Агонисты дофаминовых рецепторов в лечении болезни Паркинсона

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №15 от 26.05.2000 стр. 643
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Левин О.С., Федорова Н.В., Смоленцева И.Г. Агонисты дофаминовых рецепторов в лечении болезни Паркинсона // РМЖ. 2000. №15. С. 643

Кафедра неврологии РМАПО, центр экстрапирамидных заболеваний МЗ РФ




Болезнь Паркинсона (БП) - хроническое неуклонно прогрессирующее дегенеративное заболевание головного мозга, при котором избирательно поражаются дофаминергические нейроны компактной части черной субстанции. БП относится к наиболее частым заболеваниям пожилого возраста и является причиной более 80% случаев паркинсонизма. Заболевание возникает у каждого сотого человека и, неуклонно прогрессируя, приводит к инвалидизации. Основные двигательные проявления БП: акинезия, ригидность, тремор покоя и постуральная неустойчивость - связаны главным образом со снижением содержания дофамина в стриатуме, и его коррекция, хотя и не влияет на первичный дегенеративный процесс, позволяет ослабить многие симптомы БП. Существуют 3 принципиальные возможности восполнения дефицита дофамина: применение предшественника дофамина, применение средств, тормозящих распад дофамина, применение средств - “заменителей” дофамина, способных подобно ему стимулировать дофаминовые рецепторы [1, 3].

Появление препаратов L-ДОФА (леводопы) произвело кардинальные изменения в жизни миллионов больных с БП. Они продолжают оставаться базисным средством в лечении этого заболевания. Но со временем стало ясно, что терапевтический ресурс препаратов леводопы ограничен, и спустя несколько лет их эффективность почти неизбежно снижается, что во многом объясняется продолжающейся дегенерацией нейронов черной субстанции, которую препараты леводопы не предупреждают. В результате уменьшения численности нейронов снижается способность дофаминергических окончаний в стриатуме захватывать леводопу, превращать ее в дофамин, накапливать медиатор и при необходимости выбрасывать его в синаптическую щель. При длительном лечении препаратами леводопы изменяется и функциональное состояние дофаминовых рецепторов. Все это приводит к снижению порога возникновения лекарственных дискинезий и неравномерности эффекта леводопы - моторным флуктуациям.

Более того, экспериментальные данные доказывают, что леводопа, как и сам дофамин, оказывают токсическое действие на культуру дофаминергических нейронов, вызывая образование цитотоксических свободных радикалов. И хотя в условиях целостного организма этот отрицательный эффект может нивелироваться разнообразными защитными реакциями и обнаружить его в лабораторных экспериментах или клинических исследованиях не удается, при назначении препаратов леводопы следует придерживаться принципа разумного минимума.

В связи с этим особое значение приобретает поиск средств, непосредственно стимулирующих дофаминовые рецепторы в обход неуклонно дегенерирующих нигростриарных нейронов. Агонисты дофаминовых рецепторов (АДР) как раз и представляют собой класс лекарственных средств, обладающих способностью непосредственно стимулировать дофаминовые рецепторы в головном мозге и других тканях организма.

Классификация АДР

Выделяют 2 основных подкласса АДР: эрголиновые агонисты, являющиеся производными спорыньи (бромокриптин, перголид, лизурид, каберголин) и неэрголиновые агонисты (апоморфин, прамипексол, ропинирол).

Эффект АДР зависит от типа дофаминовых рецепторов, на которые они воздействуют. Традиционно выделяют два основных типа дофаминовых рецепторов (D1 и D2), которые различаются по функциональным и фармакологическим свойствам. В последние годы с помощью молекулярно-генетических методов удалось выявить не менее 5 типов дофаминовых рецепторов: некоторые из них имеют фармакологические свойства D1 рецепторов (D1, D5), другие - свойства D2 рецепторов (D2, D3, D4). Таким образом, в настоящее время принято говорить о 2 основных семействах дофаминовых рецепторов (D1 и D2). Эффекты стимуляции D1 и D2 оказываются различными не только в силу неодинаковых биохимических процессов, запускаемых стимуляцией рецепторов, но и в силу различной локализации рецепторов. В частности, стимуляция D1 рецепторов через активацию прямого пути, следующего от стриатума непосредственно к выходным структурам базальных ганглиев и далее через таламус к коре, облегчает адекватные в данный момент движения, инициированные в премоторной коре. Стимуляция D2 рецепторов через торможение “непрямого” пути, следующего от стриатума к выходным структурам базальных ганглиев через латеральный сегмент бледного шара и субталамическое ядро, и в норме тормозящего неадекватные движения, также приводит к повышению двигательной активности. Большая часть дофаминергических нейронов имеет пресинаптические ауторецепторы, роль которых выполняют D2 и D3 рецепторы: их активация снижает активность нейрона, в том числе синтез и высвобождение дофамина. Через активацию ауторецепторов может осуществляться нейропротекторное действие АДР.

