия), препарат содержит гестаген с антиминералокортикоидным и антиандрогенным эффектом. Комбинированный режим назначался пациенткам, которым гистерэктомия произведена по поводу генитального эндометриоза. Во II группу вошли 23 пациентки, использовавшие трансдермальную форму – пластырь (Климара, «Bayer Schering Pharma AG», Германия), высвобождающую 50 мкг эстрадиола. Контрольную группу составили 24 пациентки без ЗГТ с учетом вышеуказанных критериев включения и исключения. Длительность приема препаратов для ЗГТ составила 6 месяцев. Обследование проводилось до и через 6 месяцев после начала лечения.
Стандартное обследование включало выяснение жалоб, сбор анамнеза, объективное терапевтическое и гинекологическое обследование, маммографию, тщательно изучались факторы риска тромботических осложнений. Исследуемые группы женщин по основным показателям здоровья и базовой гипотензивной терапии у пациенток с гипертонией были сопоставимы.
Степень тяжести климактерического синдрома оценивалась по менопаузальному индексу Kupperman и соавт. в модификации Е.В. Уваровой (1983). Для оценки метаболических нарушений вычисляли индекс массы тела (ИМТ) по формуле: ИМТ = масса тела (кг)/рост2 (м2), измеряли окружность талии и устанавливали наличие абдоминального ожирения при превышении окружности талии (ОТ) >88 см [5] (табл. 1). Определяли липидный профиль: общий холестерин (ОХС), триглицериды (ТГ), липопротеиды высокой плотности (ХС ЛПВП). Содержание липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) рассчитывали по формуле Friedwald: ХС ЛПНП = ОХС – ХС ЛПВП – ТГ/2,2 (ммоль/л).
Для определения состояния микроциркуляторного русла применялся лазерный анализатор капиллярного кровотока – ЛАКК-01 (НПП «Лазма», Россия), методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ). Это неинвазивное зондирование ткани лазерным излучением, обработка отраженного от ткани излучения, в ходе исследований осуществляется регистрация изменения потока крови в микроциркуляторном русле – флоуметрия. Исследование у больных проводилось в состоянии полного физического и психического покоя после предварительной адаптации к температуре в помещении (20-22°С) при положении пациента лежа на спине. Для оценки состояния периферического кровотока использовалась область тыльной поверхности средней трети третьего (среднего) пальца левой руки. Исследование проводилось в динамике, с использованием функциональных проб (дыхательной и окклюзионной).
Оценивали статистические параметры ЛДФ-сигнала: показатель микроциркуляции (ПМ, величина которого пропорциональна скорости движения эритроцитов, величине гематокрита и количеству функционирующих капилляров в исследуемом участке кожи); его среднеквадратичное отклонение (СКО или d – отражает статистически значимые колебания скорости эритроцитов, характеризует временную изменчивость микроциркуляции) и коэффициент вариации (Kv – соотношение между перфузией ткани и величиной ее изменчивости).
Анализировались амплитуда низкочастотных колебаний кровотока (LF, отражающая сократительную активность микрососудов прекапиллярного русла), высокочастотных колебаний кровотока (HF, обусловленная периодическими изменениями давления в венозном отделе сосудистого русла в результате дыхательных экскурсий) и пульсовых колебаний кровотока (CF, обусловленных изменениями скорости движения эритроцитов в микрососудах, вызываемыми перепадами систолического и диастолического давления). Определяли внутрисосудистое сопротивление (ACF/ПМ) и индекс эффективности микроциркуляции (ИЭМ), характеризующий соотношение пассивных и активных механизмов регуляции микроциркуляции. Также оценивался нейрогенный (d/ALF, %) и миогенный (ALF/3 d, %) тонус.
На основании анализа допплерограммы и функциональных проб, нами выделялись ведущие явления нарушений микрогемодинамики, такие как: спазм, стаз, застой, гиперемия или их комбинация [8,12].
Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета прикладных программ «Statistika 6,0». Результаты представлены в виде средней арифметической значения и ее стандартного отклонения или в виде процента от анализируемой группы. Для анализа данных использовали непараметрические методы. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.
Результаты исследования
и их обсуждение
До начала терапии климактерический синдром легкой степени выявлен у 37% пациенток, средней степени у 46,6% и тяжелый – у 16,4%.
На фоне двух режимов ЗГТ отмечен клинический эффект в отношении купирования приливов, улучшения общего самочувствия. Выраженное снижение частоты и интенсивности приливов наблюдалось у всех женщин к концу первого месяца приема, что способствовало улучшению сна и настроения и обеспечивало положительное восприятие терапии.
При повторном исследовании липидного спектра крови через 6 месяцев от начала лечения уровни общего холестерина и липопротеидов низкой плотности имели тенденцию к снижению в обеих группах, особенно при исходно повышенном их уровне. Статистически значимой динамики триглицеридов и холестерин липопротеидов высокой плотности не выявлено.
Отмечена тенденция к стабилизации артериального давления, которая была больше выражена в группе применения комбинации эстрадиол-дроспиренон. За период наблюдения не наблюдалось кризовых состояний.
Побочные эффекты в виде мастодинии наблюдались в обеих группах применения гормонзамещающей терапии в 7,7% случаев в группе комбинированной ЗГТ и в 13% случае в группе монотерапии эстрогеном. Данный побочный эффект не потребовал отмены гормонзамещения ни в одной группе, самостоятельно купировался полностью к концу второго – к началу третьего месяца приема. Не завершили лечения 2 пациентки из группы применения пластыря из-за раздражения кожи в местах аппликации.
При анализе исходного состояния микроциркуляции, нами выявлены существенные отклонения основных параметров от нормального уровня. Так, до начала терапии выявлено повышение показателя микроциркуляции (ПМ) на 32,5% в I группе, 36,6% во II группе, и 28,3% в III группе (р<0,05), что свидетельствует о гиперкинетическом типе кровообращения на фоне активации симпатико-адреналовой системы (САС). Коэффициент вариации микроциркуляции (Kv) в среднем уменьшен на 5,7%. Показатель внутрисосудистого сопротивления (ACF/ПМ) превысил норму на 15,3% в I группе, на 10,8% во II группе, на 13,7% в III группе (р<0,05), что может быть обусловлено преобладанием вазоконстрикции. Изменение ритмической структуры флуктуаций тканевого кровотока достаточно объективно отражает индекс эффективности микроциркуляции (ИЭМ), который в среднем снижен на 16,6%. Установлено существенное изменение уровня эндотелиальной активности (a/3СКО), которая при наличии климактерического симптомокомплекса у пациенток с хирургической менопаузой превысила средние значения на 46,2%. Это свидетельствует о снижении тканевого кровотока, вазомоторной активности микрососудов и может быть расценено как реакция на нейрогормональный дисбаланс.
У пациенток с климактерическим симптомокомплексом на фоне хирургической менопаузы нормоциркуляторный тип микроциркуляции выявлен всего у 7,7% больных I группы, у 4,3% II группы, у 12,5% III группы. Отмечено преобладание гиперемического типа, который составил: в I группе 42,3%, во II группе 39,1%, в III группе 41,7%. Это может быть объяснено наличием артериальной гипертензии у пациенток с климактерическими расстройствами: повышение притока крови в микроциркуляторное русло в качестве компенсаторной реакции организма на неадекватную микроциркуляцию. Спастико-гиперемический тип наблюдался в I группе в 30,8% случаев, во II группе 26,1%, в III группе 12,5%. В условиях усиленного притока крови в артериолах и прекапиллярах активизируется выработка локальных вазоконстрикторов, что приводит к присоединению спастического компонента. В чистом виде спастический тип выявлен в I группе у 15,4% больных, во II группе у 17,4%, в III группе у 16,7%. На долю стазического типа нарушения микроциркуляции пришлось в I группе 3,8% больных, во II группе 13% , в III группе 16,7%. Спастические и стазические явления в микроциркуляторном русле являются следствием нейрогормонального дисбаланса, гиперактивации симпатической нервной системы, нарастанием дисфункции эндотелия. Тяжелых нарушений микроциркуляции в виде застойного типа не выявлено ни у одной пациентки, что может быть связано с отсутствием тяжелой сердечно-сосудистой патологии у больных.
На фоне обоих режимов гормонзамещения отмечена нормализация среднего показателя микроцикуляции (ПМ). У пациенток контрольной группы средний показатель микроциркуляции сохранялся повышенным на 22,5% после 6 месяцев наблюдения. В I группе показатель внутрисосудистого сопротивления (ACF/ПМ) снизился на 1,4% (р<0,05), во II группе на 5% (р<0,05), в контрольной на 3,7% (р<0,05). Снижение показателя внутрисосудистого сопротивления (ACF/ПМ) может происходить за счет снижения влияния вазопрессорных гормонов, улучшения гемореологических свойств крови. Статистически значимого изменения коэффициента вариации (Kv) не наблюдалось. Обращает на себя внимание снижение эндотелиальной активности на фоне комбинированного режима ЗГТ на 21,6%, на фоне монотерапии эстрогеном на 26,8%. Влияния на эндотелиальную активность в контрольной группе не выявлено. Отмечена нормализация индекса эффективности микроциркуляции в обеих группах применения гормонзамещения.
На фоне обоих режимов гормонзамещения нарушения микрогемодинамики частично регрессировали. В контрольной группе значимо не изменились (табл. 2). Уменьшилось число гиперемических типов в группах гормонзамещения на 15,4% в группе комбинированной ЗГТ, на 8,7% в группе трансдермальной терапии эстрогеном. Распространенность спастического типа уменьшилась на 3,8% и 4,3% соответственно. Хорошо подавался коррекции спастико-гиперемический тип, который трансформировался в спастический и нормоциркуляторный. Его снижение составило в I группе – 15,4%, во II группе – 13%. На фоне лечения в обеих группах увеличилось количество пациенток с нормоциркуляторным гемодинамическим типом на 26,9% в I группе и на 30,4% во II группе, что убедительно свидетельствует об улучшении состояния микрогемореологии.
Положительная динамика показателей микроциркуляции не зависела от режима и типа гормонзамещения (перорального или трансдермального) и свидетельствуют о благоприятном воздействии заместительной гормональной терапии на сердечно-сосудистую систему, которое происходит за счет многочисленных эффектов: купирования гормонального дисбаланса, уменьшения симпатического влияния, нормализации собственной гладкомышечной активности микрососудов, прямого вазодилатирующего воздействия.
В литературе есть данные, что гестагены могут препятствовать сосудорасширяющему действию эстрадиола, однако показатели микроциркуляции сходным образом нормализовались в группе применения монотерапии эстрогеном (Климара) и комбинации эстрадиол-дроспиренон (Анжелик). Это свидетельствует об отсутствии антагонистического влияния дроспиренона по отношению к эстрогену и связано с его «метаболической нейтральностью». Диуретический эффект дроспиренона (производное спиронолактона) может способствовать снижению отечности сосудистой стенки микроциркуляторного русла. Не последнюю роль в улучшении параметров микроциркуляции вносит антиальдостероновый профиль дроспиренона. И этот эффект может быть значимым не только для пациенток с артериальной гипертонией, но и у пациенток и нормальным АД для снижения риска развития гипертонии с учетом факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных возрастом и физиологией старения.
Заключение
Наряду с купированием климактерических симптомов у пациенток с хирургической менопаузой, продемонстрировано корригирующее влияние препаратов для гормонзамещения (Климара и Анжелик) на параметры микроциркуляции, за счет воздействия на нейрогуморальные системы, регулирующие сосудистый, водно-электролитный баланс, уровень периферического кровотока, отмечена нормализация функции эндотелия.

Литература
1. Аккер Л.В. Хирургическая менопауза. 2004: 215.
2. Доброхотова Ю.Э. Гистерэктомия в репродуктивном возрасте (системные изменения в организме женщины и методы их коррекции). Автореф. дисс. Е докт. мед. наук. М., 2000.
3. Козлов В.И. Система микроциркуляции крови: современные аспекты клинического исследования. Материалы докладов II Всероссийской научной конференции «Микроциркуляция в клинической практике». М., 2006: 3.
4. Любченко Н.В. Отдаленные результаты гистерэктомии и их гормональная коррекция. Автореф. дисс. Еканд. мед. наук. М., 2000.
5. Мамедов М.Н. Метаболический синдром – больше, чем факторы риска: принципы диагностики и лечения: Пособие для врачей. М., 2006: 16-22.
6. Можарова Л.Г. Состояние сердечно-сосудистой системы и метаболические изменения у женщин репродуктивного возраста после гистерэктомии с сохранением одного яичника. Автореф. дисс. Еканд. мед. наук. М., 2005.
7. Саркисов К.Г, Дуфак Г.В. Лазерная допплеровская флоуметрия как метод оценки состояния кровотока в микрососудах. Методология флоуметрии 1999: с. 9-14.
8. Селезнев С.А., Назаренко Г.И., Зайцев В.С. Клинические аспекты микроциркуляции. Л. Медицина – 1995: 208.
9. Сметник В.П. Медицина климактерия. М.; Ярославль: ООО «Издательство Литера» 2006: 848.
10. Сметник В.П., Шестакова И.Г. Современные представления о менопаузальном метаболическом синдроме Consilium medicum 2003; 5: 9: 543-545.
11. Юренева С.В. Хирургическая менопауза в репродуктивном возрасте (патогенетические механизмы, особенности, клиника, диагностика, лечение). Автореф. дисс. Е докт. мед. наук. М., 2004.
12. Colantuoni A., Bertuglia S., Integlietta M.Microvascular vasomotion: origin of laser doppler flux motion. Int. Microcirc. Clin. Exp. 1994; 23: 151-158.
13. Fagrell B., Intaglietta M. Microcirculation: its significance in clinical and molecular medicine. J Intern Medicine 1997; 241: 5: 349-362.
14. Guidelines for the hormonal treatment of women in the menopausal transition and beyond. Position Statement by the Executive Committee of the International Menopause Society. Climacteric 2004; 7: 210-216.
15. Schenck-Gustafsson K. Risk factors for cardiovascular disease in women: assessment and management. Eur Heat J 1996; 17 (D): 2-8.