Особенности комбинированной нейропротекторной терапии острых нарушений мозгового кровообращения

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №4 от 27.02.2009 стр. 261
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Путилина М.В. Особенности комбинированной нейропротекторной терапии острых нарушений мозгового кровообращения // РМЖ. 2009. №4. С. 261

Цереброваскулярная патология, особенно острые нарушения мозгового кровообращения, являются одной из сложнейших проблем медицины. За один год в США происходит около 780 тыс. инсультов [1], в Северной Америке в целом (США и Канада) – 1,2 млн., в странах Европейского Союза – до 1 млн. [2], в остальном мире – около 10 млн. инсультов. В среднем, распространенность инсультов приблизительно оценивается как 200 случаев на 100 тыс. населения ежегодно [9], хотя она различна в разных регионах, зависит от расовой принадлежности и многих других факторов. В Российской Федерации, по данным Регистра за 2001–2007 гг., заболеваемость инсультом составляет 3,48±0,21 случаев на 1000 населения или до 500 тыс. новых случаев в год. В Москве число инсультов от 100 до 120 в сутки стало ежедневной нормой. В России общая смертность от инсультов в 2001–2007 гг. составила 1,17±0,06 на 1000 в год, что почти в 2,5–3 раза превышает показатели экономически развитых стран. За последние годы во всем мире отмечается стойкая тенденция к «омоложению» контингента больных с цереброваскулярной патологией, прежде всего с острым инсультом, что связано с прогрессирующим ростом в обществе экстремальных воздействий и недостаточной реализацией программ профилактики социально значимых заболеваний, каковыми являются артериальная гипертония и атеросклероз.

Инсульт является второй (после ишемической бо­лез­ни сердца) причиной смерти во всем мире и третьей – в развитых странах мира, а также первой причиной приобретенной инвалидности в США и Евро­союзе [2,9]. Важным показателем, характеризующим структуру сосудистых заболеваний головного мозга, является соотношение между геморрагическими и ишемическими инсультами. В последние десятилетия структура сосудистых заболеваний мозга меняется за счет нарастания ишемических форм. В 2001 г. в России 79,8% общего числа ОНМК составили ишемические инсульты, 16,8% – кровоизлияния в мозг, 3,4% – субарахноидальные кровоизлияния. За последние годы участились геморрагические формы инсультов, особенно у лиц среднего возраста. В экономически развитых странах Западной Европы показатели ежегодной заболеваемости намного ниже, чем в России (в пределах 0,8–0,18 на 1000 населения). Около 20% пострадавших от инсульта умирают в течение первых 4 недель от начала заболевания, примерно 75% пациентов становятся инвалидами. Численность этой категории превышает 1 млн. человек. Вследствие инсульта резко ухудшается качество жизни семьи заболевшего, так как он нуждается в помощи родных и близких. Помимо колоссальных моральных страданий пациентов и их близких, материальные расходы, связанные с лечением, реабилитацией, уходом за больными, перенесших инсульт, тяжелым бременем ложатся на бюджет семьи и государства. Кроме того, государство несет значительные экономические потери из–за убыли значительного контингента перенесших инсульт в трудоспособном возрасте и затрат на социальную поддержку инвалидов [3]. Все это указывает на важность систематического анализа и планирования комплекса лечебно–профилактических мер для этой категории больных, необходимость повышения эффективности лечения и снижения затрат, связанных с ведением пациентов с цереброваскулярными расстройствами.
В последние годы изучение различных аспектов цереброваскулярной патологии значительно активизировалось, что привело к существенному прогрессу в области профилактики, лечения и восстановления после перенесенного инсульта, а также к снижению смертности от этого заболевания. Современные патогенетические представления позволили предложить схему последовательных этапов «ишемического каскада» на основе их причинно–следственных связей и значимости для терапии [4].
Ишемическое повреждение нейронов – активный биохимический процесс. Развитие острой церебральной ишемии запускает патобиохимические каскадные реакции, вызывающие изменения нейронального пула, астроцитоз, микроглиальную активацию и сочетанную с ними дисфункцию трофического обеспечения клетки. Каждый этап каскада является своеобразной мишенью для терапевтического воздействия. Чем раньше прерывается каскад, тем большего эффекта можно ожидать от терапии. К основным терапевтическим стратегиям при остром ишемическом инсульте относятся профилактика, реперфузия и нейропротекция.
