Терапия сосудистых когнитивных расстройств

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №20 от 03.09.2009 стр. 1295
Рубрика: Неврология

Для цитирования: Одинак М.М., Емелин А.Ю., Лобзин В.Ю., Колчева Ю.А. Терапия сосудистых когнитивных расстройств // РМЖ. 2009. №20. С. 1295

Интерес к проблеме лечения сосудистых когнитивных расстройств (СКР) значительно возрос не только у неврологов, но и психиатров и врачей общей практики. Возможности терапевтической коррекции СКР значительно расширились. Это связано со все более активным внедрением и широким применением препаратов, способных замедлять прогрессирование интеллектуально–мнестических нарушений. В то же время применение большого количества разнообразных лекарственных средств, представленных на фармацевтическом рынке, не всегда патогенетически обоснованно, многие не имеют доказательной базы, а их эффективность не подтверждена многоцентровыми исследованиями.

В целом лечение СКР представляет сложную задачу, поскольку должно проводится дифференцированно с учетом определенных терапевтических принципов: 1) раннее начало терапии; 2) стадийность (применение различных препаратов в зависимости от выраженности интеллектуально–мнестических нарушений); 3) индивидуальный подход к назначению препаратов; 4) преемственность терапии; 5) непрерывность терапии; 6) регулярный контроль за эффективностью и переносимостью препарата.
Необходимо отметить, что ни в нашей стране, ни за рубежом на сегодняшний день не существует единых стандартов лечения СКР и выбор препаратов во многом определяется личным опытом врача [9]
До начала медикаментозной коррекции когнитивных нарушений необходимо проанализировать влияние препаратов, принимаемых больным по поводу сопутствующих заболеваний. К средствам, способным вы­звать ухудшение интеллектуально–мнестических функций, относятся: центральные холинолитики (циклодол, паркопан и их аналоги), трициклические антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин), нейролептики (аминазин, галоперидол), барбитураты, препараты бензодиазепинового ряда (диазепам, оксазепам, альпразолам), антигистаминные препараты. Важное значение у пожилых лиц приобретает коррекция сопутствующей соматической патологии, правильный уход за пациентом. Необходимо помнить, что лечение деменции представляет собой комплексную задачу, включающую не только медикаментозную терапию, направленную, при возможности, на основное заболевание, но также и социальную и психологическую поддержку больных, уход за пациентами.
В многочисленных исследованиях показано, что важнейшее значение имеют профилактические мероприятия, которые можно разделить на доклинические, первичные и вторичные. Доклиническая профилактика должна проводиться у всех лиц пожилого возраста, но особенно показана при наличии высокого риска развития деменции различного генеза (так называемый головной мозг с риском развития деменции). Она включает общие мероприятия, такие как активная интеллектуальная и физическая деятельность, питание (средиземноморская диета с высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот), витаминная поддержка. Первичная профилактика предусматривает выявление и контроль факторов риска с целью предотвращения развития цереброваскулярной патологии. Показано, что контроль над артериальной гипертензией в несколько раз уменьшает вероятность развития инсульта, а, следовательно, и вероятность появления интеллектуально–мнестических нарушений сосудистого генеза. Вместе с тем контроль факторов риска очень существен и при уже развившемся сосудистом поражении головного мозга, в том числе и с признаками когнитивных нарушений, что составляет вторичную профилактику. По данным исследования Syst–Eur, уменьшение систолического артериального давления в среднем на 7 мм рт.ст., а диастолического на 3,2 мм рт.ст. на 55% уменьшает вероятность возникновения деменции [12]. Возможности антигипертензивной терапии в профилактике сосудистой деменции подтверждаются также результатами исследования PROGRESS. Прием комбинации периндоприла и индапамида сопровождался снижением риска развития деменции на 12%, а развития постинсультной деменции – на 34% [23].
Не менее важным является и контроль других наиболее значимых факторов риска: сердечно–сосудистой патологии, сахарного диабета, гиперлипидемии, гипергомоцистеинемии. Большое внимание уделяется изучению эффективности применения статинов, однако анализ проведенных клинических исследований не позволяет говорить о доказанной эффективности препаратов данной группы в профилактике развития и снижении скорости прогрессирования когнитивных нарушений, хотя незначительный эффект в ряде случаев все же наблюдался [6].
С целью профилактики острых нарушений мозгового кровообращения и соответственно вероятного развития постинсультных когнитивных нарушений широко используются препараты, влияющие на реологические свойства крови. У пациентов с сосудистой деменцией, получавших антитромбоцитарную терапию (или антикоагулянты при кардиоэмболии), риск смерти заметно ниже, однако нет убедительных данных, что также снижается и скорость прогрессирования когнитивных нарушений [13].
В лечении СКР традиционно широко применяются вазоактивные препараты, назначение которых может иметь определенное патогенетическое обоснование, хотя в большинстве работ показания к их применению носят преимущественно рекомендательный характер. Терапевтический эффект ницерголина был показан у пациентов с деменцией различной этиологии, причем у 89% пациентов регистрировалось улучшение когнитивных и поведенческих функций [25]. Некоторые другие лекарства, такие как винпоцетин, также показали определенную эффективность при лечении СКР, однако полученных данных недостаточно, чтобы рекомендовать их для широкого применения [22]. Эф­фек­тивность пентоксифиллина (Трентала) при СД была показана в двойном слепом рандомизированном плацебо–контро­лируемом исследовании при применении препарата в дозе 400 мг/сут. в течение 36 недель [7]. По результатам другого исследования также наблюдалось значительное улучшение состояния больных, получавших Трентал в суточной дозе 1200 мг двумя курсами по 12 недель с перерывом в 4 недели. При этом препарат не только препятствовал прогрессированию когнитивных нарушений, но и улучшал реологические свойства крови [16,18].
В целом накоплен достаточный клинический опыт применения пентоксифиллина (Трентал) у пациентов с СКР. В аналитическом обзоре более чем 20 исследований Sha M. и соавт. (2003) подтвердили значительно большую эффективность препарата в сравнении с плацебо [21]. Кроме того, положительный эффект может быть получен при использовании антагонистов кальциевых каналов, в частности нимодипина, особенно при субкортикальной сосудистой деменции, что было подтверждено в годовом плацебо–контролируемом исследовании влияния нимодипина на когнитивные функции с участием 230 пациентов [17]. В ряде клинических ис­сле­дований показана эффективность лекарственных пре­паратов на основе экстракта листьев гинкго билоба (EGb 761) при деменции альцгеймеровского типа, СКР и СД. Весьма перспективным является использование этих препаратов в качестве превентивной терапии при умеренных когнитивных расстройствах.
Очень важным представляется обсуждение вопроса о целесообразности назначения ноотропных препаратов, которые в повседневной клинической и амбулаторной практике, по сути, являются «препаратами первой линии». Ожидаемое влияние на состояние когнитивных функций при цереброваскулярной патологии связано, с одной стороны, с улучшением микроциркуляции, а с другой – с возможностью влиять на нейротрансмиссию в ряде медиаторных систем, включая холинергическую и глутаматергическую передачу. Использование пирацетама приводит к увеличению уровня ацетилхолина в области гиппокампа и увеличению числа холинорецепторов в лобной коре [25]. В то же время анализ проведенных клинических исследований не позволяет однозначно говорить о положительном влиянии ноотропов на когнитивные функции в долгосрочной перспективе.
Большой интерес сегодня вызывает перспектива применения препаратов, обладающих нейропротективными и нейротрофическими свойствами, однако доказательная база их применения пока недостаточна. Наиболее изученным среди них является церебролизин, обладающий мультимодальным регуляторным действием на мозговой метаболизм, нейропротективными свойствами и нейронспецифической активностью. Церебролизин обычно назначается в больших дозах – 20–30 мл/сут. внутривенно ежедневно в течение месяца курсами 2 раза в год.
Наиболее перспективным направлением профилактики и лечения когнитивных нарушений при цереброваскулярной патологии в настоящее время является применение препаратов, обладающих модулирующим действием на холинергическую и глутаматергическую системы. Препараты данных групп, которые хорошо себя зарекомендовали в лечении пациентов с деменцией альцгеймеровского типа, в настоящее время достаточно широко стали назначаться и при сосудистых когнитивных нарушениях. К препаратам, способным влиять на холинергическую передачу, относятся предшественники ацетилхолина и ингибиторы ацетихолинэстеразы.
Доноры ацетилхолина, такие как холина альфосцерат (глиатилин) и цитидиндифосфохолин (цитиколин), помимо влияния на холинергическую трансмиссию, обладают еще и мембранстабилизирущим эффектом, что особенно важно при сосудистых поражениях мозга. Проведенные экспериментальные и клинические исследования подтверждают эффективность и безопасность применения глиатилина и цитиколина в лечении когнитивных нарушений [3,19].
Основанием для назначения ингибиторов ацетилхолинэстеразы при сосудистой деменции являются данные экспериментальных исследований, доказавших вовлечение путей холинергической трансмиссии при цереброваскулярном повреждении. Среди препаратов этой группы наиболее широко используются донепезил, галантамин и ривастигмин. Эффективность донепезила при сосудистых когнитивных нарушениях доказана в рандомизированном клиническом исследовании. Пациенты, получавшие донепезил в дозе 5 или 10 мг в сутки, демонстрировали существенное улучшение когнитивных функций в сравнении с группой, получавшей плацебо, при этом по шкале ADAS–Cog улучшение составило в среднем 2 балла от исходной оценки [24]. Галантамин обладает способностью модулировать ни­ко­тиновые рецепторы, что может способствовать улучшению мозговой перфузии. Эффективность галантамина показана в рандомизированном плацебо–кон­тро­лируемом исследовании GAL–INT–26 у пациентов с сосудистой и смешанной деменцией. Препарат назначался по 24 мг/сут. в течение 6 мес., и эффективность продемонстрирована в отношении как когнитивных нарушений, так и повседневной активности [9]. В исследовании Vantag E. показана эффективность ривастигмина при вероятной сосудистой деменции. Препарат назначался в суточной дозе 3–12 мг в течение 24 не­дель, и по результатам основных нейропсихологических тестов выявлено статистически значимое различие по сравнению с группой плацебо [5].
Несмотря на наличие дополнительных механизмов действия у галантамина и ривастигмина помимо собственно ингибирования ацетилхолинэстеразы не отмечено существенных различий в их эффективности и переносимости. Назначение антихолинэстеразных препаратов рекомендуется при показателях ММSЕ не менее 12 баллов, после начала лечения через 2–4 мес. следует провести повторную оценку и продолжать лечение при подтверждении эффективности препарата, при этом лечение может продолжаться пока показатели ММSЕ в динамике не снижаются ниже 12 баллов. При отсутствии эффекта от проводимой терапии возможен переход на другой антихолинэстеразный препарат, при этом необходимо принимать во внимание период полувыведения препаратов. Этот промежуток времени должен соответствовать пятикратному периоду полувыведения. Однако на сегодняшний день большинство исследователей, основываясь на клиническом опыте, считают, что после терапии ривастигмином и галантамином должно пройти 3 дня, а после лечения донепезилом – неделя, хотя клинические исследования по этому поводу не проводились. Следует отметить, что ряд авторов рассматривают положительное влияние терапии ингибиторов ацетилхолинэстеразы при сосудистой деменции как результат влияния не столько на собственно сосудистые когнитивные нарушения, сколько на сопутствующий нейродегенеративный процесс [5].
Патогенетически обоснованным направлением в терапии СКР можно считать применение антагонистов NMDA–рецепторов, в частности мемантина [1,2]. 321 пациент был включен в двойное слепое плацебо–кон­тролируемое исследование эффективности и безопасности применения мемантина при лечении сосудистой деменции (исследование МММ–300). Оценка когнитивной сферы осуществлялась с помощью шкалы ADAS–Cog, и было установлено улучшение средних показателей (на 0,4 пункта) у пациентов, получавших мемантин, в сравнении с группой, получавшей плацебо, где было выявлено ухудшение средних показателей (на 1,6 пункта) [15].
Несмотря на наличие отчетливого положительного влияния и ингибиторов ацетилхолинэстеразы и акатинола на когнитивные нарушения при цереброваскулярной патологии в настоящее время еще нет общепринятых рекомендаций для их назначения. Повышение эффективности применения данных лекарственных средств может быть, с одной стороны, достигнуто более тщательным выделением однородных вариантов сосудистых когнитивных нарушений, наиболее восприимчивым к терапии, с другой – назначением комбинированной полимодальной терапии. Возможность комбинированного назначения ингибиторов ацетилхолинэстеразы и мемантина при болезни Альцгеймера сегодня показана в ряде клинических исследований, результаты которых весьма обнадеживают. В настоящее время проводится крупномасштабное исследование с участием 800 пациентов с болезнью Альцгеймера, где апробируются комбинации донепезила и мемантина в различных дозах [14]. При несомненном повышении эффективности проводимого лечения сколько–нибудь значимого увеличения частоты побочных эффектов не регистрируется [4].
Серьезной проблемой, резко утяжеляющей прогноз и усложняющей курацию пациентов с сосудистой деменцией, является присоединение на более продвинутых стадиях заболевания аффективных и поведенческих симптомов. По возможности следует стремиться купировать их коррекцией дозы ингибиторов ацетихолинэстеразы, мемантина или их комбинацией. При отсутствии эффекта назначаются атипичные нейролептики, антидепрессанты, бензодиазепины короткого действия. При наличии депрессии у больных с деменцией предпочтение в настоящее время отдается ингибиторам обратного захвата серотонина, поскольку в отличие от трициклических антидепрессантов они практически не обладают антихолинергическим побочным действием [11].
В заключение хотелось бы отметить, что лечение сосудистых когнитивных нарушений представляет собой исключительно сложную проблему в силу необходимости учитывать мультифакториальность заболевания и выраженность интеллекутально–мнестических расстройств. При проведении терапевтических мероприятий необходимо обязательно руководствоваться предложенными терапевтическими принципами.

Литература
1. Гаврилова С.И. и др. Акатинол–мемантин – модулятор глютаматергической системы в лечении деменций альцгеймеровского типа // Журн. Клиническая и социальная психиатрия, 1995. – N 2. – C. 78–89.
2. Дамулин И.В. Новая нейропротективная и терапевтическая стратегия при деменциях: антагонист NMDA–рецепторов Акатинол Мемантин // Рус. мед. журн. – 2001. – Т.9, №25.– С. 1178–1182.
3. Одинак М.М., Емелин А.Ю., Лобзин В.Ю. Применение глиатилина в лечении сосудистых когнитивных расстройств // Матер. конф. «Ежегодные Давиденковские чтения. Актуальные проблемы клинической неврологии». – СПб., 2009. – С. 151.
4. Atri A., Shaughnessy L.W., Locascio J.J., Growdon J.H. Long–term course and effectiveness of combination therapy in Alzheimer disease //Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 2008. – Vol.22, № 3. – P. 209–221.
5. Ballard C., Sauter M., Scheltens P. et al. Efficacy, safety and tolerability of rivastigmine capsules in patients with probable vascular dementia: the VantagE study // Curr. Med. Res. Opin. – 2008. – Vol. 24, № 9. – P. 2561–2574.
6. Bernick C., Katz R., Smith N.L. et al. Statins and cognitive function in the elderly. The Cardiovascular Health Study // Neurology. – 2005. – N.65. – P. 1388–1394;
7. Black R.S., Barclay L.L., Nolan K.A., et al. Pentoxifylline in cerebrovascular dementia // J. Am. Geriatr. Soc. – 1992. – Vol.3. – P. 237–244.
8. Chan A., Paskavitz J., Remington R., Rasmussen S., Shea T.B. Efficacy of a vitamin/nutriceutical formulation for early–stage Alzheimer’s disease: a 1–year, open–label pilot study with an 16–month caregiver extension // Am J Alzheimers Dis Other Demen. – 2008. – Vol.23, № 6. – P. 571–585;
9. Erkinjuntti T., Roman G., Gauthier S. et al. Emerging Therapies for Vascular Dementia and Vascular Cognitive Impairment// Stroke. – 2004. – Vol. 35. – P. 1010.
10. Erkinjuntti T., Roman G., Gauthier S. Treatment of vascular dementia – evidence from clinical trials with cholinesterase inhibitors // J. of the Neurol. Sci. – 2004. – N. 226. – P. 63–66.
11. Forette F., Rockwood K. Therapeutic intervention in dementia // A manual for memory disorders team.– New York: Oxford University Press.– 1999.– P. 294–310.
12. Forette F., Seux M.L., Staessen J.A., The prevention of dementia with antihypertensive treatment: new evidence from the Systolic Hypertension in Europe (Syst–Eur) study// Arch Intern Med. – 2003. – Vol. 163, № 2. – P. 241.
13. Freels S., Nyenhuis D.L., Gorelick P.B. Predictors of survival in African American patients with AD, VaD, or stroke without dementia // Neurology. – 2002. – N.18. – P. 1146–1153.
14. Jones R., Sheehan B., Phillips P, et al. DOMINO–AD protocol: donepezil and memantine in moderate to severe Alzheimer’s disease – a multicentre RCT // Trials. – 2009. – Vol.10, № 57.
15. Orgogozo J.–M., Rigaud A.–S., Stoffler A., et al. Efficacy and safety of memantine in patients with mild to moderate vascular dementia. A randomized, placebo–controlled trial (MMM 300) // Stroke. – 2002. – Vol.33. – P. 1834–1839.
16. Pantoni L. Treatment of vascular dementia: evidence from trials with non–cholinergic drugs // J Neurol Sci. – 2004. – N.226 (1–2). – P. 67–70.
17. Pantoni L., der Ser T., Soglian A. Efficacy and safety of nimodipine in subcortical vascular dementia // Stroke. – 2005. – № 36. – P. 619–624.
18. Parnetti L, Ciuffetti G, Mercuri M. et al. The role of haemorheological factors in the ageing brain: long–term therapy with pentoxifylline (‘Trental’ 400) in elderly patients with initial mental deterioration // Pharmatherapeutica. – 1986. – Vol. 4, № 10. – P. 617–627.
19. Parnetti L., Mignini F., Tomassoni D. et al. Cholinergic precursors in the treatment of cognitive impairment of vascular origin: ineffective approaches or need for re–evaluation? // J. Neurol. Sci. – 2007. – Vol. 257, №1/2. – P. 264–269.
20. Scrameas N., Stern Y., Tang M.X. et al. Mediterranean diet and risk for Alzheimer`s disease // Ann.Neurol. – 2006. – V.59. – N.6. – P. 877–879.
21. Sha M.C., Callahan C.M. The efficacy of pentoxifylline in the treatment of vascular dementia: a systematic review//Alzheimer Dis. Assoc. Disord. – 2003. – N.17(1). – P. 46–54.
22. Szatmari S.Z., Whitehouse P.J. Vinpocetine for cognitive impairment and dementia // Cochrane Database Syst Rev. – 2003. – N.1: CD003119.
23. Tzourio C., Anderson C., Chapman N., et al. Effects of blood pressure lowering with perindopril and indapamide therapy on dementia and cognitive decline in patients with cerebrovascular disease // Arch. Intern. Med. – 2003. – N. 163. – P. 1069–1075.
24. Wilkinson D., Doody R., Helme R. et al. Donepezil in vascular dementia: a randomized, placebo–controlled study//Neurology. – 2003. – Vol. 61, № 4. – P. 479–486.
25. Winblad B., Fioravanti M., Dolezal T. et al. Therapeutic use of nicergoline // Clin. Drug Investig. – 2008. – Vol.28, № 9. – P. 533–552.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak