string(5) "38752"

    Боль – один из самых трудно интерпретируемых клинических феноменов, встречающихся в медицинской практике. Даже определение боли — «неприятное сенсорное и эмоциональное переживание, связанное с существующими или возможными повреждениями ткани или описываемое в терминах такого повреждения» [1], предложенное Международной ассоциацией по изучению боли (IASP) в 1994 г., не может быть основополагающим для практикующего врача потому, что оно не дает ему ключ к правильному истолкованию болевого ощущения в рамках конкретных нозологических форм, которые являются обязательным ориентиром для эффективной помощи пострадавшим; поскольку лечить целесообразно по принципу причинно-следственной обусловленности не боль, а заболевание, приведшее к ее возникновению. 
    На кафедре нервных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова с 2009 г. в научной и практической деятельности используется следующее определение: «боль — мультисистемная реакция организма, протекающая в рамках физиологических (защитный рефлекс) или патофизиологических (один из синдромов какого-либо заболевания) процессов и направленная на восстановление гомеостаза или реализацию патологической доминанты». Как следует из него, необходимо различать физиологическую (сигнальную – «спасительную» от жизненно опасных повреждений организма; это, как правило, острая боль) и патологическую (это преимущественно хроническая боль, дестабилизирующая организм) [2]. 
    В связи с этим у врача, анализирующего конкретную клиническую ситуацию, в которой присутствует или доминирует болевой синдром, возникает необходимость в проведении дифференциально-диагностических исследований, что позволит избежать врачебных ошибок. 
    Именно поэтому особую актуальность приобретает проблема систематизации болевых синдромов для формирования их универсальной классификации на основе нейрофизиологического анализа болевого трафика, в то время как разделение болевых синдромов на ноцицептивные, невропатические, психогенные и смешанные упрощает диагностический алгоритм и уводит клинициста от необходимости топической диагностики заболевания, вызвавшего возникновение болевого феномена. Поэтому в соответствии с требованиями классической неврологии хронические болевые синдромы (ХБС) подлежат стандартному клиническому анализу, который позволяет осуществлять топическую и нозологическую диагностику так же, как и для других болевых синдромов (табл. 1). 

    В структуре ХБС преобладают дорсопатии (78%); на 2–м месте по частоте встречаемости находятся дисметаболические полиневропатии (алкогольные, диабетические, др.) – 10%; на 3-м – моно- и мультиневропатии, вызванные инфекционными заболеваниями (постгерпетическая невропатия и др.) и травмами периферической нервной системы – 8%; на 4-м – боли, обусловленные заболеваниями ЦНС (последствия острых нарушений мозгового кровообращения, сирингомиелия и др.) и травмами головного и спинного мозга – 4%.
    Преобладание болей периферического генеза в структуре ХБС косвенно указывает на ведущую роль сегментарного аппарата спинного мозга в патогенезе болевых синдромов. Тем не менее идентификация патофизиологических механизмов боли в каждом конкретном случае крайне затруднительна. Поэтому во врачебной практике целесообразно использовать клинико-функциональные критерии (локализация, характер, продолжительность, сопутствующие симптомы) для дифференциации БС с целью совершенствования тактики патогенетической терапии (табл. 2) [3].

    Первичный анализ болевой импульсации происходит в спинном мозге (рис. 1). Нейроны спинного мозга представляют собой «модуль первичного рефлекторного анализа» ноцицептивной импульсации, где, с одной стороны, возникает двигательная, висцеральная и вазомоторная реакции на боль, а с другой стороны, формируются восходящие пути болевой импульсации. Ноцицептивные С-волокна (красного цвета на рис. 1) заканчиваются на нейронах верхних пластинок (нейрон оранжевого цвета), имеющих связи с таламусом, в то время как немиелинизированные А-волокна (синего цвета) доходят до глубжележащих пластинок. Нейроны второго порядка имеют непосредственную синаптическую связь как с ноцицептивными терминалями, так и с миелинизированными А-волокнами (неноцицептивными) (нейрон голубого цвета). В норме ингибирующее влияние на нейроны второго порядка оказывается через ГАМК-эргические вставочные нейроны (зеленого цвета) и систему нисходящего модулирующего контроля (аксоны зеленого цвета). Глиальные клетки спинного мозга (коричневого цвета) также участвуют в регуляции их активности.

    Далее ноцицептивная афферентация проецируется в головной мозг по функционально различным системам. Одна из них является традиционным боковым спиноталамическим трактом, состоящим из миелинизированных быстропроводящих толстых волокон, активация которых обеспечивает ощущение острой боли. Эта система позволяет точно различать, где и в какой момент времени произошло повреждение, насколько оно опасно для организма. Другая система формирует «медленный» путь болевой импульсации и называется мультисинаптической восходящей или спиноретикулодиэнцефальной и состоит из безмиелиновых медленно проводящих волокон, при возбуждении которых возникает разлитая ноющая боль [1, 2, 4]. 
    При заболеваниях периферических и центральных образований нервной системы происходят следующие типовые патофизиологические изменения: активация «молчащих» ноцицепторов; ускорение синтеза мембранных каналов в ноцицептивных нейронах, расположенных в ганглиях заднего корешка; увеличение количества внутримембранных Nа+-каналов на протяжении поврежденного нервного волокна, что способствует развитию центральной сенситизации вследствие усиления афферентной периферической импульсации и спрутинга симпатических эфферентов, которые формируют синаптическую сеть вокруг тел нейронов, увеличивая свое влияние на ноцицепторы, тем самым вызывая развитие нейрогенного воспаления и усиление болевого импульса. В свою очередь, спрутинг центральных терминалей неноцицептивных нейронов (Аβ-аксоны), локализованных в ганглиях заднего корешка, способствует высвобождению алгогенных веществ в заднем роге спинного мозга, что проявляется гипералгезией и аллодинией (рис. 2). Ноцицептивные нейроны, расположенные в ганглиях заднего корешка и синаптически связанные со вставочными нейронами спинного мозга, активизируют последние посредством выброса субстанции Р и глутамата. Спинномозговые нейроны второго порядка, в норме активизируемые глутаматом через АМРА-рецепторы (оранжевый треугольник на рис. 2) в случае повреждения периферического нерва стимулируются посредством NMDA-рецепторов (зеленый треугольник), что в итоге формирует их спонтанную активность (центральная сенситизация). Возбуждение нейронов второго порядка приводит к увеличению концентрации внутриклеточного кальция и активизации протеинкиназы, фосфорилирующей такие внутриклеточные протеины, как NMDA-рецепторы. Активизация нейронов второго порядка происходит также за счет ослабления тормозного влияния со стороны GABA-рецепторов (розовый овал).

    Главной теорией механизма регуляции болевой чувствительности является теория «воротного контроля», предложенная R. Melzack, P.D. Wall (1965, 1980), смысл которой заключается в том, что на уровне нейронов заднего рога спинного мозга болевая импульсация, идущая по первичным афферентам, может тормозиться или амплифицироваться на основе механизма пресинаптического торможения или облегчения. В 1998 г. Р. Мелзак предложил нейроматриксную теорию боли, согласно которой болевое ощущение формируется паттерном нервных импульсов в нейрональных цепях ЦНС (преимущественно в лимбической системе). Нейроматрикс представляет собой обширную сеть нейронов, образующих функциональные ассоциации таламуса и коры, коры и лимбической системы [2]. 
    Деятельность антиноцицептивной системы опосредуется различными нейрохимическими механизмами. Среди них ведущую роль играет опиоидная регуляция болевой чувствительности. Совокупность влияний антиноцицептивных механизмов определяется сложной их интеграцией, как синергичной, так и антагонистичной, на различных уровнях ЦНС. Опиоидный и серотонинергический механизмы находятся в синергических отношениях, свидетельствующих о тесных взаимосвязях между гипоталамусом, центральным серым околоводопроводным веществом и ядрами шва. Более сложные взаимосвязи обнаружены между опиоидным, серотонинергическим и катехоламинным механизмами, т. к. действие последнего на болевую импульсацию может быть разнонаправленным (рис. 3). Спонтанная активность С-ноцицепторов провоцирует развитие вторичных изменений в процессе обработки сенсорной информации на центральном уровне; развивается гипервозбудимость спинного мозга (сенситизация нейронов обозначена в виде звездочки внутри нейрона оранжевого цвета на рис. 3). Это приводит к тому, что импульсы, проходящие через механорецептивные А-волокна (легкое прикосновение, укол; нейрональная система синего цвета) распознаются как болевые стимулы (аллодиния). В процессе центральной сенситизации участвуют часть пресинаптических (опиоидные рецепторы, кальциевые каналы) и постсинаптических (глутаматные, NE-(норэпинефриновые), 5-НТ-, GABA-рецепторы, натриевые каналы) молекулярных структур. Ослабление тормозного влияния со стороны вставочных нейронов и системы нисходящего модулирующего контроля (аксон зеленого цвета), которое происходит при повреждении нервных волокон, приводит к активации нейронов заднего рога спинного мозга и, в дальнейшем, к усилению центральной сенситизации.

    В связи с этим большинство БС, независимо от причины возникновения, имеет ряд общих признаков, которые включают: усиление боли при действии слабых раздражителей, распространение боли за пределы «пострадавшей территории» («болевое облако»), сохранение боли после прекращения действия раздражителя и увеличение интенсивности боли при повторяющихся раздражениях (феномен взвинчивания). Вышеуказанные клинико-патофизиологические проявления БС отражают периферическую и центральную сенситизацию, основанную на повышении нейрональной активности. Несмотря на то, что центральная сенситизация зависит от периферической ноцицептивной афферентации, она может стать самостоятельной после формирования застойных очагов возбуждения в ЦНС (маладаптивная нейропластичность) [2]. 

    В настоящее время линейка обезболивающих средств представлена следующими группами препаратов. 
    Наркотические анальгетики оказывают угнетающее действие на ЦНС, не сопровождающееся нарушением сознания или расстройством чувствительности. Типичным представителем данной группы является морфин, анальгезирующее действие которого обусловлено активацией энкефалинергических нейронов на уровне желатинозной субстанции нисходящего корешка тройничного нерва, задних рогов спинного мозга, в антиноцицептивной системе ствола головного мозга и гипоталамических образований. Одно из главных осложнений при применении наркотических анальгетиков — развитие толерантности (снижение эффекта) и зависимости (привыкания), которые могут появиться уже в первые дни при повторном введении препаратов [5, 6].
    Нестероидные противовоспалительные средства представляют собой обширную и разнообразную по химическому строению группу лекарственных препаратов, широко применяющихся в неврологической практике для лечения БС. Более 30 млн человек в мире ежедневно принимают НПВС, причем 40% этих пациентов – в возрасте старше 60 лет; по данным ВОЗ, по массовости применения они занимают 2-е место после антибиотиков [5]. 
    НПВС разделяют на 4 группы (причем деление на «преимущественные» и «специфические» ингибиторы ЦОГ-2 является условным):
    – селективные ингибиторы ЦОГ-1 (низкие дозы аспирина);
    – неселективные ингибиторы ЦОГ (большинство «стандартных» НПВС);
    – преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, ацеклофенак);
    – специфические (высокоселективные) ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) [7]. 
    В соответствии с Европейскими рекомендациями по лечению БС НПВС обладают сопоставимым обезболивающим действием, независимо от принадлежности к той или иной группе, а выбор препарата определяется рисками его побочного действия (у неселективных – это в основном поражение ЖКТ и печени, а у селективных – сердечно-сосудистые осложнения). 
    Однако, с одной стороны, вследствие недавнего «кризиса коксибов» медицинская общественность с большой настороженностью относится к высокоселективным ЦОГ–2-ингибиторам. С другой стороны, диклофенак – в прошлом «золотой стандарт» анальгетической терапии (так его называли в 1980-х – начале 1990-х гг.), к сожалению, уже не соответствует современным требованиям по безопасному использованию НПВС. 
    В связи с этим более привлекательным выглядит ближайший «родственник» диклофенака – ацеклофенак, производное фенилацетиловой кислоты. По данным S. Saraf [7], соотношение ингибирующих концентраций ЦОГ–1/ЦОГ-2 для ацеклофенака составляет 26, поэтому он может считаться более селективным в отношении ЦОГ-2, чем целекоксиб и нимесулид, у которых это соотношение составляет 7. Кроме этого, ацеклофенак оказывает влияние на синтез важнейших цитокинов, таких как интерлейкин-1 (ИЛ-1) и фактор некроза опухоли α (ФНО-α); подавляет процесс ИЛ-1-ассоциированной активации металлопротеиназ, что является одной из причин положительного воздействия ацеклофенака на синтез протеогликанов суставного хряща. Данное свойство относится к числу преимуществ ацеклофенака перед другими НПВС и является веским доводом в пользу его применения у больных с дорсопатиями. Неслучайно, по данным на 2004 г., во всем мире лечение этим препаратом получили более 75 млн пациентов. В нашей стране широко используется ацеклофенак, известный под торговой маркой Аленталь®.
    В частности, M. Schattenkirchner и K. Milachowski [7] сравнивали действие ацеклофенака 200 мг/сут и диклофенака 150 мг/сут у 227 больных с острой люмбалгией и выявили, что через 10 дней терапии уровень боли снизился примерно одинаково: -61,6 и -57,3 мм (по шкале ВАШ), в то время как полное купирование боли отмечалось у 6 пациентов, принимавших ацеклофенак, и лишь у 1 больного, получавшего диклофенак. Побочные эффекты встречались чаще у больных, принимавших диклофенак (14,9 и 15,9% соответственно).
    В масштабном 12-месячном исследовании SAMM ацеклофенак в дозе 200 мг/сут (7890 пациентов с различными ревматоидными поражениями суставов) сравнивался с диклофенаком в дозе 150 мг/сут (2252 пациента с аналогичной патологией); средняя длительность приема НПВС составила около полугода. Исследование завершили 27,9 и 27,0% больных, которые показали преимущество ацеклофенака: суммарное число осложнений составило 22,4 и 27,1% (р<0,001). Отмена терапии из-за нежелательных побочных эффектов достоверно реже наблюдалась на фоне приема ацеклофенака – 14,1 и 18,7% соответственно (р<0,001) [7].
    Метаанализ 28 эпидемиологических исследований, выполненный J. Castellsague et al. [7], по оценке относительного риска развития ЖКТ-осложнений при использовании различных НПВС выявил, что ацеклофенак продемонстрировал наименьший относительный риск: ОШ 1,43 (0,65–3,15), такой же, как селективный ЦОГ-2-ингибитор целекоксиб – 1,45 (1,17–1,81). Риск развития ЖКТ-осложнений был отчетливо выше при использовании ибупрофена (1,84; 1,54–2,20), диклофенака (3,34; 2,79–3,99), мелоксикама (3,47; 2,19–5,50), нимесулида (3,83; 3,2–4,6), кетопрофена (3,92; 2,70–5,69), напроксена (4,1; 3,22–5,23) и индометацина (4,14; 2,19–5,90). В работе А. Helin-Salmivaara, А. Virtanen, R. Vesalainen et al. [8] оценивался относительный риск кардиоваскулярных катастроф на фоне использования различных НПВС в 33 309 случаях развития инфаркта миокарда (соответствующий по полу и возрасту контроль составили 138 949 лиц). Авторы выявили, что ацеклофенак продемонстрировал более низкий относительный риск развития инфаркта миокарда – 1,23 (0,97–1,62), чем индометацин – 1,56 (1,21–2,03), ибупрофен – 1,41 (1,28–1,55) и диклофенак – 1,35 (1,18–1,54). 
    Таким образом, ацеклофенак (Аленталь®) является универсальным анальгетиком, обладающим сбалансированным сочетанием анальгетического и противовоспалительного потенциала, а также хорошей переносимости, что позволяет применять его как для быстрого обезболивания в ургентных ситуациях, так и для длительного контроля боли при ХБС.
    Психотропные препараты прочно занимают ведущее место в комбинированной терапии ХБС, что обусловлено их анальгезирующей активностью и способностью потенцировать действие обезболивающих средств. Сочетая психотропные средства с анальгетиками, можно добиться адекватного обезболивания у 80% больных. Анальгетическое действие нейролептиков обусловлено сродством к серотониновым С2-рецепторам. Наиболее выраженным обезболивающим эффектом обладают левомепромазин (тизерцин), галоперидол и, в меньшей степени, аминазин (хлорпромазин) [6].
    Антидепрессанты оказывают обезболивающее действие по 3-м основным механизмам:
    – купирование тревоги, страха и психовегетативных компонентов БС;
    – потенцирование действия анальгетиков или эндогенных опиатных пептидов;
    – пролонгация синаптической активности норадреналина и серотонина.
    Для лечения БС в неврологии чаще всего применяются ингибиторы нейронального захвата нейромедиаторов: неселективные и селективные. К первой группе относятся трициклические и четырехциклические антидепрессанты. Основным представителем трициклических антидепрессантов является амитриптилин. Он отличается преимущественным действием на норадренергическую трансмиттерную систему. 
    Антиконвульсанты в зависимости от механизма действия разделяются на 3 класса:
    – блокаторы потенциалзависимых натриевых каналов (дифенин, вальпроат натрия, карбамазепин, ламотриджин);
    – препараты, усиливающие ГАМК-эргическую нейромедиацию (бензодиазепины, барбитураты, вальпроат натрия, габапентин, оксибутират натрия);
    – препараты, блокирующие выделение возбуждающих аминокислот (ламотриджин).
    Анальгетический эффект антиконвульсантов, осуществляющих преимущественно блокаду потенциалзависимых натриевых каналов, достигается за счет торможения эктопических разрядов, возникающих в поврежденном нерве, и снижения возбудимости центральных нейронов. 
    Обобщая информацию о фармакотерапии ХБС, следует отметить, что эффективность отдельных препаратов ограниченна (менее чем у 1/3 пациентов отмечается лишь умеренное облегчение боли). В связи с этим существует необходимость либо разработать новые и более эффективные лекарственные средства, либо оптимизировать комбинации уже имеющихся. 
    Современные исследования, обобщенные в Кохрейновском обзоре в 2012 г., показывают, что более чем половина пациентов с ХБС получает два или более различных анальгетиков одновременно потому, что комбинации лекарственных средств эффективнее монотерапии [4]. Однако некоторые комбинации не дают дополнительных преимуществ или, что еще хуже, увеличивают побочные эффекты. 
    Однако существуют ХБС, нуждающиеся в специфической терапии. Например, постгерпетическая невралгия, как правило, не поддается обычной обезболивающей терапии, если своевременно не назначено противовирусное лечение (фамцикловир, валацикловир), поскольку клинические проявления постгерпетической невралгии обусловлены повреждениями, вызываемыми иммунными реакциями в периферических нервных волокнах, нейронах дорзальных ганглиев и дорзальных корешках из-за способности вируса Varicella Zoster к репликации даже в латентную фазу опоясывающего лишая с последующей продукцией особых гликопротеинов. 
    С учетом огромного количества препаратов, оказывающих обезболивающее действие, наибольшие трудности при лечении пострадавших с БС представляет выбор стратегии или алгоритма терапии. Поэтому разработка стандартизированных схем для лечения различных БС имеет огромное значение не только для неврологии, но и для других специальностей (рис. 4). 

    Существенную роль при лечении БС играют физиотерапевтические методы и блокады [2]. 
    Одним из качественно новых перспективных подходов к решению проблемы ХБС в настоящее время является применение методов нейромодуляции – малоинвазивных методов оперативных вмешательств, связанных с электрической или медиаторной стимуляцией различных отделов нервной системы (рис. 5). 

    Таким образом, лечение больных с ХБС должно быть, во-первых, максимально индивидуализированным, во-вторых, комплексным, в-третьих, патогенетическим.