Весомые достижения в изучении патофизиологии ишемического повреждения головного мозга определили успех реперфузионных методик в терапии инсультов. Препаратом выбора при этом является тканевой активатор плазминогена (tPA). К сожалению, к применению тромболитической терапии существует ряд ограничений, прежде всего связанных с короткой продолжительностью «терапевтического окна». Уже через 3 ч от начала инсульта преимущества от применения tPA существенно уменьшаются, перекрываясь стремительно возрастающим риском геморрагических осложнений [13]. В связи с этим в рутинной практике клинические преимущества от реперфузии могут получить менее чем 5% пациентов, пострадавших от инсульта [2]. Одним из способов решения этой проблемы являются меры, направленные на увеличение числа пациентов, доставленных в клинику в пределах «терапевтического окна». Это требует фактически полной реорганизации службы оказания помощи при инсультах, создания, оснащения и равномерного распределения по стране инсультных центров, в которых должны быть квалифицированный персонал, современная диагностическая техника, доступный 24 ч в сутки и 7 дней в неделю тромболитик.
В настоящее время особое внимание уделяется также другому направлению исследований – изучению возможностей расширения «терапевтического окна». Существуют предпосылки, указывающие на то, что применение некоторых лекарственных средств может повысить степень адаптации нейронов к ишемии, увеличить их жизнеспособность в неблагоприятных условиях и тем самым обеспечить их лучшее восстановление после более позднего возобновления кровотока в пораженных сосудах. При этом первостепенное значение приобретают такие процессы, как нейропластичность и нейропротекция.
Нейропластичность характеризуется постоянными процессами регенерации в случаях естественных либо патологических повреждений [15]. Понимание их и механизмы фармакологической коррекции являются ключом к созданию новых стратегий лечения острых нарушений мозгового кровообращения.
Нейропротекцию определяют как непрерывную адаптацию нейрона к новым функциональным условиям, как ключ к уменьшению повреждений мозговой ткани, вызванных ишемией, она действует на уровне молекулярного каскада, обусловливающего дисфункцию и смерть нейронов [10,12,14]. Инсульт – это не только повреждение и гибель нейронов, это болезнь головного мозга в целом. Поэтому она должна состоять в защите не только нейронов, но и астроцитов, олигодендроцитов, микроглии и всех механизмов, нарушающихся при ишемии. Очень важно обращать внимание на изменения, которые происходят во время ишемии не только в сером, но и в белом веществе головного мозга. Недостаточно внимания уделяется также проблеме повреждения микроциркуляторного русла и, в частности, поражению эндотелиоцитов. Young A.R., Ali C., Duretete A. (2007) указывают на необходимость адаптации не столько нейронов, сколько условной нейроваскулярной единицы, составляющей единый структурно–функциональный элемент ткани головного мозга, подобно тому, как в почках принято рассматривать в качестве единого целого нефрон с его канальцами и связанными с ним микрососудами.
Смерть клеток происходит через определенный промежуток времени. Гибель клеток происходит двумя путями – пассивным (процесс некроза) и активным (процесс апоптоза). Так, процесс эксайтотоксического повреждения клеток наступает в течение минут, а воспаление и апоптоз развиваются в последующие часы и дни. В эксайтотоксический каскад вовлекаются глутамат и катион кальция, нарушается его градиент концентрации внутри и вне клетки. Апоптоз играет позитивную физиологическую роль и, как правило, не активирует воспаление, однако патологические процессы, ассоциирующиеся с инсультом, крайне негативны, поскольку связаны с экcaйтотоксичностью и воспалением.
Интенсивное повреждение клеток, обычно наблюдающееся после инсульта в ишемическом ядре поражения, приводит к набуханию нейронов и их лизису (некрозу) вследствие массивной стимуляции рецепторов N–метил–D–аспартата (NMDA). Менее выраженная гиперактивность NMDA–рецепторов, возникающая в зоне пенумбры, при травматическом поражении головного мозга, а также при многих медленнотекущих нейродегенеративных заболеваниях, является пусковым моментом образования свободных радикалов и многочисленных процессов, приводящих к апоптотическому повреждению, который в отличие от ранее описанного нуждается в АТФ [14].
Одним из лучших подходов в нейропротекции считается использование плейотропных препаратов. Подобной комбинации – угнетения различных механизмов патологического каскада и стимуляции ранних репаративных процессов – можно достичь только с помощью нейротрофических факторов и подобных им молекул.