При БП происходит закономерное изменение функционального состояния дофаминовых рецепторов. На начальной стадии заболевания снижается количество пресинаптических D2 рецепторов в нейронах черной субстанции, но развивается денервационная гиперчувствительность постсинаптических рецепторов (прежде всего D2) в стриатуме. Противопаркинсонический эффект АДР связывают главным образом со стимуляцией D2 рецепторов. Но в последние годы изучается и эффективность агонистов D1 рецепторов, которые реже вызывают дискинезии, чем агонисты D2 рецепторов.

Применение АДР на ранней стадии БП

Ограниченность периода высокой эффективности препаратов леводопы заставляет откладывать назначение препаратов леводопы вплоть до того момента, когда другие противопаркинсонические средства окажутся не в состоянии скорректировать нарастающий двигательный дефект. Ряд исследований показал, что на ранней стадии БП АДР у части больных не уступают по эффективности препаратам леводопы и позволяют отсрочить их назначение на несколько месяцев, а иногда и лет [17, 19].

Выполненные нами исследования показали, что АДР (бромокриптин, перголид и прамипексол), назначаемые в качестве монотерапии, способны вызвать существенное функциональное улучшение у значительной части больных с ранней стадией БП. Так, на фоне 3 месячного лечения бромокриптином (в дозе до 20 мг/сут) средняя выраженность симптомов паркинсонизма, оцениваемая с помощью Унифицированной рейтинговой шкалы БП, снизилась на 25%. Еще более высокую эффективность показал прамипексол: к концу 4-месячного лечения (в дозе до 4,5 мг/сут) выраженность паркинсонических симптомов уменьшилась на 47,7%.

Особенно важную роль АДР могут сыграть в начальном лечении молодых больных с БП (моложе 50 лет). При этом следует учитывать 2 фактора. Во-первых, у молодых больных выше предполагаемая продолжительность жизни и, соответственно, они почти неизбежно столкнутся с истощением терапевтического эффекта препаратов леводопы. Во-вторых, на фоне лечения препаратами леводопы у них быстрее, чем у пожилых, развиваются моторные флуктуации и дискинезии. Именно в этой возрастной категории больных отсрочить применение препаратов леводопы. Благодаря длительному периоду полужизни (от 5-6 до 24 ч у разных препаратов АДР, у леводопы - 60-90 мин) и отсутствию конкуренции со стороны пищевых аминокислот за всасывание в кровь или проникновение через гематоэнцефалический барьер, АДР вызывают более стабильную и физиологическую стимуляцию дофаминовых рецепторов, что снижает риск развития моторных флуктуаций и дискинезий, которые во многом связаны с нефизиологической прерывистой стимуляцией рецепторов при лечении леводопой.

И только в том случае, когда монотерапия АДР или их комбинация с амантадином, холинолитиками или ингибитором МАО В селегилином не принесла достаточного симптоматического улучшения, целесообразно добавление леводопы. Но и в этом случае применение АДР позволяет на длительный срок ограничить дозу леводопы сравнительно небольшой величиной (100-200 мг/сут), что также снижает риск возникновения в дальнейшем двигательных флуктуаций и дискинезий [10].

Несколько иная тактика необходима в других возрастных категориях. В возрасте 50 - 70 лет лечение начинают с АДР только при малой выраженности двигательного дефекта и в отсутствие выраженных когнитивных нарушений, предрасполагающих к развитию побочных эффектов. Но некоторые неврологи советуют начинать лечение с препаратов леводопы, и лишь в том случае, когда относительно малые ее дозы (300-400 мг/сут) не приносят достаточного эффекта, добавить АДР, чтобы избежать дальнейшего повышения дозы леводопы [9]. Добавление АДР к препаратам леводопы позволяет снизить дозу леводопы без потери эффективности на 10-30% и тем самым отсрочить развитие моторных флуктуаций.

В возрасте старше 70 лет при появлении функционально значимых расстройств лечение нужно сразу же начинать с препаратов леводопы. У больных этой возрастной категории более распространены когнитивные нарушения и деменция, поэтому у них чаще возникают психические нарушения (в первую очередь галлюцинации) при лечении противопаркинсоническими средствами, в том числе и АДР. К тому же риск раннего развития флуктуаций и дискинезий у них меньше, а ожидаемая продолжительность жизни не настолько высока, чтобы успеть израсходовать терапевтический ресурс препаратов леводопы. АДР у пожилых больных добавляют при появлении двигательных флуктуаций и дискинезий в отсутствие признаков деменции.

Дополнительным доводом в пользу раннего назначения АДР является их предполагаемое нейропротекторное действие [18]. Вывод о возможном нейропротекторном действии АДР основан на экспериментальных данных, а также некоторых теоретических предпосылках. Метаболизм АДР не связан с окислительными процессами и не приводит к образованию токсичных свободных радикалов. Кроме того, нейропротекторное действие АДР может быть связано: с уменьшением синаптического кругооброта дофамина (благодаря воздействию на D2 ауторецепторы); с прямым антиоксидантным действием через стимуляцию D1 рецепторов и синтез белков c антиоксидантными свойствами, являющихся ‘’чистильщиками’’ свободных радикалов, а также индукцию ферментов с антиоксидантными свойствами; со стимуляцией аутотрофической активности нейронов, снижением тонуса расторможенных при БП структур, прежде всего субталамического ядра, нейроны которого выделяют на своих окончаниях (в том числе и в черной субстанции) глутамат и тем самым способствующие развитию эксцитотоксического повреждения нейронов. В эксперименте in vitro показано, что различные АДР усиливают рост и выживаемость культур дофаминергических нейронов [7]. Если нейропротекторное действие АДР будет четко подтверждено в специальных клинических исследованиях, то препараты АДР должны будут назначаться как можно раньше - при первых признаках болезни. Таким образом, на ранней стадии заболевания АДР позволяют отсрочить назначение препаратов леводопы или замедлить эскалацию ее дозы и тем самым существенно удлинить период, в течение которого мы можем адекватно контролировать паркинсонические симптомы.

Применение АДР на поздней стадии БП

На поздней стадии БП основой терапии является леводопа - наиболее эффективный и безопасный противопаркинсонический препарат. Однако его длительное применение, как уже указывалось, почти неизбежно сопровождается появлением флуктуаций и дискинезий, значительно затрудняющих лечение и требующих от врача особого мастерства. Добавление АДР к препарату леводопы во многом облегчает решение этой трудной задачи. Более продолжительная и стабильная стимуляция постсинаптических рецепторов стабилизирует функциональное состояние дофаминовых рецепторов, усиливает и удлиняет эффект леводопы. Добавление АДР позволяет снизить дозу леводопы почти на 30%, уменьшая при этом выраженность противопаркинсонических симптомов и увеличивая продолжительность эффекта противопаркинсонических средств. Это ведет к улучшению качества жизни больных и уменьшению их потребности в постороннем уходе. В количественном выражении способность АДР уменьшать выраженность флуктуаций сопоставима с эффективностью других средств, применяемых для их коррекции - пролонгированных препаратов леводопы и ингибиторов катехол-О-аминотрансферазы (КОМТ). Однако существует целый ряд проявлений поздней стадии БП (непредсказуемые флуктуации или двухфазные дискинезии), когда АДР, по-видимому, имеет преимущество перед другими препаратами.

Побочные эффекты АДР сходны с побочными эффектами леводопы и включают тошноту, рвоту, ортостатическую гипотензию, психические расстройства, но развиваются чаще, чем при применении леводопы. Возникнув в начале лечения, в последующем они имеют тенденцию к уменьшению. Для уменьшения вероятности побочных эффектов АДР вначале назначают в минимальной дозе, а затем дозу постепенно титруют, стремясь получить необходимый клинический эффект (таблица 1). Нужно учитывать, что назначение АДР в малых дозах может привести к нарастанию паркинсонической симптоматики за счет активации пресинаптических ауторецепторов и усиления обратного захвата, снижения синтеза и выделения дофамина в синаптическую щель. Использование домперидона в начальный период лечения (обычно в первые 2 недели) уменьшает тошноту и позволяет наращивать дозу быстрее. Если не удается достичь терапевтической дозы АДР из-за усиления ортостатической гипотензии, рекомендуется несколько увеличить потребление соли и жидкости, носить эластические чулки, спать с высоко поднятой головой, при неэффективности этих мер - дополнительно назначить флудрокортизон. Важно отметить, что АДР чаще, чем препараты леводопы, вызывают психотические нарушения, особенно у пожилых больных с когнитивными нарушениями или сопутствующими цереброваскулярными заболеваниями. При раннем распознавании этого осложнения отмена препарата быстро нормализует психический статус.

Характеристики основных АДР

Бромокриптин (парлодел) - производное спорыньи с относительно избирательным действием на D2 рецепторы, являющийся также слабым антагонистом D1 рецепторов. На ранней стадии БП бромокриптин, применяемый в качестве монотерапии, вызывал существенное и стойкое клиническое улучшение, сохранявшееся не менее 1 года только у трети больных [15, 16, 20]. При этом для получения необходимого терапевтического эффекта дозу бромокриптина иногда приходится увеличивать до 30 мг/сут. При дальнейшем увеличении дозы (до 40 мг/сут) монотерапию иногда удавалось продолжать в течение 3-5 лет. Но при этом вероятность побочных эффектов выше, чем при применении эквивалентной дозы препарата леводопы. Поэтому при неэффективности средних доз бромокриптина (в виде монотерапии или в сочетании с холинолитиками, селегилином, амантадином) представляется более целесообразным применение препарата в сочетании с малыми дозами леводопы. Добавление бромокриптина к леводопе у больных с моторными флуктуациями приводило к уменьшению выраженности “включения - выключения” и снижению продолжительности акинезии конца дозы, а за счет уменьшения дозы леводопы (в среднем на 10%) - и к уменьшению дискинезий [11]. Основные побочные эффекты включают тошноту, ортостатическую гипотензию, спутанность сознания и галлюцинации. Как и другие производные спорыньи, бромокриптин может вызывать легочный и забрюшинный фиброз, эритромелалгию, вазоспазм. Лекарственные дискинезии при применении бромокриптина возникают редко.

Перголид (пермакс) - полусинтетическое производное спорыньи. В отличие от бромокриптина, он стимулирует как D2 (D3), так и D1 рецепторы. Применение перголида у больных с ранней стадией БП приводит к существенному улучшению почти у половины больных, причем спустя 3 года улучшение сохранялось менее чем у трети больных [20]. При применении перголида у больных с ранней стадией БП эффективность и вероятность побочных эффектов могут быть такими же, как и при использовании леводопы. Применение перголида в комбинации с леводопой позволяет снизить дозу леводопы на 20- 30 % и уменьшить продолжительность периода выключения на 30 % [18]. Важной особенностью перголида является его положительное действие не только на дискинезии, вызванные леводопой, но и на спонтанную дистонию. Важно подчеркнуть, что реакция на АДР имеет индивидуальный характер: некоторые больные отмечают улучшение при переходе с бромокриптина на перголид, некоторые - при обратном переходе [8]. Основные побочные эффекты при приеме перголида: желудочно-кишечные расстройства, головокружение, ортостатическая гипотензия, ринит, астения, галлюцинации, нарушения сна, вазоспазм, эритромелалгия, забрюшинный и легочный фиброз.

