Клиническое значение
послеоперационного
болевого синдрома
Практически все системы организма (табл.1) испытывают на себе негативное влияние послеоперационного болевого синдрома (ПБС). Послеоперационная легочная дисфункция является одной из основных причин послеоперационной летальности, особенно в торакальной хирургии и при вмешательствах на верхнем этаже брюшной полости. Затруднение откашливания, вызванное послеоперационной болью, нарушает эвакуацию бронхиального секрета, что способствует ателектазированию с последующим развитием легочной инфекции.
Боль сопровождается гиперактивацией симпатической нервной системы, что клинически проявляется тахикардией, гипертензией и повышением периферического сосудистого сопротивления. На этом фоне у пациентов высокого риска, особенно страдающих недостаточностью коронарного кровообращения, высока вероятность резкого увеличения потребности миокарда в кислороде с развитием острого инфаркта миокарда (чаще всего на 3–4 сутки после операции). По мере развития ишемии дальнейшее увеличение ЧСС и повышение АД увеличивают потребность в кислороде и расширяет зону ишемии. Следовательно, адекватное лечение болевого синдрома и торможение симпатической активности в интра– и послеоперационном периоде являются важными факторами профилактики кардиальных осложнений.
Активация симпатической системы сопровождается резким повышением плазменной концентрации катехоламинов, являющихся прокоагулянтами, что способствует развитию тромбоэмболических осложнений. Дополнительным фактором риска является длительная иммобилизация пациентов, обусловленная неадекватной аналгезией.
Активация симпатической нервной системы на фоне болевого синдрома повышает тонус гладкой мускулатуры кишечника со снижением перистальтической активности и развитием послеоперационного пареза, затрудняющего раннее начало энтерального питания, а также опасного транслокацией эндогенной бактериальной флоры кишечника и развитием сепсиса.
И, наконец, интенсивная и длительная ноцицептивная стимуляция сегментарных и супрасегментарных структур ЦНС может являться причиной формирования послеоперационных хронических болевых синдромов, по сути своей являющихся ятрогенными. Подсчитано, что частота постторакотомического хронического болевого синдрома приближается к 45%, постмастэктомического – к 35–38%, у пациентов, перенесших операции по поводу паховых грыж, так называемый генито–феморальный болевой синдром возникает в 10–12% случаев и т.д. [24]. Адекватное лечение острой послеоперационной боли является методом профилактики ее хронизации.
Основные механизмы
формирования острого ПБС
Формирование многокомпонентного болевого ощущения обеспечивается многоуровневой ноцицептивной системой, включающей сеть периферических ноцицепторов и центральных нейронов, расположенных в различных структурах ЦНС и реагирующих на повреждающее воздействие.
Основные уровни формирования болевого синдрома включают в себя:
1) трансдукцию – повреждающее воздействие, вызывающее электрическую активацию свободных нервных окончаний афферентных аксонов, расположенных в тканях (т.е. формирование первичного ноцицептивного импульса);
2) трансмиссию – передачу ноцицептивных импульсов по афферентным аксонам из зоны повреждения в спинной мозг;
3) модуляцию – подавление интернейронами 2–й пластины задних рогов спинного мозга высвобождения нейротрансмиттеров из ноцицептивных нейронов, т.е. препятствие активации нейронов 2–го порядка;
4) перцепцию – обработку ноцицептивной информации в коре головного мозга, формирование ощущений и эмоционально–аффективных компонентов боли.
Знание вышеуказанных механизмов является патофизиологической основой, на которой построена современная концепция мультимодальной аналгезии, предусматривающей одновременное воздействие на различные уровни формирования ПБС.
Задачи послеоперационного обезболивания:
• Повышение качества жизни пациентов в послеоперационном периоде*
• Ускорение послеоперационной функциональной реабилитации
• Снижение частоты послеоперационных осложнений
• Ускорение выписки пациентов из клиники
Оценка боли является важным элементом послеоперационного обезболивания. В повседневной клинической практике обычно используются визуальные шкалы (рис. 1), из которых наиболее распространенной является 10–балльная (или 100–балльная) визуально–аналоговая шкала (ВАШ). Эта шкала представляет собой отрезок прямой длиной 10 см (100 мм), без делений и цифр, начало которого имеет обозначение «боли нет», а окончание – «невыносимая боль». Пациент делает отметку на этом отрезке в точке, которая отражает интенсивность его боли.
Принципы адекватной оценки боли
• Исследование интенсивности боли обязательно осуществляется как в покое, так и при движениях пациента (подъем головы, кашель), что позволяет оценить его функциональный статус.
• Эффективность обезболивания определяется оценкой интенсивности боли до и после назначения каждого анальгетика или метода аналгезии.
• В хирургических ОРИТ и прочих подразделениях, где находятся пациенты с болью высокой интенсивности, оценка на начальном этапе лечения осуществляется каждые 30 минут, а затем, по мере снижения интенсивности, каждые 2 часа.
• В хирургических отделениях периодичность оценки интенсивности боли составляет 4–8 часов, что зависит как от выраженности боли, так и от эффективности обезболивания.
• При решении вопроса о необходимости обезболивания необходимо ориентироваться на критерии максимально допустимой интенсивности боли (пороги вмешательства). В частности, по 10–балльной визуально–рейтинговой шкале максимально допустимая интенсивность боли – 3 балла в покое и 4 балла при движениях (кашле).
Современные возможности
лечения послеоперационной боли
В большинстве развитых стран послеоперационное обезболивание осуществляется в соответствии с принятыми национальными и международными стандартами. По ряду причин они не могут быть полностью приняты на вооружение в Российской Федерации. Тем не менее в определенной степени можно руководствоваться международными рекомендациями, в частности, «Acute Pain Management: Scientific Evidence» (2005), суммировавшими данные доказательной медицины об эффективности различных средств и методов послеоперационной аналгезии, а также европейским руководством «Postoperative Pain Management – Good Clinical Practice» (2005).
Российских статистических данных по частоте использования тех или иных методов послеоперационного обезболивания практически нет. По данным опроса, проведенного независимой компанией в сентябре 2004 года среди врачей хирургических специальностей в ряде крупных городов России (313 человек), наиболее часто назначаемым инъекционным анальгетиком для послеоперационного обезболивания является метамизол (34%). Второе место по частоте назначения занимает промедол (20%). Для сравнения: аналогичный опрос, проведенный среди участников конгресса «Евроанестезия– 2005» (Вена, июнь 2005 г.), дал следующие результаты: 1) морфин (73%), 2) парацетамол для внутривенного введения (61%).
По данным беспрецедентного по масштабности мультицентрового исследования PATHOS (2005 г.), включившего 1540 клиник Западной Европы, для послеоперационного обезболивания чаще всего применяются неопиоидные анальгетики (72%), а также продленная эпидуральная аналгезия (66%).
Мы полагаем, что все хирургические подразделения, а также отделения анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии должны иметь в своем арсенале только те анальгетики и анестетики, эффективность и безопасность назначения которых подтверждена доказательствами 1–го (систематизированные обзоры и мета– анализы) и 2–го (рандомизированные контролируемые исследования с определенными результатами) уровня (табл. 2). В каждом лечебном учреждении наряду с формулярными списками антибиотиков и прочих жизненно важных препаратов должен существовать и формуляр медикаментозных средств, используемых для послеоперационного обезболивания.
Опиоидная аналгезия
и способы ее оптимизации
Традиционно системное введение опиоидных анальгетиков рассматривалось в качестве основы послеоперационного обезболивания. В то же время, по оценкам зарубежных специалистов, эффективность обезболивания при традиционном назначении опиоидов в качестве монотерапии не превышает 25–30%. Проблема заключается в том, что эффективная анальгетическая доза зачастую близка к той, которая вызывает депрессию дыхания.
Использование опиоидных анальгетиков для послеоперационного обезболивания в Российской Федерации строго регламентировано существующими приказами, например, приказом № 257 Департамента здравоохранения г. Москвы от 25.05.2004 г., определяющим, в частности, нормативы потребления данных препаратов в ампулах на 1 койку различных отделений хирургического профиля в год.
Наиболее эффективные попытки улучшения качества послеоперационной опиоидной аналгезии основаны на оптимизации способов введения препаратов. Самым современным методом является контролируемая пациентом опиоидная аналгезия (КПА), в наибольшей степени ориентированная на индивидуальные потребности пациента в обезболивании. Однако в силу ряда причин опиоидная КПА в России пока не получила широкого распространения.
Общеизвестны побочные эффекты применения опиоидных анальгетиков. В связи с этим приведем некоторые данные доказательной медицины, касающиеся их послеоперационного назначения (Acute Pain Management: Scientific Evidence, 2–nd edition, 2005).
1. Частота клинически значимых побочных эффектов опиоидов имеет дозозависимый характер (доказательства II уровня).
2. У взрослых пациентов возраст в большей степени, чем масса тела, определяет требуемую дозу опиоидов (доказательства IV уровня).
3. Нарастание уровня седации является более ранним признаком угнетения дыхания опиоидами, чем снижение частоты дыхания.
Нестероидные
противовоспалительные препараты
Важнейшая роль тканевого воспаления в механизмах центральной сенситизации, а следовательно, и в формировании хронической боли является показанием для обязательного включения НПВП в схему лечения послеоперационной боли. За счет подавления воспалительного ответа на хирургическую травму НПВП препятствуют развитию сенситизации периферических ноцицепторов. Можно утверждать, что НПВП являются средствами патогенетической терапии боли [1,2].
Из препаратов, имеющих форму для парентерального введения и подавляющих активность циклооксигеназы как 1– го, так и 2– го типа, наибольшее применение находят диклофенак, кеторолак и кетопрофен (табл. 2), включенные во все европейские рекомендации и протоколы послеоперационного обезболивания.
С точки зрения патофизиологии острой боли оптимальным считается введение 1–й дозы НПВП за 30–40 минут до кожного разреза (принцип предупреждающей аналгезии). Такая методика позволяет существенно снизить интенсивность боли и потребность в послеоперационном назначении опиоидных анальгетиков [1,3].
Не так давно были получены данные о положительном влиянии НПВП на выживаемость пациентов, перенесших обширные хирургические вмешательства, в том числе и осложненные абдоминальной хирургической инфекцией. Простагландин E2 способствует белковому распаду, причем этот эффект усиливается на фоне лихорадки и сепсиса. НПВП способны уменьшить потерю мышечной массы за счет подавления синтеза PGE2 и снижения деградации протеина. Оценивая потери азота в послеоперационном периоде у пациентов, которым проводилась длительная ЭА, установили, что комбинирование ЭА с НПВП позволяет снизить потери азота на 75–80% в первые трое суток после операции, по сравнению с контрольной группой, получавшей только ЭА [5].
Парацетамол
Из всех неопиоидных анальгетиков парацетамол является наиболее безопасным и характеризуется наилучшим соотношением цена– качество.
Механизм действия парацетамола отличается от НПВП. В отличие от опиодов и НПВП соответственно парацетамол не имеет эндогенных рецепторов и практически не подавляет активность циклооксигеназы на периферии. Появляется все больше доказательств центрального антиноцицептивного эффекта парацетамола. Вероятные механизмы его включают: а) подавление активности ЦОГ– 2 в ЦНС (профилактика развития вторичной гиперальгезии); б) подавление активности ЦОГ– 3 (существование которой предполагается и которая, видимо, обладает селективной чувствительностью к парацетамолу); в) усиление активности нисходящих тормозных серотонинергических путей. Парацетамол препятствует продукции простагландина на уровне клеточной транскрипции, т.е. независимо от уровня активности ЦОГ. Парацетамол является эффективным анальгетиком, потенциал которого лишь несколько уступает стандартным дозам морфина или НПВП.
Появление внутривенной формы парацетамола существенно повысило ценность и расширило показания к применению препарата в качестве базисного компонента мультимодальной послеоперационной аналгезии. Внутривенный парацетамол превосходит таблетированные формы по безопасности, поскольку характеризуется более предсказуемой плазменной концентрацией в раннем послеоперационном периоде. При пероральном назначении выявлены значительные колебания концентрации парацетамола в плазме в раннем послеоперационном периоде, в том числе достижение опасно высоких уровней по сравнению с внутривенным [25].
В настоящее время в Европе парацетамол в послеоперационном периоде получают 90–95% пациентов. Обычно препарат вводят внутривенно во время операции, примерно за 30 минут до ее окончания, что обеспечивает спокойное, безболезненное пробуждение. Полагают, что отсутствие боли в течение первых 4–5 часов после операции положительно влияет на последующую динамику болевого синдрома. Повторно 1 г парацетамола вводят через 4 часа, а затем каждые 6 часов (максимальная доза – 4 г в сутки). Через 1–3 дня применения внутривенного парацетамола пациентов переводят на его пероральную форму, которая является основным анальгетиком, назначаемым при выписке из клиники.
В связи с вероятностью появления побочных эффектов при назначении как традиционных НПВП, так и селективных ингибиторов ЦОГ– 2 пациентам с патологией сердечно–сосудистой системы, можно полагать, что парацетамол в ближайшее время будет играть все большую роль в послеоперационном обезболивании [19].
Приведем некоторые данные доказательной медицины, касающиеся эффективности и целесообразности применения НПВП и парацетамола (Acute Pain Management: Scientific Evidence, 2– nd edition, 2005).
1. Парацетамол является эффективным препаратом для лечения острой боли (доказательства I уровня, Кокрановская база данных).
2. Сочетание НПВП с парацетамолом повышает эффективность обезболивания (доказательства уровня)
3. Парацетамол и НПВП являются важнейшими компонентами мультимодальной анальгезии (доказательства II уровня).
4. Риск негативного влияния НПВП повышается у пациентов с исходной почечной недостаточностью различной степени, гиповолемией, гипотензией, параллельным назначением прочих нефротоксичных препаратов.
Антагонисты NMDA–рецепторов
Кетамин является уникальным внутривенным анестетиком, обладающим свойствами анальгетика. Известные побочные эффекты кетамина привели к тому, что в конце 1980–х годов он «впал в немилость». В то же время необходимо знать, что использование малых доз кетамина (0,1– 0,2 мг/кг в/в) характеризуется опиоид– сберегающим эффектом, повышением качества обезболивания и минимумом побочных эффектов [20]. В ряде исследований описано успешное применение малых доз кетамина в сочетании с регионарной и/или опиоидной аналгезией. Болюсное введение одной дозы кетамина 0,1–0,15 мг/кг в/в во время операции вызывает отчетливый опиоид–сберегающий эффект в послеоперационном периоде у пациентов, перенесших ортопедические и абдоминальные операции [17].
Интересно отметить, что средние дозы кетамина (250 мкг/кг) в послеоперационном периоде способны повысить качество обезболивания у пациентов, резистентных к опиоидным анальгетикам. Как известно, при использовании значительных доз опиоидов короткого действия (фентанил, суфентанил) может остро развиться стойкая опиоид–индуцированная гипералгезия. Для профилактики данного состояния используют повторные введения малых доз кетамина [21].
Целесообразность использования кетамина в схеме послеоперационного обезболивания подтверждена данными доказательной медицины (Acute Pain Management: Scientific Evidence, 2–nd edition, 2005).
1. Кетамин оказывает опиоид–сберегающий эффект при назначении в послеоперационном периоде, но не снижает частоту индуцированных опиоидами побочных эффектов (доказательства I–го уровня).
2. Кетамин, как антагонист NMDA–рецепторов может оказывать эффект предупреждающей анальгезии (доказательства I уровня).
3. Кетамин повышает качество обезболивания у пациентов с интенсивной послеоперационной болью, резистентной к назначению опиоидов (доказательства II уровня).
Регионарная аналгезия
Важнейшей задачей мультимодальной аналгезии является прерывание афферентного потока ноцицепептивных стимулов от периферических болевых рецепторов в органах и тканях к сегментарным структурам ЦНС (задним рогам спинного мозга). Эта задача может быть успешно решена при помощи различных методов регионарной аналгезии (РА). Все более широкое внедрение РА в схемы обезболивания обусловлено в первую очередь осознанием специалистами их положительного влияния на патофизиологию раннего послеоперационного периода, а также возросшим уровнем безопасности применения данных методов. Огромную роль в расширении применения методов РА сыграло появление современных местных анестетиков (МА), а также одноразовых средств их доставки к органам и тканям.
В последние 2– 3 года были суммированы и проанализированы данные доказательной медицины, характеризующие целесообразность применения тех или иных вариантов РА для послеоперационного обезболивания в различных областях хирургии.
Эпидуральная аналгезия (ЭА) имеет наиболее мощную доказательную базу и занимает ключевую позицию среди всех регионарных методов послеоперационного обезболивания. В глобальном масштабе эффективность ЭА, как метода послеоперационного обезболивания, достаточно хорошо подтверждена данными мультицентровых контролируемых исследований. Мета–анализ результатов исследований, представленных в базе данных «Medline» с 1966 по 2002 год, свидетельствует о более высокой эффективности продленной послеоперационной ЭА, по сравнению с системным введением опиоидных анальгетиков [9,29], доказательства I уровня, Кокрановская база данных. В частности, средняя интенсивность послеоперационной боли составляет 1,94 балла (по 10–балльной визуально–аналоговой шкале) на фоне ЭА и 2,94 балла на фоне системного введения опиоидов.
Кроме того, продленная ЭА оказывает существенное положительное влияние на течение послеоперационного периода. У пациентов, которым проводилась послеоперационная ЭА в течение не менее 24 часов, выявлено снижение частоты послеоперационных тромбозов глубоких вен на 44%, тромбоэмболии легочной артерии – на 50%, легочных инфекционных осложнений – на 39%, потребности в гемотрансфузии – на 50% [27], доказательства I уровня.
Поясничная ЭА (ПЭА) широко используется для обезболивания после ортопедических, урологических операций, вмешательств на сосудах нижних конечностей и т.д. У пациентов, перенесших операции протезирования крупных суставов, она обеспечивает лучшее качество обезболивания по сравнению с парентеральным введением опиоидных анальгетиков, особенно при их активизации [13] – доказательства I уровня, Кокрановская база данных. В сосудистой хирургии ПЭА улучшает результаты хирургического лечения за счет снижения частоты тромбозов аутовенозных шунтов [14], доказательства II уровня.
Грудная ЭА (ГЭА) широко используется для обезболивания после обширных абдоминальных и торакальных операций. В одном из исследований, выполненных в Австралии, было отмечено, что 10 из 12 клиник, выполнявших более 100 торакотомий в год, используют высокую ЭА в качестве рутинного метода послеоперационного обезболивания [15]. В том же исследовании было установлено, что чаще всего ГЭА выполняется на средне– грудном уровне (>90%), в 95% случаев используется комбинация МА и опиоидов (фентанил), основным методом ЭА является непрерывная инфузия (в 100% случаев), длительность которой в 80% случаев превышает 3 суток. Добавление фентанила к растворам МА достоверно повышает качество обезболивания в покое на протяжении 24 часов после операции, а при активизации пациентов – на протяжении 72 часов после операции.
На фоне грудной ЭА достоверно повышается РаО2 и снижается частота послеоперационных легочных осложнений по сравнению с пациентами, которым обезболивание проводилось при помощи системного введения опиоидов [6], доказательства I уровня.
Грудная ЭА в сочетании с внутривенным или внутримышечным введением нестероидных противовоспалительных препаратов и адекватной нутритивной поддержкой снижает послеоперационные потери белка в сравнении с внутривенной опиоидной аналгезией, сочетающейся с нутритивной поддержкой [7], доказательства II уровня.
В тех случаях, когда ГЭА продлевается на срок более 24 часов, проявляются ее дополнительные преимущества: снижение частоты острой ишемии миокарда в послеоперационном периоде [8], доказательства I уровня.
ГЭА у пациентов, перенесших аорто–коронарное шунтирование, позволяет в ранние сроки экстубировать больных, снизить интенсивность послеоперационной боли как в покое, так и при активизации, а также уменьшить частоту нарушений ритма, легочных осложнений, по сравнению с внутривенной опиоидной аналгезией. При этом она не оказывает достоверного влияния на частоту послеоперационных острых инфарктов миокарда и летальность [22], доказательства I уровня.
Суммировать преимущества ЭА в послеоперационном периоде с точки зрения доказательной медицины (Acute Pain Management: Scientific Evidence, 2–nd edition, 2005) можно следующим образом:
1. При всех типах хирургических операций ЭА обеспечивает более высокое качество обезболивания в сравнении с парентеральным ведением опиоидов (доказательства I уровня, Кокрановская база данных).
2. ЭА улучшает показатели газообмена и снижает частоту послеоперационных легочных осложнений по сравнению с опиоидной анальгезией (доказательства I уровня).
3. Грудная ЭА, достигнутая введением местных анестетиков, ускоряет восстановление функции желудочно–кишечного тракта после абдоминальных операций (доказательства I уровня).
4. Грудная ЭА, пролонгированная на срок более 24 часов, снижает частоту послеоперационных инфарктов миокарда (доказательства I–го уровня).
5. ЭА не повышает частоту несостоятельности анастомозов у пациентов, оперированных на желудочно– кишечном тракте (доказательства I уровня).
6. Сочетанное применение ЭА местными анестетиками и нутритивной поддержки снижает послеоперационные потери белка у пациентов, оперированных на органах верхнего этажа брюшной полости (доказательства II уровня).
7. Поясничная ЭА снижает частоту тромбозов аутовенозных шунтов при реваскуляризирующих операциях на нижних конечностях (доказательства II уровня), с множественными переломами ребер (иенеонастомозов у пациентов, оперированных на желудочно–кишечном трактедением опиоидов.
При послеоперационной ЭА введение МА осуществляется небольшими болюсами (5–7 мл 0,5% бупивакаина или 0,75–1% ропивакаина), в режиме «шаг за шагом», с ориентацией на анальгетический эффект, гемодинамические показатели и т.д. или же в режиме непрерывной инфузии (ропивакаин 0,2%, бупивакаин – 0,125–0,25%) со скоростью 4–10 мл МА в час.
Мультимодальная аналгезия
Надо признать, что в настоящее время не существует идеального анальгетика или метода лечения острой послеоперационной боли.
Приблизиться к решению проблемы адекватности послеоперационного обезболивания можно, лишь реализуя в клинике концепцию мультимодальной аналгезии, предусматривающей одновременное назначение двух и более аналгетиков и/или методов обезболивания, обладающих различными механизмами действия и позволяющих достичь адекватной аналгезии при минимуме побочных эффектов.
Мультимодальная аналгезия в настоящее время является основной концепцией послеоперационного обезболивания.
Ее базисом является назначение неопиоидных анальгетиков (НПВП и парацетамола), которое у пациентов с болями средней и высокой интенсивности сочетается с использованием опиоидных анальгетиков и методов регионарной аналгезии.
Выбор той или иной схемы мультимодальной аналгезии определяется травматичностью хирургического вмешательства (табл. 3 и 4).
Заключение
Анализируя современные тенденции послеоперационного обезболивания, можно выделить следующие:
1) все более широкое применение неопиоидных анальгетиков (НПВП и парацетамола), являющихся базисом схем мультимодальной аналгезии;
2) широкое применение высокотехнологичных методов обезболивания, в частности, продленной эпидуральной аналгезии посредством непрерывной инфузии местных анестетиков и опиоидов;
3) мультимодальный характер послеоперационного обезболивания, т.е. одновременное назначение нескольких препаратов и методов обезболивания, способных воздействовать на различные механизмы формирования болевого синдрома, с использованием минимальных доз и минимизацией риска побочных эффектов;
4) разработка национальных стандартов и протоколов послеоперационного обезболивания позволит приблизиться к решению проблемы его адекватности.

Литература

1. Овечкин А.М. Профилактика послеоперационного болевого синдрома. Патогенетические основы и клиническое применение. // Автореф. дисс. Ед– ра мед.наук. – М.,2000. – 42 С.
2. Осипова Н.А. Антиноцицептивные компоненты общей анестезии и послеоперационной аналгезии. // Анест. и реаниматол.– 1998.– N.5. – С.11– 15.
3. Осипова Н.А, Петрова В.В, Береснев В.А. и др. Профилактическая анальгезия – новое направление в анестезиологии. Рождение и развитие идеи в работах МНИОИ им.П.А.Герцена. // там же. – 1999.– N.6.– С.13– 18.

4. Acute Pain Management: Scientific Evidence. Australian and New Zeland College of Anaesthetists, 2–nd edition, 2005 (endorsed Royal College of Anaesthetists, UK) – 310S.
5. Asoh T, Shirasaka C, Uchido I, Tsuji H. Effects of indomethacin on endocrine responses and nitrogen loss after surgery. // Ann. Surg. –1987.– V.206. –P.770– 776.
6. Ballantyne J., Carr D., de Ferranti S. The comparative effects of postoperative analgesic therapies on pulmonary outcome: cumulative meta– analyses of randomized controlled trials. // Anesth.Analg. – 1998. – V.86. – P.598– 612.
7. Barratt S., Smith R., Kee J. Multimodal analgesia and intravenous nutrition preserves total body protein following major abdominal surgery. // Red.Anesth. Pain.Med. – 2000. – V.27.– P.15– 22.
8. Beattie W., Badner N., Choi P. Epidural analgesia reduces postoperative myocardial infarction: a meta– analysis. // Anesth.Analg. – 2001. – V.93. – P.853– 858.
9. Block B., Liu S., Rowlingson A. Efficacy of postoperative epidural analgesia: a meta– analysis. // JAMA. – 2003. – V.290. – P.2455– 2463.
10. Bolivar M., Bolivar A., Vargas G. Multimodal postoperative analgesia with nonsteroidal anti– inflammatory drugs and the epidural hematoma “myth” // Book Abstr. 9th World Congress on Pain, Vienna, Austria, 1999. – P.439.
11. Carr D., Goudas L. Acute pain. // Lancet. – 1999. – V. 353. – P. 2051– 2058.
12. Chauvin M. Postoperative patient management. Pain after surgical intervention. // Presse Med. – 1999. – V.28. – P.203– 211.
13. Choi P., Bhandari M., Scott J. Epidural analgesia for pain relief follow knee or hip replacement. // The Cochrane Database of Systemic Reviews. Issue 3, Art.No: CD003071. DOI : 10.1002/14651858. CD003071.
14. Christopherson R., Beattie C., Frank S. Perioperative morbidity in patients randomized to epidural or general anesthesia for lower extremity vascular surgery. Perioperative Ischemia Randomized Anesthesia Trial Study Group. // Anesthesiology. – 1993. – V.79. – P.422– 434.
15. Cook T., Riley R. Analgesia following thoracotomy: a survey of Australian practice. // Anaesth.Intens.Care.– 1997.– V.25.– P.520– 524.
16. Dolin S., Cashman J., Bland J. Effectiveness of acute postoperative pain management: I. Evidence from published data. // Br.J.Anaesth. – 2002. – V.89.– P.409– 423.
17. Fu E., Miguel R., Scharf J. Preemptive ketamine decreases postoperative narcotic requirements in patients undergoing abdominal surgery. // Anesth.Analg. – 1997. – V.84. – P.1086– 1090.
18. Harmer M., Davies K. The effect of education, assessment and a standardised prescription on postoperative pain management. The value of clinical audit in the establishment of acute pain services. // Anaesthesia. – 1998. – V.53. – P.424– 430.
19. Hillis W. Area of emerging interest in analgesia: cardiovascular complications. // Am.J.Ther. – 2002. – V.9. – P.259– 269.
20. Kohrs R., Direux M. Ketamine: teaching an old drug new tricks. // Anesth.Analg. – 1998. – V.87. – P.1186– 1193.
21. Laulin J., Maurette P., Corcuff J. The role of ketamine in preventing fentanyl– induced hyperalgesia and subsequent acute morphine tolerance. // Anesth.Analg. – 2002. – V.94. – P.1263– 1269.
22. Liu S., Block B., Wu C. Effects of perioperative central neuroaxial analgesia on outcome after coronary artery bypass surgery: a meta– analysis. // Anesthesiology. – 2004. – 101. – P.153– 161.
23. Neugebauer E., Wulf H. Recommendations and guidelines for perioperative pain therapy in Germany. // Langenbecks Arch Chir Suppl Kongressbd. – 1998. – V.115. – P. 666– 671.
24. Perkins F., Kehlet H. Chronic pain as an outcome of surgery. A review of predictive factors. // Anesthesiology.– 2000.– V.93.– P.1123– 1133.
25. Pettersson P., Owall A., Jakobsson J. Early bioavailability of paracetamol after oral or intravenous administration. // Acta Anaesth.Scand. – 2004. – V.48. – P.867– 870.
26. Postoperative Pain Management – Good Clinical Practice. General recommendations and principles for successful pain management. Produced with the consultations with the Europeans Society of Regional Anaesthesia and Pain Therapy. Project chairman N.Rawal, 2005. – 57S.
27. Rodgers A., Walker N., Schug S. Reduction of postoperative mortality and morbidity with epidural or spinal anesthesia: results from overview of randomized trials. // BMJ. – 2000. – V.321. – P.1– 12.
28. Seers K. Review: single dose, oral paracetamol reduces moderate to severe postoperative pain. // Evid Based Nurs. – 2004. – V.7. – P.84.
29. Werawatganon T., Charuluxanum S. Patient– controlled intravenous opioid analgesia versus continuos epidural analgesia for pain after intra– abdominal surgery. // 2004 – The Cochrane Database of Systemic Reviews. Issue 3, Art.No: CD004088.DOI : 10.1002/14651858. CD004088. pub2.