Нейротрофика определяет процессы пролиферации, миграции, дифференциации и выживания. Пони­мание этого является ключом к созданию новых стратегий лечения. Все эти защитные механизмы могут быть естественными или фармакологически активированными. Они переплетены между собой и вместе вызывают комплекс процессов, таких как сохранение и регенерация нервной ткани [6].
Многочисленные клинические исследования подтверждают факт, что адекватное применение нейротрофических и нейропротекторных препаратов позволяет снизить темпы формирования ишемических повреждений и сделать ткани мозга более устойчивыми к гипоксии [5,20,23]. Однако из огромного количества препаратов и методов лечения, позиционировавшихся как цитопротекторные, только единицы достоверно зарекомендовали себя с положительной стороны в крупных контролируемых исследованиях при монотерапии. Кроме того, существенные пробелы касаются вопросов нейропротекции как инструмента для предупреждения инсульта в случае продромальных ишемических атак, использования потенциальных механизмов «прекондиционирования» мозговой ткани, а также защиты нейронов от реперфузионных повреждений.
Фармакотерапевтическое воздействие при любой форме ишемического поражения мозга должно быть максимально комбинированным и направленным не только на восстановление нормального кровотока в пораженном участке, но и на устранение «ишемического каскада» — комплекса нейрометаболических, нейромедиаторных, нейротрофических и других реакций, определяющих развитие дегенеративно–де­струк­тив­ных изменений в нейронах, и в итоге – формирование неврологического дефицита. Терапевтическая стратегия должна быть расширена за счет одновременной активной коррекции церебральной перфузии, системной гемодинамики, энергетического метаболизма, и применения нейромедиаторов. По всей видимости, реализация такого подхода на практике будет обозначать необходимость подбора не одного или двух препаратов, а целой схемы лечения. Отсюда понятна вся сложность предстоящей задачи – не только отыскать эффективные и безопасные препараты, но и изучить их различные комбинации, и прежде всего – в сочетании с методом выбора, то есть с реперфузией. Именно комбинации препаратов с разнонаправленным протективным действием позволят совершить прорыв в изучении проблемы [9].
Важной задачей является предупреждение вторичных повреждений нейронов после успешной реперфузии, поскольку восстановление кровотока в ишемизированной мозговой ткани с пораженным микроциркуляторным руслом само по себе способно усугубить состояние пациента. Нельзя оставить без внимания огромную значимость в развитии процессов ишемического повреждения ткани мозга недостаточность трофического обеспечения. Этот процесс определяет альтернативный выбор между генетическими программами апоптоза и антиапоптозной защиты, влияет на механизмы некротических и репаративных реакций. При быс­т­рой и активной экспрессии генов, кодирующих нейротрофины (факторы роста), ишемия мозга может длительно не приводить к инфарктным изменениям. В случае же формирования повреждения высокий уровень трофических факторов обеспечивает регресс неврологического дефицита даже при сохранении морфологического дефекта, его вызвавшего. Следовательно, важной стратегией является разработка и внедрение препаратов с выраженными нейротрофическими и ростовыми свойствами [7,8].
Таким образом, нейропротекция может быть эф­фек­тивной только при применении комбинации препаратов, обеспечивающих сохранение нейронального гомеостаза. Наиболее патогенетически обоснованным является сочетание антиоксидантов для нормализации энергетики клеток мозга и нейрометаболиков для коррекции рецепторной функциональной активности.
Относительно новым, но перспективным направлением следует назвать разработку и внедрение в практику нейрометаболических препаратов с целевым воздействием на ключевые звенья процессов гибели нервных клеток сосудистой, травматической, токсической и другой этиологии. Одним из таких препаратов является цитиколин. Цитиколин является естественным метаболитом биохимических процессов в организме, т.е. не является чужеродным химическим соединением — ксенобиотиком, как большинство лекарственных средств.
Цитиколин сочетает в своем спектре действия нейромедиаторные и нейрометаболические эффекты. Важнейшим из них является активация биосинтеза мембранных фосфолипидов нейронов мозга, и в первую очередь, фосфатидилхолина [21].
С этой точки зрения несомненный интерес представляют данные об использовании цитиколина (Цераксон) – лекарственного средства, широко изученного при различных формах цереброваскулярной патологии в странах Западной Европы, США и Японии в течение последних 30 лет. Препарат имеет большую доказательную базу: общее число пациентов, включенных в различные исследования его эффективности, составляет около 12 тысяч [22–31].