Прамипексол (мирапекс) - синтетическое производное бензотиазола, преимущественно действующий на D3 подтип D2 рецепторов. Особенностью прамипексола является более эффективная стимуляция дофаминовых рецепторов, которая по силе приближается к дофамину. Проведенные в последние годы несколько открытых и контролируемых исследований, а также наш собственный опыт показывают, что у большинства больных с ранней стадией БП препарат в дозе 1,5-4,5 мг/сут способен значительно уменьшить симптомы паркинсонизма. Причем его эффект можно сохраняться на протяжении 2-4 лет, что позволяет значительно отсрочить назначение леводопы и снизить риск развития моторных флуктуаций и дискинезий [6]. По данным сравнительных исследований, прамипексол в в дозе 4,5 мг/сут более эффективен, чем бромокриптин в дозе 20-30 мг/сут. У больных с поздней стадией БП добавление прамипексола позволяет снизить дозу леводопы на 27 %, уменьшая при этом продолжительность периода выключения на 31 % [14]. Благодаря селективной стимуляции D3 рецепторов в лимбической системе препарат положительно влияет на нейропсихологические нарушения у больных с ранней стадией БП и может быть полезен в лечении депрессии, которая часто наблюдается у больных БП. Прамипексол более эффективно, чем другие АДР, уменьшает выраженность тремора и позволяет добиться улучшения у больных с трудно курабельной дрожательной формой БП.

Прамипексол в меньшей степени, чем бромокриптин, стимулирует недофаминергические рецепторы (в частности, альфа-адренорецепторы, серотониновые, мускариновые рецепторы), реже вызывает периферические вегетативные побочные эффекты (желудочно-кишечные или сердечно-сосудистые) и лучше переносится больными. Неэрголиновая природа исключает также такие осложнения, как язва желудка, вазоспазм, легочный фиброз и т.д. Таким образом, прамипексол имеет определенные преимущества перед другими АДР, как на ранней, так и на развернутой стадии БП.

В то же время в структуре побочных действий прамипексола более весомое место занимают центральные побочные эффекты (галлюцинации, нарушения сна, дискинезии). Галлюцинации и спутанность сознания чаще возникают при комбинации прамипексола и леводопы на поздней стадии БП - у больных с выраженными нейропсихологическими нарушениями. Применение относительно высоких доз прамипексола, превышающих 4,5 мг, требует особой осторожности из-за риска возникновения приступов непреодолимой сонливости. В последние годы описаны несколько случаев, когда приступ засыпания за рулем, возникший на фоне лечения прамипексолом, привел к дорожно-транспортным происшествиям. Нужно, однако, отметить, что аналогичный эффект возможен и при применении других дофаминергических средств. Осторожность следует соблюдать и при почечной недостаточности, требующей снижения частоты приема и суточной дозы препарата. Как и другие дофаминергические средства, прамипексол может вызывать усиление либидо, что в зависимости от состояния больных может иметь как положительные, так и отрицательные последствия.

Ропинирол (реквип) - новый неэрголиновый препарат. По структуре он напоминает дофамин и особенно активно связывается с D2 и D3 рецепторами, действуя, в том числе и на пресинаптические ауторецепторы. На ранней стадии ропинирол по эффективности не уступает леводопе и более эффективен, чем бромокриптин [5]. В течение 3-летнего исследования ропинирол обеспечил адекватную коррекцию противопаркинсонических симптомов у 60% больных. На поздней стадии БП ропинирол в комбинации с леводопой уменьшал продолжительность периода выключения на 12% и позволял снизить дозу леводопы на 31%. Из побочных эффектов часто отмечались нарушения сна и тошнота, обычно преходящая.

Апоморфин - неэрголиновый агонист, стимулирующий D1, D2 и D3 рецепторы. В отличие от других АДР, апоморфин выпускается в растворе и может назначаться парентерально. Чаще всего применяется на поздней стадии заболевания у больных, страдающих тяжелыми двигательными флуктуациями, особенно синдромом ‘’включения-выключения”. При подкожном введении эффект проявляется через 10-15 минут и сохраняется 1-2 часа.

Каберголин (достинекс) - эрголиновый препарат, являющийся высокоактивным агонистом D2 рецепторов. Может назначаться 1 раз в день. У больных с ранней стадией БП препарат в средней дозе 2,8 мг/сут сопоставим по эффективности с леводопой. При применении каберголина осложнения, связанные с длительным лечением леводопой, возникают позднее. На поздней стадии БП в комбинации с леводопой каберголин уменьшает продолжительность периода выключения и позволяет снизить дозу леводопы на 18 % [13]. Побочные действия те же, что и у других эрголиновых АДР.

 

Список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru

Прамипексол –

Мирапекс (торговое название)

(Pharmacia & Upjohn)

 


Литература

1. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. М, 1999.416 С.

2. Федорова Н.В., Шток В.Н. Этиологическая структура паркинсонизма и клинический патоморфоз при длительном лечении.// Вестник практической неврологии.-1995.- є1.-С.87-88.

3. Шток В.Н., Федорова Н.В. Лечение паркинсонизма. М.1997. 196 с.

4. Штульман Д.Р., Левин О.С. Паркинсонизм. Справочник практического врача. М., 1999. С. 419-436

5. Adler C.H., Sethi K.D., Hauser R.A., et al: Ropinirole for the treatment of early Parkinson’s disease//Neurology49:393,1997.

6. Bressman S., Shulman L.M., Tanner C., Rajput A., Shannon K., Borchert L., Wright E.C. Long-term safety and efficacy of pramipexole in early Parkinson’s disease.//6th International congress of Parkinson’s disease and movement disorders Barcelona, Spain;2000.

7. Carvey P.M., Fieri S., Ling Z.D. Attenuation of levodopa-induced toxicity in mesencephalic cultures by pramipexole.//J Neural Transm 1997;104:209-228.

8. Factor S.A., Sanchez-Ramos J.R., Weiner W.J. Parkinson’s disease: An open-label trial of pergolide in patients failing bromocriptine therapy // J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988;51:529-533.

9. Gawel M., Riopelle R., Libman I. Bromocriptine in the treatment of Parkinson’s disease. A double-blind study against L-dopa/carbidopa//Adv Neurol 1986;45:535-538.

10. Gimenez-Roldan S., Tolosa E., Burguera J., et al. Early combination of bromocriptine and levodopa in Parkinson’s disease: a prospective randomized study of two parallel groups over a total follow-up period of 44 months including an initial 8-month double-blind stage//Clin Neuropharmacol 1997;20:67-76.

11. Guttman M. International Pramipexole-Bromocriptine Study Group: Double-blind comparison of pramipexole and bromocriptine treatment with placebo in advanced Parkinson’s disease//Neurology 49:1060,1997.

12. Kostic V., Przedborski S., Flaster E., Sternic N. Early development of levodopa-induced dyskinesias and response fluctuations in young-onset Parkinson’s disease//Neurology 1991;41:202-205.

13. Lieberman A.N., Olanow C.W., Sethi K., et al. A multicenter trial of ropinirole as adjunct treatment for Parkinson’s disease//Neurology51:1057-1062,1998.

14. Lieberman A.N., Ranhosky A., Korts D: Clinical evaluation of pramipexole in advanced Parkinson’s disease: Results of a double-blind, placebo-controlled, parallel-group study//Neurology49:162,1997.

15. Mannen T., Mizuno Y., Iwata M., Goto I., Kanazawa I., Kowa H., et al. A multi-center, double-blind study on slow-release bromocriptine in the treatment of Parkinson’s disease//Neurology 1991;41:1598-602:issue:10.

16. Montastruc J.L., Rascol O., Senard J.M., et al. A randomized controlled study comparing bromocriptine to which levodopa was later added, with levodopa alone in previously untreated patients with Parkinson’s disease: a five year follow-up//J Neurol Neurosug Pschiatry 1994;57:1034-1038.

17. Nakanishi T., Iwata M., Goto I., et al. Nationwide collaborative study on the long-term effects of bromocriptine in the treatment of parkinsonian patients//Eur Neurol 1991;32(Suppl 1):9-22.

18. Olanow C.W., Fahn S., Muenter M., et al. A multicenter, double-blind, placebo-controlled trial of pergolide as an adjunct to Sinemet in Parkinson’s disease//Mov Disord 1994;9:40-47.

19. Rinne U.K. Combined bromocriptine-levodopa therapy early in Parkinson’s disease//Neurology 1985;35:1196-1198.

20. Rinne U.K. Dopamine agonists in the treatment of Parkinson’s disease. In: Rinne UK, Yanagisawa N, eds. Controversies in Treatment of Parkinson’s Disease. PMSI: Tokyo, Japan, 1992:49-60.

21. Watts R.L. The role of dopamine agonists in early Parkinson’s disease//Neurology 1997;49(Suppl 1):S34-48.


Приложения к статье




Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak