У подавляющего большинства больных в связи с особенностями клинического течения (скудная симптоматика) и трудностями диагностики опухоль может долгие годы никак не проявляться, и они обращаются за помощью уже на поздних стадиях (местнораспространенные и генерализованные формы) [10].
Неуклонный рост заболеваемости и смертности от РПЖ требуют выделения этой патологии в особую категорию онкологических заболеваний. Социальная значимость проблемы подчеркивается необратимым старением населения.
Разнообразие клинических форм РПЖ и в связи с этим широкие возможности по применению различных методов лечения способствуют тому, что больные могут оказаться у специалистов различных врачебных областей – терапевтов, хирургов, невропатологов, проктологов – до того, как направляются непосредственно к онкоурологу.
Достигнуты значительные успехи в диагностике и лечении РПЖ, однако остается неблагоприятным прогноз в отношении улучшения выживаемости и качества жизни больных РПЖ в связи с тем, что у большинства впервые обратившихся больных диагностируется III и IV стадии болезни. В условиях выявления данного заболевания на поздних стадиях основным методом лечения в Российской Федерации является гормональная терапия [1,2,6,11]. У больных III стадии с поражением регионарных лимфатических узлов и IV стадии болезни с метастатическим поражением костей скелета часто развивается болевой синдром различной степени интенсивности, не купирующийся базовой гормональной терапией.
За последние годы оценка качества жизни (КЖ) стала принимать исключительно важную роль в онкологии. Возрастает интерес к препаратам, снижающим и купирующим болевой синдром, так как это один из основных факторов, влияющих на КЖ данных больных. Болевой синдром имеет место в течение жизни у 70% больных РПЖ с метастазами в костях. Только за последнее десятилетие прошлого века было проведено 156 многоцентровых рандомизированных исследований, в которых наряду с другими параметрами оценивали КЖ [4,12] и качество обезболивания. В этих исследованиях было показано, что степень обезболивания является важным показателем эффективности лечения в онкологии наряду с традиционными клиническими критериями – выживаемостью, опухолевым ответом, безрецидивной выживаемостью [12,14].
Особенностью онкологической боли является активизация болевых рецепторов не только при взаимодействии с воспалительными альгогенами, но и при специфическом воздействии опухолевых факторов, что значительно усиливает болевой ответ. В этом случае болевые рецепторы, расположенные в различных органах и тканях (в коже, слизистых оболочках, стенках полых органов, капсулах паренхиматозных органов, а также в губчатой и минеральной составляющей костей и в надкостнице), взаимодействуют с продуктами метаболизма опухолевых клеток, медиаторами повреждения или воспаления тканей. В результате усиленный поток болевой информации в виде биоэлектрических импульсов поступает в спинной мозг, а затем в вышележащие отделы ЦНС. Возникновение и поддержание онкологической боли обусловлено в первую очередь активацией ноцицепторов такими медиаторами, как простагландины (Pg), внеклеточные ионы водорода Н+, эндотелины (особенно ЕТ–1), субстанция Р, провоспалительные интерлейкины (IL), фактор некроза опухоли (TNF– a) и др., которые имеют свою специфику в условиях опухолевого процесса [11,17–20].
Одним из основных факторов возникновения боли (в том числе онкологической) является высвобождение простагландинов (Pg). Еще в 1995 г. было установлено, что простагландины являются пусковыми медиаторами воспаления, которые образуются из арахидоновой кислоты под действием циклооксигеназы (ЦОГ) и ее производных (ЦОГ–1 и ЦОГ–2). Простагландины участвуют в повышении синсетизации и напрямую возбуждают ноцицепторы путем связывания нескольких простаноидных рецепторов. Проведенные позже исследования показали, что некоторые виды опухолевых клеток и ассоциированные опухолевые макрофаги высвобождают большое количество ЦОГ–2 и, как следствие, производят большое количество простагландинов [22– 24].
Изучение ЦОГ с тех пор стало одной из важнейших проблем современной медицины, а ингибиторы ЦОГ давно применяются для снижения одновременно и воспаления и боли. Главной проблемой применения неселективных ингибиторов ЦОГ является то, что эти препараты подавляют обе изоформы – и ЦОГ–1, и ЦОГ–2. При этом подавление конституциональной ЦОГ–1 может вызывать серьезные побочные эффекты, среди которых повышенная кровоточивость и язвы ЖКТ, почечная недостаточность. В противоположность этому селективные ингибиторы ЦОГ–2 лишены подобных побочных эффектов, что позволяет использовать их при лечении раковой боли. Более того, некоторые экспериментальные работы дают основания думать об участии ЦОГ–2 в процессе ангиогенеза и роста опухоли [25,26].
Таким образом, у онкологических больных, кроме обезболивания, ингибиторы ЦОГ–2 могут иметь и противоопухолевый эффект, хотя очевидно, что для доказательства этого предположения потребуются дополнительные исследования роли ЦОГ–2 при различных видах злокачественных новообразований.
Препараты мелоксикамов зарекомендовали себя с положительной стороны в ревматологии, неврологии и др. областях медицины.
С 2007 г. в России появился новый инъекционный мелоксикам, генерик Мовалиса Амелотекс, производимый компанией Сотекс. Таким образом, логично было провести предварительное сравнительное исследование этих двух препаратов.
Цель данной работы. Провести сравнительную оценку анальгетической эффективности и побочных эффектов препаратов группы оксикамов в двух формах – генерика Амелотекса и оригинального препарата Мовалиса – у пациентов с распространенными формами РПЖ, получающих базовую гормональную терапию, оценить влияние терапии мелоксикамом в целом на качество жизни пациентов этой категории.
Оценить анальгетическую эффективность и переносимость нестероидного противовоспалительного препарата группы мелоксикама – Амелотекс при терапии болевого синдрома у пациентов с РПЖ. Провести оценку влияния лечения препаратами мелоксикама на фоне базовой гормональной терапии на качество жизни больных РПЖ.
Материалы и методы
В исследование было включено 60 больных местнораспространенным и генерализованным РПЖ, получавших гормональную терапию и дополнительно препараты из группы НПВП при болевом синдроме в клинике на базе Московского научно–исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена и уроцентра поликлиники онкологического клинического диспансера № 1 с января по июль 2009 г. Источником болевых ощущений в большинстве случаев являлись метастатические очаги в костях скелета и позвонках (68,3%). На втором месте по источнику боли было местное распространение опухоли (прорастание в окружающие ткани и клетчатку, лимфоузлы, 31,7%).
Все пациенты получали препараты мелоксикамов курсом в течение 10 дней внутримышечно по 15 мг (одна инъекция) в сутки: 1–я группа (30 больных) получала Мовалис, а 2–я – Амелотекс (30 больных). Были проанализированы результаты лечения, материалы историй болезни и амбулаторные карты больных. Диагноз подтвержден данными общеклинических и специальных методов исследования, включая простат–специфический антиген (ПСА) и гистологическую верификацию опухоли. Средний возраст больных составил 65 лет (от 48 до 88 лет). Распределение больных по стадиям представлено в таблице 1. 1–я группа (Мовалис) состояла из 8 пациентов с III стадией и 22 с IV стадией рака предстательной железы; 2–я группа (Амелотекс) состояла из 11 пациентов с III и 19 с IV стадией РПЖ. Таким образом, обе подгруппы были однородны по своему составу. Распределение больных, получающих противоболевую терапию, представлено в таблице 2.
Учитывая гормональную чувствительность опухоли, мы использовали стандартные схемы гормональной терапии, включающие агонист ЛГРГ в комбинации с антиандрогеном.
Показания к максимальной андрогенной блокаде зависели от нескольких факторов: возраста больного, дифференцировки опухоли, уровня ПСА, распространенности опухоли, исходного показателя КЖ, в некоторых случаях – информированного выбора больного.
Интенсивность болевого синдрома оценивалась по визуально–аналоговой цифровой шкале боли (ВАШ) и вербальной шкале боли (рис. 1).
У всех 19 больных с местнораспространенным процессом отмечался болевой синдром средней и сильной интенсивности (в среднем 6±2,2) по шкале вербальной оценки боли. У 41 больного с генерализованным процессом и метастазами в костях скелета отмечался болевой синдром сильной интенсивности и нестерпимые боли (в среднем 8,3±2,1).
Качество жизни оценивалось по шкале ВОЗ – ECOG (табл. 3).
Результаты
Курс противоболевой терапии НПВП составлял 10 дней, общий период наблюдения за больными составил 6 мес.
В дальнейшем обезболивание назначалось по необходимости – при эпизодическом появлении болевых ощущений. Отмечалась тенденция к постепенному снижению потребности в обезболивании до 3 раз (3 инъекции) в неделю.
Уровень ПСА до начала лечения варьировал от 12,5 до 997 нг/мл. После 10–дневного курса отмечалось снижение ПСА в среднем на 15% от исходного.
На фоне проводимой терапии мелоксикамом в обеих группах отмечалась выраженная динамика улучшения показателей качества жизни и обезболивания, которые отражены в таблицах 4 и 5.
Все больные на фоне проводимой терапии после 10–дневного курса мелоксикамом полностью отказались от системного применения обезболивающих препаратов. Если до начала исследования из 60 больных обеих групп только 5 (8%) пациентов имели слабую боль, а остальные 55 (92%) больных жаловались на сильный или средней выраженности болевой синдром, то после проведения 10–дневного курса терапии боль значительно уменьшилась, и большинство пациентов (45 из 60), полностью отмечали ее отсутствие. При анализе пациентов по группам были получены сопоставимые данные: 9 пациентов из 1–й группы и 6 из 2–й группы ощущали боль слабую (1–3 балла). Пациентов с болью средней силы или сильной болью (от 4 до 10 баллов) не было выявлено ни в 1–й, ни во 2–й группе.
В дальнейшем (в течение 6 мес. наблюдения) пациенты из обеих исследованных групп также не нуждались в использовании опиоидных анальгетиков, а НПВП применяли эпизодически.
В настоящее время все больные продолжают получать гормональную терапию в объеме МАБ в прерывистом режиме. За период 6–месячного наблюдения они эпизодически испытывали потребность в приеме обезболивающих препаратов и использовали НПВП (Мовалис и Амелотекс).
При достижении регрессии или стойкой стабилизации процесса, снижении ПСА ниже 4 нг/мл (в двух последовательных измерениях с интервалом в 1 мес.) и отсутствии болевого синдрома и обструктивных симптомов в гормональной терапии делался перерыв. В процессе лечения через каждые 3 мес. определялся уровень ПСА сыворотки и оценивалось КЖ, больные заполняли стандартные опросники.
Оценка качества жизни включала в себя способность к нормальной деятельности, самостоятельное обслуживание без посторонней помощи, наличие потенции и либидо, оценка по шкале IPSS.
Динамика показателей КЖ больных до терапии спустя 10 дней и 3 мес. после терапии говорят о значительном улучшении самочувствия и способности к самообслуживанию у всех пациентов в обеих группах. В группе Амелотекса 2 больных практически не вставали с постели (4 балла по шкале ECOG) и 15 больных проводили в постели более 50% дневного времени. Через 10 дней 20 пациентов имели нормальную физическую активность, а 8 отмечали отдельные симптомы заболевания, хотя через 3 мес. это соотношение несколько изменилось в худшую сторону. Аналогичные показатели получены и в группе Мовалиса: через 10 дней нормальная физическая активность была зарегистрирована у 21 больного и 9 пациентов отмечали нормальное состояние с отдельными признаками заболевания. Через 3 мес. в группе Мовалиса, как и в группе Амелотекса, показатели ECOG незначительно ухудшились, что является обычным при такой распространенности опухолевого процесса.
Полученные данные дают основания предполагать, что применение препаратов мелоксикама в сочетании с проводимой гормональной этиотропной терапией улучшает качество жизни пациентов с РПЖ как в период лечения, так и в отдаленном периоде.
На фоне проводимой терапии в обеих группах наблюдались побочные эффекты противоболевой терапии, типичные для всех НПВП. Они не носили опасного характера и не являлись причиной отмены терапии в группах, что говорит о хорошей переносимости больными препаратов мелоксикама в обеих группах и у оригинального препарата Мовалиса, и в группе, получавшей Амелотекс. Данные, представленные в таблице 6, отражают количественные и качественные показатели зарегистрированных неблагоприятных эффектов.
На основании полученных данных выявлено, что в обеих группах исследованных пациентов не было отмечено достоверных различий в эффективности противоболевого эффекта и частоты побочных реакций при применении препаратов Амелотекс и Мовалис.
Выводы
1) Препарат Амелотекс оказывает достаточный противоболевой эффект и может быть рекомендован при боли средней и сильной интенсивности.
2) Эффективность и переносимость препарата Амелотекс сравнима с противоболевым эффектом и переносимостью препарата Мовалис.
3) Побочные эффекты противоболевой терапии Амелотексом не оказывают существенного влияния на качество жизни и не требуют отмены препарата.
Литература
1. Гурина Л.И. Побочные эффекты гормонотерапии рака предстательной железы // Росс. онкол. журнал. – 2003. – С. 15–19.
2. Карякин О.Б., Свиридова Т.В. Распространенный рак предстательной железы: результаты лечения различными методами // Материалы Пленума правления Российского Общества Урологов. Омск, 1999.
3. Матвеев Б.П., Карякин О.Б., Матвеев В.Б., Аляев Ю.Г., Русаков И.Г. и др. Зомета в лечении больных распространенным раком предстательной железы (результаты Российского многоцентрового исследования) // Современная онкология. – 2004. – Том 06. – № 3.
4. Новик А.А., Ионова Т.И., Кайнд П. Концепция исследования качества жизни в медицине. – Спб.: ЭЛБИ, 1999. – 140 с.
5. Пушкарь Д.Ю., Дьяков В.В., Берников А.Н. Качество жизни – новая парадигма медицины // Фарматека. – 2005. – №11(106). – С. 15–16.
6. Русаков И.Г., Алексеев Б.Я. Гормонотерапия генерализованного рака предстательной железы. – Соврем. онкол. – 2000. – Т.2, №3. – С. 92–94.
7. Старинский В.В. Анализ заболеваемости ЗНО и смертности от них населения России. – Материалы V Всероссийского съезда онкологов.Казань, 2000. – С. 86–88.
8. Чиссов В. И., Старинский В. В., Петрова Г. В. (ред.) Злокачественные новообразования в России в 2005 году (заболеваемость и смертность). – Москва, 2007: стр. 98.
9. Чиссов В. И., Старинский В. В., Петрова Г. В. (ред.) Состояние онкологической помощи населению России в 2005 году. – Москва, 2006: стр. 104.
10. Чиссов В.И. Перспективы развития паллиативной помощи онкологическим больным в России. Тезисы докладов IV Всероссийской конференции.– М., 1999, – С. 6.
11. Alvarez F J, Fyffe R E 2000 Nociceptors for the 21st century. Current Review of Pain 4(6):451–458 ;
12. Aus G, Abbou C, Bolla M et al. Guidelines on prostate cancer, 2006 edition Carter B.S., et.al. In “Reviews on Endocrine–related cancer”, 1991, pp.13–18.
13. Cella D.F., Bonomi A.E. // Measuring quality of life: 1995 update. – Oncology. – Chicago, 1995. – P.1–14.
14. Charwick D.J., Gillat D.A., Gingell J.C. // Medical and surgical orchidectomy: patient’s choice // Br. Med. J. – 1991. – Vol. 302. – P. 72.
15. Cella D.F. // Quality of life: The concept. – J. Of Palliat. Care. – 1992. – Vol. 8., №3 – P.8–13.
16. Daniell HW, Dunn SR, Ferguson DW et al.// Progressive osteoporosis during androgen deprivation therapy for prostate cancer.// J. Urol. – 2000. – V. 163. – P.181–6.
17. Girling D.J., Hopwood P., Ahmedzai S. // Assessing quality of life in palliative oncology. – Progress in Palliative Care. – 1994. – Vol. 2, №3. – P. 80–86.
18. Drake MT, Clarke BL, Khosia S. Bisphosphonates: mechanism of action and role in clinical practice. Mayo Clin Proc 2008;83:1032–45 ,
19. Honore P, Luger NM, Sabino MA, Schwei MJ, Rogers SD, Mach DB, ‘Keefe PF, Ramnaraine ML, Clohisy DR, Mantyh PW. Osteoprotegerin locks bone cancer–induced skeletal destruction, skeletal pain and pain–related neurochemical reorganization of the spinal cord. Nat Med 000;6:521–8 ,
20. Halvorson KG, Sevcik MA, Ghilardi JR, Rosol TJ, Mantyh PW. Similarities and differences in tumor growth, skeletal remodeling and pain in an steolytic and osteoblastic model of bone cancer. Clin J Pain 2006;22:587–600 ;
21. Nelson J B, Carducci M A 2000 The role of endothelin–1 and endothelin receptor antagonists in prostate cancer. BJU International 85(Suppl 2):45–48
22. Kundu N, Yang Q Y, Dorsey R et al 2001 Increased cyclooxygenase–2 (COX–2) expression and activity in a murine model of metastatic breast cancer. International Journal of Cancer 93(5):681–686
23. Molina M A, Sitja–Arnau M, Lemoine M G et al 1999 Increased cyclooxygenase–2 expression in human pancreatic carcinomas and cell lines: growth inhibition by nonsteroidal anti–inflammatory drugs. Cancer Research 59(17):4356–4362
24. Ohno R, Yoshinaga K, Fujita T et al 2001 Depth of invasion parallels increased cyclooxygenase–2 levels in patients with gastric carcinoma. Cancer 91(10):1876–1881
25. Masferrer J L, Leahy K M, Koki A T et al 2000 Antiangiogenic and antitumor activities of cyclooxygenase–2 inhibitors. Cancer Research 60(5):1306–1311
26. Moore B C, Simmons D L 2000 COX–2 inhibition, apoptosis, and chemoprevention by nonsteroidal anti–inflammatory drugs. Current Medicinal Chemistry