Цераксон (цитидин 5’–дифосфохолин или ЦДФ–хо­лин) представляет собой соединение, которое в норме присутствует во всех клетках человеческого организма. Он состоит из цитидина и холина, связанных дифосфатным мостиком, и является необходимым промежуточным соединением в синтезе фосфатидилхолина, основного мозгового фосфолипида, в пути синтеза фосфолипидов (путь Кеннеди). Цераксон уменьшает потерю фосфатидилхолина, входящего в состав клеточной мембраны, и при ишемии распадающегося с образованием жирных кислот и высокотоксичных свободных ра­дикалов. Холин, входящий в состав цитиколина, служит основой для образования ацетилхолина, дефицит которого в головном мозге имеет большое значение в развитии расстройств нейромедиаторного гомеостаза и появления очаговой неврологической патологии. Он пред­ставляет собой мононуклеотид – цитидин 5’–ди­фос­фохолин (CDP–холин) и состоит из двух биологически активных веществ – природных метаболитов цитидина и холина.
Роль фосфолипидов в головном мозге чрезвычайно велика. Они формируют структурно–функциональную основу нейрональных мембран, обеспечивающих деятельность нервных клеток и мозга в целом (поддержание ионного баланса и активности мембраносвязанных ферментов, обеспечение проведения нервного импульса и др.). При ишемии или травме головного мозга, токсическом воздействии, а также при физиологическом старении отмечается снижение содержания фосфолипидов в мозге, причем лимитирующими звеньями в этом процессе служат как ослабление биосинтеза, так и усиление деградации фосфатидилхолина за счет активации ведущего фермента катаболизма фосфолипидов – фосфолипазы А2 [12]. Сегодня этот механизм рассматривается как один из ведущих нейрохимических механизмов старения мозга и основной компонент поражения нейронов при различных формах цереброваскулярной патологии, однако ни один из широко используемых в настоящее время препаратов не обладает способностью непосредственно влиять на данный процесс.
Цитиколин при экзогенном введении (как пероральном, так и внутривенном), обладая практически 100% биодоступностью, быстро гидролизуется в организме на циркулирующие цитидин и холин, из которых после их проникновения через гематоэнцефалический барьер ресинтезируется в головном мозге как CDP–холин [23]. Цитиколин при приеме внутрь хорошо всасывается, его содержание в плазме крови после перорального приема имеет два пика – один через час после приема, а второй через 24 часа. После всасывания препарат распадается на холин и цитидин, легко проникающие через гематоэнцефалический барьер.
Основным механизмом действия препарата, определяющим его нейропротекторные свойства, является обеспечение сохранности наружных и внутренних (цитоплазматических и митохондриальных) нейрональных мембран [32,36], а именно:
а) поддержание нормальных уровней кардиолипина (основной компонент митохондриальных мембран) и сфингомиелина;
б) активация биосинтеза фосфатидилхолина;
в) стимуляция синтеза глутатиона и ослабление процессов пероксидации липидов (антиоксидантный эффект);
г) нормализация активности Na+–K+–АТФазы;
д) ослабление активности фосфолипазы А2;
е) активация энергетических процессов в нейронах;
ж) активация нейрональных митохондриальных цитохромоксидаз (нормализация процессов тканевого дыхания);
з) ингибирование глутаматиндуцированного апоптоза.
Особенно важно подчеркнуть, что в условиях ишемии значительно ослабляется физиологический механизм синтеза эндогенного CDP–холина за счет нарушения энергетического метаболизма и дефицита макроэргических соединений [31]. Также необходимо отметить, что развитие всех упомянутых деструктивных процессов прямо коррелирует с длительностью ишемии, т.е. при несвоевременной коррекции деструкция структурно–функциональных компонентов нейрональных мембран становится необратимой.
Еще одним механизмом действия цитиколина является профилактика развития феномена эксайтотоксичности, в частности, блокада вызванной ишемией активации выброса глутамата, играющего основную роль в деструкции нейрональных мембран [30]. Кроме того, цитиколин стимулирует обратный захват глутамата, т.е. обладает комплексным разносторонним действием, направленным на снижение активной синаптической концентрации данного медиатора. Важно подчеркнуть, что отмеченные эффекты в отношении глутамата непосредственно коррелируют с уменьшением размеров очага ишемии в мозге и повышением уровня АТФ в коре и стриатуме. Одним существенным аспектом действия Цераксона является наличие у него свойств антиагреганта, т.е. способности уменьшать агрегацию тромбоцитов – важнейшего компонента развития ишемического поражения головного мозга [25]. И хотя детальные механизмы этого эффекта остаются недостаточно выясненными, подобное действие придает ему дополнительное преимущество в терапии цереброваскулярной патологии. Таким образом, молекулярно–биохимические механизмы действия лекарственного средства при ишемии головного мозга характеризуются исключительным многообразием, патогенетической направленностью, обеспечением комплексной цитопротекции.
Нейромедиаторные и нейрометаболические механизмы действия цитиколина прямо определяют реализацию его нейропротекторного эффекта [23,27,29]. При этом важно подчеркнуть, что в целом эффекты цитиколина направлены на прерывание ведущих звеньев «ишемического каскада» и сохранность нейронов в зоне пенумбры, т.е. на блокаду основного механизма развития гибели клеток и формирования неврологического дефицита. Цитиколин в настоящее время рассматривается как важный компонент комплексной терапии острой стадии ишемического инсульта [27]. Однако несмотря на все многообразие вышеописанных эффектов, они представляют собой только часть фармакологического спектра, обеспечивающего адаптацию нейронов в условиях острой ишемии.
Как уже отмечалось выше, первопричиной нарушений, обусловленных повышением активности перекисного окисления липидов, при многих сосудистых заболеваниях является гипоксия, поэтому в комплексную терапию рекомендуется вводить антиоксиданты и антигипоксанты – лекарственные средства, способствующие улучшению утилизации органами и тканями кислорода и приводящие к снижению потребности в кислороде [6]. Естественно, что наибольший интерес представляют препараты с комплексными антиоксидантными и антигипоксическими свойствами. Одним из таких фармакологических средств является Актовегин.
Актовегин представляет собой депротеинизированный гемодериват из крови молодых телят, содержащий низкомолекулярные пептиды и дериваты нуклеиновых кислот. Наряду с неорганическими электролитами и другими микроэлементами в его состав входят до 30% органических веществ (липиды, аминокислоты, нуклеозиды, промежуточные продукты обмена жиров и углеводов, липиды, олигосахариды), а также 4 основных ми­кро­элемента (натрий, кальций, фосфор, магний) и микроэлементы (кремний, медь). Следует выделить наличие в составе препарата магния. Магний является компонентом 13 металлопротеинов и более 300 ферментов в организме и необходим для синтеза клеточных пептидов [36]. Он входит в состав препарата на правах компонента нейропептидных фрагментов и ферментов в качестве каталитического центра. Необходимо отметить, что по данным современной нейробиохимии именно он является каталитическим центром всех известных на сегодняшний день нейропептидов головного мозга и имеет статус нейроседативного иона. Микроэлементы имеют большое значение для активности супероксиддисмутазы – одного из ключевых ферментов АОЗ, который способствует превращению супероксидного радикала в его электронейтральную форму Н2О2. Кроме того, магний входит в состав глутатионпероксидазы, принимающей участие в дальнейшем метаболизме Н2О2, приводящем к образованию глутатиона [31].
Актовегин обладает комплексным механизмом действия, обусловливающим многообразие его фармакологических свойств.
Особое значение в механизме действия Актовегина придают его активирующему влиянию на энергетический метаболизм клеток различных органов. Это связано прежде всего со способностью препарата повышать захват и утилизацию глюкозы и кислорода, что приводит к улучшению аэробной продукции энергии в клетке. Происходит улучшение оксигенации в микроциркуляторной системе. Одновременно улучшается анаэробный энергообмен в эндотелии сосудов, сопровождающийся высвобождением эндогенных веществ с мощными вазодилатирующими свойствами – простациклина и оксида азота. В результате улучшается перфузия органов и снижается периферическое сопротивление [32]. Активации кислородного энергообмена практически во всех органах, находящихся в состоянии метаболической недостаточности, способствует усиление обмена высокоэнергетических фосфатов в клетке, активация ферментов окислительного фосфорилирования и ускорение синтеза углеводов и белков и распада продуктов анаэробного гликолиза [33]. Исследования на здоровых добровольцах показали, что в условиях гипоксии препарат не только увеличивает потребление кислорода, но и способствует его накоплению, т.е. максимальный эффект препарата проявляется именно в условиях кислородной недостаточности [36–41].
Препарат обладает инсулиноподобным действием. Он стимулирует транспорт глюкозы внутрь клетки, не влияя при этом на рецепторы инсулина [34]. Предпо­лагают, что он принимает участие в заключительном этапе активации имеющихся в мембране носителей глюкозы [35]. По активности в отношении внутриклеточного транспорта глюкозы лекарственное средство лишь в два раза уступает инсулину. При этом его действие сохраняется у пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом и способствует замедлению прогрессирования диабетической ангиопатии у данной категории больных [42].
Актвовегин стимулирует (до 5 раз) биосинтез липидов. Этот эффект также является инсулинонезависимым и не изменяется под влиянием антител к инсулину. Препарат оказывает выраженное угнетающее действие на липолитический эффект, обусловленный стимуляцией адренергической системы. Используя биохимические методы, Ноуег и соавт. показали, что Актовегин оказывает положительное действие на нарушенный церебральный метаболизм при ишемии, наблюдая заметные изменения в накоплении глюкозы, АТФ и лактата под действием основных субстратов препарата. Кроме общей церебральной ишемии, гемодиализат с успехом применялся для улучшения энергетического статуса клеток, при поражениях гиппокампа. Препарат обладает как центральным действием, стимулируя процессы церебрального метаболизма, так и достаточно выраженным действием при периферических артериальных нарушениях. Этот механизм обеспечивает стабилизацию функционального метаболизма тканей в условиях временно индуцированного стресса и гипоксии при периферических артериальных расстройствах, часто сопровождающих тяжелое течение нарушений мозгового кровообращения. Речь идет о стимуляции под действием лекарственного средства периферического кровотока, улучшении периферической трофики и профилактики пролежней. С патофизиологической точки зрения не вызывает сомнения, что обладающий антигипоксантным и антиоксидантным действием препарат применяется при заболеваниях центральной и периферической нервной системы, в патогенезе которых играют роль гипоксия, ишемия и оксидативный стресс.
Комбинация препаратов Актовегин и Цераксон в лечении острых нарушений кровоснабжения головного мозга является патогенетическим обоснованной. При ишемии и гипоксии нейронов в первую очередь необходимо соблюсти нейробиохимическое равновесие, то есть, с одной стороны, воздействовать на все звенья ишемического каскада, с другой стороны, регулировать энергетические и трофические возможности мозга в целом. Однако не меньшее значение имеет и нарушение процессов нейрогуморальной регуляции (в частности, сосудистого тонуса и адаптационных возможностей сосудистого русла). Уникальность действия препарата Цераксон на молекулярном и биохимическом уровнях позволяет корригировать нарушения метаболических и белоксинтетических процессов в сосудистой стенке и нейронах, стабилизировать патологические процессы в клеточных мембранах. В то же время точки приложения препарата Актовегин реализуются на клеточном уровне, дополняя и усиливая действие вышеописанного препарата, улучшая клеточный метаболизм за счет утилизации глюкозы, являясь мощным антиоксидантом и антигипоксантом.
Таким образом, использование комбинации препаратов можно рекомендовать при острых нарушениях кровообращения головного мозга, начиная с первых минут заболевания. Особенно хочется отметить тот факт, что безопасность применения лекарственных средств позволяет использовать их еще на этапе догоспитальной помощи без проведения нейровизуализации очага поражения головного мозга и выявления характера инсульта. Оптимальные дозы на скоропомощном этапе:1000 мг (внутривенно) Цераксона и 1000 мг (внутривенно/капельно) Акто­вегина. В последующем в/в инфузии Цераксона целесообразно продолжить в течение 7 дней в дозе 2000 мг/сут. Затем возможен переход на внутримышечное введение цитиколина в дозе 1000–2000 мг/сут. в течение 10–15 дней и 400–800 мг Актовегина внутривенно/капельно 10–14 дней. Выбор режима назначения зависит от тяжести состояния пациента. Учитывая необходимость длительной нейропротекции с целью улучшения нейрометаболических характеристик нейронов, применение Актовегина и цитиколина может достигать 6 месяцев и более.
В заключение хотелось бы подчеркнуть: решение проблемы комбинированной нейропротекции представляет собой одно из самых сложных, но вместе с тем и перспективных направлений терапии острых нарушений мозгового кровообращения.

Литература
1. Rosamond W. et al. Heart Disease and Stroke Statistics – 2008 Update. A Report From the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation 2008; 117: e25–e146.
2. Young A.R., Ali C., Duretete A., Vivien D. Neuroprotection and stroke: time for a compromise. J Neurochem 2007; 103, 1302–1309.
3. Гусев Е.И., Скворцова Л.В., Стаховская Л.В., Киликовский В.В., Айриян Н.Ю. Эпидемиология инсульта в России // Журн. Consilium medicum неврология. – 2003. специальный выпуск. С. 5–7.
4.Гусев Е.И. Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина, 2001.
5. Adams H.P., del Zoppo G., Alberts M.J. et al. Guidelines for the Early Management of Adults With Ischemic Stroke. A Guideline From the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups. Stroke 2007; 38: 1655–1711.
6. Roach E.S., Golomb M.R., Adams R. et al. Management of Stroke in Infants and Children. A Scientific Statement From a Special Writing Group of the American Heart Association Stroke Council and the Council on Cardiovascular Disease in the Young. Stroke 2008; 39: 000–000.
7. van der Worp H.B., Sena E.S., Donnan G.A. et al. Hypothermia in animal models of acute ischaemic stroke: a systematic review and meta–analysis. Brain 2007; 130 (12): 3063–3074.
8. Wahlgren N.G., Ahmed N. Neuroprotection in cerebral ischaemia: facts and fancies – the need for new approaches. Cerebrovasc Dis 2004; 17 Suppl 1: 153–66.
9. Donnan G.A. A New Road Map for Neuroprotection. The 2007 Feinberg Lecture. Stroke 2008; 39: 242.
10. Chacon M.R., Jensen M.B., Sattin J.A., Zivin J.A. Neuroprotection in cerebral ischemia: emphasis on the SAINT trial. Curr Cardiol Rep 2008; 10 (1): 37–42.
11. Olesen J., Baker M.G., Freund T. et al. Consensus document on European brain research. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006; 77; i1–i49.
12. Ginsberg M.D. Neuroprotection for ischemic stroke: past, present and future. Neuropharmacology 2008. [Epub ahead of print] 11. Bacigaluppi M., Hermann D.M. New targets of neuroprotection in ischemic stroke. Scientific World Journal 2008; 13; 8: 698–712.
13. Gutierrez M., Tejedor E.D., de Lecinana M.A. et al. Thrombolysis and neuroprotection in cerebral ischemia. Cerebrovasc Dis 2006; 21 Suppl 2: 118–26.
14. Lees K.R. Management of acute stroke. Lancet Neurology 2002; 1: 41–50.
15. Ovbiagele B., Kidwell C.S., Starkman S., Saver J.L. Neuroprotective agents for the treatment of acute ischemic stroke. Curr Neurol Neurosci Rep 2003; 3(1): 9–20.
16. Ly J.V., Zavala J.A., Donnan G.A. Neuroprotection and thrombolysis: combination therapy in acute ischaemic stroke. Expert Opin Pharmacother 2006; 7 (12): 1571–81.
17. Fu Y., Sun J.L., Ma J.F. et al. The neuroprotection of prodromal transient ischaemic attack on cerebral infarction. Eur J Neurol 2008.
[Epub ahead of print] 17. Davis D.P., Patel P.M. Ischemic preconditioning in the brain. Curr Opin Anaesthesiol 2003; 16 (5): 447–52.
18. Steiger H.J., Hanggi D. Ischaemic preconditioning of the brain, mechanisms and applications. Acta Neurochir (Wien) 2007; 149 (1): 1–10.
19. Green A.R. Pharmacological approaches to acute ischaemic stroke: reperfusion certainly, neuroprotection possibly. Br J Pharmacol 2008; 153 Suppl 1: S325–38.
20. Yenari M., Kitagawa K., Lyden P., Perez–Pinzon M. Metabolic Downregulation. A Key to Successful Neuroprotection? Stroke 2008.
21. Alonso de Lecinana M., Gutierrez M., Roda J.M. et al. Effect of combined therapy with thrombolysis and citicoline in a rat model of embolic stroke. // J Neurol Sci. 2006; 247:121–129.
22. Alvarez X.A., Laredo M., Corzo D. et al. Citicoline improves memory performance in elderly subjects. // Methods Find Exp Clin Pharmacol 1997; 19:201–210.
23. Aronowski J, Strong R, Grotta JC. Citicoline for treatment of experimental focal ischemia: histologic and behavioral outcome. // Neurol Res 1996; 18:570–574.
24. Clark WM, Warach SJ, Pettigrew LC, et al. A randomized dose–response trial of citicoline in acute ischemic stroke patients. Citicoline Stroke Study Group. // Neurology 1997; 49:671–678.
25. Clark WM, Williams BJ, Selzer KA, et al. A randomized efficacy trial of citicoline in patients with acute ischemic stroke. // Stroke 1999; 30:2592–2597.
26. Clark WM, Wechsler LR, Sabounjian LA, Schwiderski UE; Citicoline Stroke Study Group. A phase III randomized efficacy trial of 2000 mg citicoline in acute ischemic stroke patients. // Neurology 2001; 57:1595–1602.
27. Petkov VD, Kehayov RA, Mosharrof AH, et al. Effects of cytidine diphosphate choline on rats with memory deficits. // Arzneimittelforschung 1993; 43:822–828.
28. Schabitz WR, Weber J, Takano K, et al. The effects of prolonged treatment with citicoline in temporary experimental focal ischemia. // J Neurol Sci 1996; 138:21–25.
29. Secades JJ, Alvarez–Sabin J, Rubio F et al. Citicoline in intracerebral haemorrhage: a double–blind, randomized, placebo–controlled, multi–centre pilot study. // Cerebrovasc Dis. 2006; 21:380–385.
30. Shuaib A, Yang Y, Li Q. Evaluating the efficacy of citicoline in embolic ischemic stroke in rats: neuroprotective effects when used alone or in combination with urokinase. // Exp Neurol 2000; 161:733–739.
31. Tazaki Y, Sakai F, Otomo E, et al. Treatment of acute cerebral infarction with a choline precursor in a multicenter double–blind placebo–controlled study. // Stroke 1988; 19:211–216.
32. Нордвик Б. Механизм действия и клиническое применение препарата актовегин // В сб. «Актовегин. Новые аспекты клинического применения» – М., 2002 – с. 18–24.
33. Румянцева С.А. Фармакологические характеристики и механизм действия актовегина // В сб. «Актовегин. Новые аспекты клинического применения» – М., 2002 – с. 3–9.
34. Федин А.И., Румянцева С.А. Антиоксидантная терапия нарушений мозгового кровообращения. Актовегин в неврологии / Под ред. С.А. Румянцевой. Сборник научно–практических статей. Москва. 2002. С. 74–84.
35. Румянцева С.А., Беневоленская Н.Г., Евсеев В.Н. Антигипоксанты в реаниматологии и неврологии // Русс. мед.журн. – 2004 – №22 – с. 302–304.
36. Янсен В., Брукнер Г.В. Лечение хронической цереброваскулярной недостаточности с использованием драже Актовегин форте (двойное слепое плацебо–контролируемое исследование) // Русс. мед.журн. – 2002 – №12–13 – с. 543–546.
37. Jansen W., Beck E. Лечение диабетической полинейропатии. Контролируемое двойное слепое исследование // В сб. «Опыт клинического применения актовегина в эндокринологии» – М., 2005. – с. 11–20.
38. Kinzler E., Lehmann E., Groth J. et al. Actovegin in der Behandlung geriatrischer Patienten mit hirnorganischem psychosyndrom // Munch Med Wochenschr – 1988 – Vol. 130 – P.644–646.
39. Oswald W.D., Steger W., Oswald B. et al. Die Verbesserung fluider kognitiver Leistungen als Indikator fur die klinische Wirksamkeit einer nootropen Substanz.Eine placebokontrollierte Doppelblind–Studie mit Actovegin // Z. Gerontopsychol.–psychiatrie. – 1991 – Vol.4 – P.209–220.
40. Saletu B., Grunberger J., Linzmayer L. et al. EEG brain mapping and psychometry in age–associated memory impairment after acute and 2–week infusions with the hemoderivative Actovegin: double–blind, placebo–controlled trials // Neurophychobiol. – 1990/1991 – Vol.24 – P.135–148.
41. Semlitsch H.V., Anderer P., Saletu B. et al. Topographic mapping of cognitive event–related potentials in a double–blind, placebo–controlled study with the hemoderivative Actovegin in age–associated memory impairment // Neurophychobiol. – 1990/1991 – Vol.24 – P. 49–56.
42. Obermaier–Kuser B., Muchibacher Ch., Mushack J. et al. Further evidence for a fwo–step model of glucose transport regulation. Biochem J 1989; 261:699–705.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak