string(5) "19150"

Количество больных СД неуклонно увеличивается во всех странах и, по данным ВОЗ, уже превышает 150 млн. человек, а по прогнозам Международного института сахарного диабета, к 2010 году это число достигнет 218,3 млн. человек [11]. В целом считается, что происходит увеличение числа пациентов с СД на 3% в год. В России за последние 15 лет число больных возросло более чем в 2 раза, достигнув в отдельных регионах 2–4% от всего населения, причем на долю СД 1 типа приходится 10–15% больных, а 85–90% случаев составляют пациенты СД 2 типа [3].
В настоящее время достаточно хорошо изучены патогенетические механизмы СД, разработаны эффективные методы лечения, что привело к значительному увеличению продолжительности жизни больных, которая сегодня составляет около 65 лет и лишь на 5–7 лет уступает средней продолжительности жизни в популяции в целом [8]. В этой связи все большее значение приобретают вопросы профилактики и лечения поздних осложнений, таких как диабетическая микро– (ретинопатия и нефропатия) и макроангиопатия (инфаркт миокарда, инсульт, гангрена нижних конечностей), периферическая невропатия, которые могут приводить к ранней инвалидизации и даже смерти больных. Так, в США зарегистрировано более 16 млн. больных СД, при этом болезнь является основной причиной слепоты в трудоспособном возрасте, хронической почечной недостаточности и нетравматической ампутации в общей популяции [22].
Частота поражения периферической нервной системы при СД, по данным разных авторов, колеблется от 12 до 95% [10,23,20]. Такой большой разброс обусловлен особенностями обследованного контингента, критериями и методами диагностики. Наибольшая частота диабетической невропатии (ДН) отмечается в исследованиях, где в качестве диагностического стандарта используются ЭНМГ и биотензиометрия (определение порога вибрационной чувствительности) [7,14,26]. В настоящее время предложено несколько вариантов классификаций ДН, используемых в клинической практике. P.J. Dyck с соавт. (1999) выделяют:
1. Симметричную дистальную полиневропатию с сенсорными, вегетативными и двигательными нарушениями.
2. Симметричную проксимальную моторную невропатию.
3. Асимметричную невропатию: краниальную, туннельную, множественную мононевропатию, туловищную радикулопатию и плексопатию.
4. Смешанные формы.
В представленной классификации отсутствуют указания на поражение центральной нервной системы при СД, что делает ее недостаточно полной.
В.М. Прихожан (1981, 1987) впервые предложил выделять центральную и периферическую невропатию [12]. С.В. Котов с соавт. (2000) предприняли попытку объединения предыдущих классификаций в более полную версию [10].
А. Периферическая невропатия:
1) симметричная, преимущественно сенсорная и дистальная полиневропатия;
2) асимметричная, преимущественно моторная и чаще проксимальная полиневропатия;
3) радикулопатия;
4) мононевропатия, в том числе множественная;
5) автономная (висцеральная) невропатия.
Б. Центральная невропатия:
1) диабетическая энцефалопатия, энцефаломиелопатия;
2) острые нервно–психические расстройства на фоне декомпенсации метаболизма;
3) острое нарушение мозгового кровообращения (преходящее, инсульт).
Авторы предложенной классификации подчеркивают, что разделение на центральную и периферическую невропатию носит условный характер, так как поражение центральной и периферической нервной системы у больных СД часто развивается одновременно.
К наиболее часто встречающимся формам ДН относится дистальная симметричная (преимущественно сенсорная) полиневропатия, клинические проявления которой отмечаются у 30–50% больных СД, в то время как субклинические нарушения, выявляемые при инструментальном обследовании, имеют место более чем в 90% случаев [10,19,27]. Дистальная ДН развивается постепенно, имеет медленно прогрессирующее течение. Субъективные ощущения при ДН включают боли, жжение, онемение, парестезии, болезненные судороги икроножных мышц. В типичных случаях отмечается нарушение всех видов чувствительности по полиневропатическому типу в дистальных отделах конечностей (по типу «носков» и «перчаток»). О поражении вегетативных волокон свидетельствуют трофические изменения кожи, ногтей, образование безболевых язв. Определявшиеся у больных с дистальной ДН расстройства болевой и температурной чувствительности, а также трофические изменения в области голеней и стоп привели к предположению, что дистальная симметричная ДН является невропатией тонких слабомиелинизированных волокон [36]. В то же время выявляемые у больных СД нарушения вибрационной чувствительности, снижение ахилловых рефлексов указывают на вовлечение в патологический процесс толстых быстропроводящих нервных волокон. В развернутой клинической стадии ДН отмечаются двигательные нарушения в виде слабости (преимущественно в дистальных отделах ног), сопровождающейся умеренной гипотрофией мышц голеней и стоп [7,17]. Одним из частых симптомов дистальной ДН является боль, носящая невропатический характер и возникающая на любой стадии течения заболевания. Клинические варианты невропатической боли (дизестезическая, трункальная, мышечная) указывают на поражение различных типов волокон периферических нервов. Так, дизестезические (жгучие, стреляющие) боли, сопровождающиеся нарушениями поверхностной чувствительности и вегетативными расстройствами, свидетельствуют о преимущественном повреждении тонких волокон нервов конечностей [21]. У больных с клиническими проявлениями ДН чаще имеет место сочетание различных вариантов невропатической боли, указывающее на повреждение как тонких слабомиелинизированных, так и быстропроводящих волокон периферических нервов. Дистальная симметричная ДН с одинаковой частотой отмечается у больных СД 1 и 2 типа. У взрослых пациентов СД поражение периферических нервов носит прогредиентный характер. На ранних стадиях заболевания преобладают сенсорные и вегетативные нарушения. По мере прогрессирования заболевания присоединяются двигательные нарушения в виде слабости в дистальных, а затем и в проксимальных отделах ног, снижение мышечно–суставного чувства. Указанные клинические проявления свидетельствуют о диффузном повреждении волокон, входящих в состав периферических нервов.
В настоящее время в клинической практике широко используются электронейромиографическое (ЭНМГ) и электромиографическое (ЭМГ) исследования для объективизации поражения различных структур периферического нейромоторного аппарата, в том числе на доклинической стадии, определения ведущего патогенетического механизма и тяжести поражения, а также для оценки эффективности проводимой терапии [7,27,28].
Единая программа ЭНМГ и ЭМГ – обследования больных СД, разработанная в 1988 году на международной конференции в Сан–Антонио (США), включает исследование скорости распространения возбуждения по двигательным и чувствительным волокнам нервов конечностей в дистальных и проксимальных отделах, определение амплитуды моторных и сенсорных ответов мышц кистей и стоп [18].
Патогенез дистальной симметричной ДН сложен и является результатом взаимодействия многих факторов, к которым относятся различные метаболические, сосудистые, аутоиммунные, генетические и другие нарушения.
До недавнего времени патогенетические механизмы поражения нервной системы сводились к двум основным взаимодополняющим теориям: метаболической и сосудистой. Доказана тесная взаимосвязь метаболических сдвигов и состояния эндоневрального кровотока [13,22,34,37].
В основе метаболической теории развития ДН лежит активизация полиолового пути превращения глюкозы с образованием сорбитола с помощью фермента альдозоредуктазы. Полиоловый путь активируется только в условиях гипергликемии. Сорбитол, являясь мощным осморегулятором, накапливается в тканях, в том числе в шванновских клетках, вызывая их отек, набухание и гибель [16,32]. Однако в последние годы показано, что сорбитол накапливается в микромолярных, а не в миллимолярных концентрациях и не может существенно влиять на осмотический градиент [10,31]. Вместе с тем не вызывает сомнений, что активизация полиолового пути трансформации глюкозы может влиять на состояние интраневрального кровотока, приводя к его снижению, развитию хронической гипоксии и, как следствие, к функциональным и структурным изменениям нервов. Встает вопрос о поиске связующего звена метаболических и сосудистых нарушений. Все большее внимание исследователей привлекает оксид азота – NO, являющийся мощным локальным вазодилататором. Повышение активности альдозоредуктазы препятствует образованию NO, что приводит к нарушению кровоснабжения нервов [30]. Помимо сорбитола и оксида азота, в развитии ДН участвуют простагландины, нарушение метаболизма которых вызывает нарастание тканевой гипоксии. Снижение синтеза простагландинов, являющихся сильными вазодилататорами, приводит к сужению интраневральных сосудов, агрегации тромбоцитов, нарастанию микроваскулярной ишемии и эндоневральной гипоксии. Кроме того, некоторые простагландины снижают ноцицептивный порог и участвуют в генерации болевого импульса [28].
Гипергликемия и недостаточность инсулина при СД приводят к развитию метаболического стресса, в результате происходит повышенное образование свободных радикалов, нарушающих функции клеточных мембран, что ведет к нарушению функции нервной ткани. У больных СД отмечается недостаточность эндогенных антиоксидантных систем, накапливаются продукты свободных радикалов и перекисей, оказывающие токсическое воздействие на клеточные структуры, в том числе на нейрональные мембраны [29, 33].
Таким образом, показана тесная взаимосвязь и взаимовлияние различных звеньев патогенеза дистальной ДН.
Многофакторный характер патогенеза ДН делает обоснованными различные подходы к лечению этой патологии. Основное проявление СД – хроническая гипергликемия, которая индуцирует цепь метаболических нарушений в органах и тканях, поэтому первостепенное значение в лечении осложнений СД, в том числе ДН, имеет коррекция углеводного обмена. В случаях острой гипергликемической болевой полиневропатии восстановление эугликемического состояния приводило к регрессу неврологической симптоматики [26,28]. Результаты мультицентрового рандомизированного исследования (Diabetes Control and Complications Trial – DCCT), а также проспективного исследования больных СД в Великобритании (United Kingdom Prospective Diabetes Study, UKPDS) показали роль хронической гипергликемии в развитии поздних осложнений СД [25,35]. По данным DCCT, интенсивная инсулинотерапия снижает риск развития клинических проявлений невропатии у больных СД 1 типа на 64% через 5 лет от начала строгого метаболического контроля. Нарушения СРВ по нервам и симптомы автономной невропатии уменьшаются соответственно на 44 и 53%. Доказано, что поддержание нормальных показателей гликемии (HbA1c < 7,0%) значительно уменьшает риск развития диабетической невропатии у больных СД 1 типа. Вместе с тем столь жесткий контроль показателей углеводного обмена у многих пациентов недостижим, так как сопровождается увеличением частоты гипогликемических состояний, которые, в свою очередь, могут стать причиной развития невропатии. В случаях СД 2 типа контроль показателей гликемии существенно не повлиял на развитие и прогрессирование ДН. Наиболее рациональным является поддержание показателей углеводного обмена на уровне эугликемии и предотвращение их колебаний в течение суток [3].
Таким образом, остается актуальным поиск новых патогенетически обоснованных методов лечения поздних осложнений СД.
В настоящее время одним из наиболее перспективных направлений в профилактике и лечении ДН является использование антиоксидантов, в первую очередь a–липоевой кислоты. Результаты клинических испытаний показали эффективность препаратов a–липоевой кислоты (препарат Берлитион производства фармацевтической компании Берлин–Хеми, Германия и др.) в терапии ДН [6,10,15,39]. Лечебный эффект указанной группы лекарственных средств можно объяснить следующими механизмами действия: увеличивают проникновение глюкозы в периферические нервы, стимулируют фактор роста нервов, способствуют регенерации нервных волокон, инициируя коллатеральный спраутинг, улучшают метаболизм в нерве посредством нормализации активности Na–K–АТФазы [26,30].
Согласно современным представлениям a–липоевая кислота (тиоктовая, витамин N, липамид) рассматривается как витаминоподобное вещество, биологическая роль которого определяется его участием в окислительном декарбоксилировании пировиноградной и других a–кетокислот (рис. 1).
Наличие тиоловых (сульфгидрильных) групп в молекуле a–липоевой кислоты придает ей свойства антиоксиданта. Антиоксидантный эффект a–липоевой кислоты способствует более эффективной репарации молекул ДНК после повреждения в результате «окислительного стресса». В основе «окислительного стресса» лежит нарушение равновесия между образованием активных форм кислородсодержащих радикалов и защитными антиоксидантными системами. К антиоксидантам относятся вещества, взаимодействующие со свободными радикалами и прерывающие процессы перекисного окисления, а также вещества, препятствующие развитию окислительных процессов. В 1955 г. появились первые сообщения о терапевтических эффектах липоевой кислоты. Были отмечены хорошие результаты применения препарата в лечении болезней печени, сахарного диабета, атеросклероза. Благодаря свойствам липоевой кислоты восстанавливать запасы глутатиона, предотвращать повреждение митохондрий, высвобождение цитохрома и гибель клеток a–липоевая кислота широко используется в гастроэнтерологии, эндокринологии, кардиологии.
К основным биологическим свойствам a–липоевой кислоты относят:
– улучшение трансмембранного транспорта глюкозы с активацией процессов окисления глюкозы;
– снижение интенсивности процессов гликозилирования белка;
– антиоксидантный эффект;
– снижение концентрации жирных кислот в плазме;
– снижение содержания общего холестерина и его эфиров в крови;
– повышение устойчивости клеток к гипоксии;
– предупреждение ингибирования активности NO.
Благодаря указанным свойствам a–липоевая кислота (препарат Берлитион) нашла широкое применение в лечении СД и его осложнений, в первую очередь ДН, так как может одновременно воздействовать на несколько звеньев патогенеза ДН (рис. 2).
В настоящее время в мире проведены крупномасштабные многоцентровые и многолетние исследования эффективности препаратов a–липоевой кислоты, такие как ALADIN (Alpha–Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy), которые показали высокую эффективность и безопасность препаратов этой группы в лечении ДН [38,39 ].
В России препарат a–липоевой кислоты препарат Берлитион («Берлин–Хеми», Германия) был зарегистрирован в октябре 1999 г., пострегистрационные испытания проводились в 3 центрах (ЭНЦ РАМН, кафедра эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова, кафедра эндокринологии и диабетологии РМАПО) и включали изучение эффективности и переносимости препарата при ДН [1,5]. В случаях соматической ДН установлено дозозависимое воздействие препарата Берлитион. Наиболее выраженный клинический эффект в виде регресса болевого синдрома, уменьшения зоны чувствительных расстройств отмечался у больных с преимущественно сенсорными проявлениями ДН, получавших препарат в дозе 1200 и 600 мг в сутки. Следует отметить, что значимых различий в динамике симптомов при приеме указанных доз выявлено не было, что позволяет считать дозировку 600 мг в сутки оптимальной при лечении дистальной сенсорной ДН. Результаты ЭНМГ обследования больных свидетельствовали об улучшении проводимости по сенсорным волокнам нервов ног (рис. 3).
В случаях тяжелого течения ДН, сопровождавшегося присоединением двигательных расстройств в виде слабости в дистальных отделах ног, целесообразно на первом этапе лечения в течение 14 дней провести курс внутривенных инфузий раствора препарата Берлитион в дозе 600 мг с последующим переходом на пероральный прием препарата в той же дозе в течение 6–8 недель. На фоне соответствующей терапии отмечалась положительная динамика в виде нарастания силы в ногах, уменьшения выраженности сенсорных нарушений и болевого синдрома. При ЭНМГ исследовании определялось улучшение проводимости по двигательным волокнам нервов ног (рис. 4).
Особое значение имеет использование препаратов a–липоевой кислоты в лечении диабетической автономной невропатии (ДАН), встречающейся у 30–70% больных СД [2,5]. Одним из наиболее грозных поражений автономной нервной системы при СД является кардиальная невропатия, которая диагностируется у 70% пациентов с длительностью СД более 10 лет и представляет непосредственную угрозу жизни. Общий показатель летальности при наблюдении больных с диабетической кардиальной невропатией в течение 10 лет составил 29% [24]. ДАН ухудшает прогноз инфаркта миокарда и повышает частоту бессимптомных поражений коронарных артерий. Даже при наличии субклинических форм ДАН высок риск развития безболевого инфаркта, ортостатической артериальной гипотонии, аритмии. Выявлена связь между нарушением автономной иннервации сердца и синдромом «внезапной смерти» при СД. В настоящее время доказана роль «окислительного стресса» в развитии кардиальной автономной невропатии, что делает патогенетически обоснованным применение препаратов a–липоевой кислоты. В исследовании DEKAN (Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie) была доказана эффективность a–липоевой кислоты у больных СД 2 типа c кардиальной формой ДАН [40].
В России также проведены исследования эффективности препарата a–липоевой кислоты – Берлитиона в лечении ДАН [9]. Доказана эффективность препарата Берлитион в дозе 600 мг в сутки у больных СД при наличии автономной кардиальной ДН, одним из проявлений которой является фиксированный сердечный ритм. На фоне проводимой терапии отмечалось увеличение мощности спектра колебаний сердечного ритма с повышением активности симпатической и парасимпатической его составляющих (рис. 5).
Переносимость препарата была хорошей. Нежелательных побочных эффектов не зарегистрировано [2,5,9].
Таким образом, препараты a–липоевой кислоты (препарат Берлитион) являются безопасными и эффективными средствами лечения различных клинических форм соматической и автономной диабетической невропатии.

Литература:
1. Аметов А.С., Строков И.А. Диабетическая полинейропатия настоящее и будущее // Российские медицинские вести. – 2001. – Т.4. – №1. – С. 35–40.
2. Балабокин М.И., Чернышева Т.Е. Диабетическая автономная нейропатия: Учебно–методическое пособие – Ижевск: «Экспертиза». – 2001. – 36с.
3. Балаболкин М.И. Диабетология. – М.: Медицина. – 2000. – 672с.
4. Бустаманте Д., Лодж Д., Маркоччи Л., Тришлер Г. Метаболизм a–липоевой кислоты в печени при различных формах патологии // Международный медицинский журнал. – 2001. – №2. – С. 133–142.
5. Галстян Г.Р. Диабетическая нейропатия.// М. – Изд. «Берлин–Хеми» – 2001. – С. 11–12.
6. Галстян Г.Р. Лечение дистальной диабетической полинейропатии.// Рус. Мед. Журн. – 2002. – Том 10. – №11. – С. 506–511.
7. Горбачева Ф.Е., Зиновьева О.Е., Мохова О.И., Щекина Р.В. Течение дистальной симметричной невропатии у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом.// Неврологический журнал. – 2003. – № 3. – С. 21–25.
8. Ефимов А.С. Диабетические ангиопатии. 2–е изд. – М. – Медицина. – 1989. – 288с.
9. И.Н.Мамедова, А.С.Аметов. Качество жизни больных сахарным диабетом 2 типа с кардиоваскулярной диабетической автономной нейропатией на фоне терапии препаратом a–липоевой кислоты Берлитион («Берлин–Хеми», Германия). // Международный медицинский журнал. – 2002. – №5. – С 12–18.
10. Котов С.В., Калинин А.П., Рудакова И.Г. Диабетическая нейропатия.// М. – Медицина. – 2000. – 227с.
11. Один В.И. Аутоиммунный сахарный диабет. С.–Пб. – 2003. – 343с.
12. Прихожан В.М. Классификация диабетической нейропатии. // Пробл. Эндокринол. – 1987. Том 33. – №3. – С. 79–85.
13. Салтыков Б.Б., Зиновьева О.Е. Особенности патогенеза микроангиопатии и невропатии у пожилых больных сахарным диабетом 2 типа. // Журн. Клинич. Геронтол. – 2003. – № 10. – С.29–33.
14. Строков И.А., Аметов А.С., Козлова Н.А., Галеев И.В. Клиника диабетической невропатии. // Рус. Мед. Журн. – 1998. – Том 6. – №12. – С. 797–801.
15. Храмилин В.Н., Демидова И.Ю., Рагозин А.К. Перспективы клинического применения альфа–липоевой кислоты. // Consilium medicum. – 2001. – Том 3. – № 11. – С.12–18.
16. Alan YW, Chung LSM, Chung SSM. Contributions of polyol pathway to oxidative stress in diabetic cataract. // The FASEB Journal. – 1999. – № 13. – P. 23–30.
17. Andersen H. Motor function in diabetic neuropathy. // Acta Neurol. Scand. – 1999. – Vol. 100. – № 4. – P. 211–220.
18. American Diabetes Association and Americn Academy of Neurology; Report and Reсomendations of the San Antonio Confernce on Diabetic Neuropathy. // Diabetes Care. – 1988. – Vol. 11. – P. 592 – 597.
19. Arezzo JC. The use of electrophysiology for assessment of diabetic neuropathy. // Neurosci Res Commun – 1997. – № 21. – P. 13–23.
20. Boulton AJM, Malik RA, Arezzo JC, et al. Diabetic Somatic Neuropathies. // Diabetes Care. – 2004. – Vol. 27. – № 6. – P.1458–1486.
21. Britland ST, Young RJ, Sharma AK, et al. Acute and remitting painful diabetic polyneuropathy: A comparison of peripheral nerve febre pathology. // Pain 1992. – Vol. 48. – P. 361–369.
22. Cameron NE, Eaton SEM, Cotter MA. Vascular factor and metabolic interaction in the pathogenesis of diabetic neuropathy. // Diabetologia – 2001. – Vol. 44. – P. 1973–1988.
23. Celiker R, Basgose O, Bayaktran M. Early detection of neurological involvement in diabetes mellitus. // Electromyogr. Clin. Neurophysiol. –1996. – Vol. 36. – № 1. – P. 29–35.
24. Cooper M. Pfthogenesis, prevention fnd treatment of diabetic nephropathy // Lancet. – 1998. – № 352. – P. 213–219.
25. DCCT Research Group. The effect of intensive diabetes therapy in the development and progression of neuropathy. // Ann. Int. Med. – 1995. – Vol. 122. – P. 561–568.
26. Diabetic Neuropathy. Eds: Dyck PJ, Thomas PK, 2–nd ed. Saunders company, Philadelphia 1999. – 573p.
27. Draune HJ. Early detection of diabetic neuropathy: neurophysiological study on 100 patients. // Electromyogr. Clin. Neurophysiol. – 1997. – Vol. 37. – №7. – P. 399–407.
28. Dyck PJ, Giannini C. Pathologic alterations in the diabetic neuropathies of humans: a review. // J. Neuropathol Exp Neurol. – 1996. – Vol. 5. – P. 1181–1193.
29. Feldman EL. Oxidative stress and diabetic neuropathy: a new understanding of an old problem. // J. Clin. Invest. – 2003. – Vol. 111. – P. 431–433.
30. Green DA, Stevens MJ, Obrosova I, et al. Glucose–induced oxidative stress and programmed death in diabetic neuropathy. // Eur. J. Pharmacol. – 1999. – 375(1–3). – P. 217–223.
31. Hilz MJ, Marthol H, Neundorfer B. Diabetic somatic polyneuropathy. Pathogenesis, clinical manifestations and therapeutic concepts. // Fortschr Neurol Psychiatr – 2000. – Vol. 68. – №6. – P. 278–288.
32. Hotta N. New concepts and insights on pathogenesis and treatment of diabetic complications: poliol pathway and its inhibition. // Nagoya J. Med. Sci. –1997. – Vol. 60(3–4). – P. 89–100.
33. Rosen P, Nawoth PP, King G, et al, The role of oxidative stress in the onset of diabetes and its complications. // Diabetes Metab. Res. Rev. – 2001. – Vol. 17. – №3. – P. 189–212.
34. Stevens MJ, Feldman EL, Greene DA. The aetiology of diabetic neuropathy: the combined roles of metabolic and vascular defects. // Diabet Med. – 1995. – Vol. 12. – №7. – P. 566–579.
35. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group Intensive blood–glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). // Lancet. – 1998. – Vol. 352. – P. 837–853.
36. Vinik AI. Diabetic neuropathy: patogenesis and therapy // Am. J. Med. Suppl. – 1999. – Vol 107. – P. 17S–26S.
37. Yagihashi S. Pathology and pathogenetic mehanisms of diabetic neuropathy // Diabetes/ Metabolism Reviews – 1995. – Vol. 11. – №3. – P. 193–225.
38. Ziegler D, Hanefeld M, Ruhnau K.J., et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant a–lipoic acid. A 7–month multicenter randomized controlled trial (ALADIN III study). // Diabetes Care. – 1999. – Vol. 22. – №8. – Р. 1296–1301.
39. Ziegler D, Hanefeld M, Ruhnau K.J., Gries F.A., the ALADIN Study Group. Treatment of symptomatic peripheral neuropathy with the antioxidant ?–lipoic acid // Diabetologia. – 1995. – Vol. 38. – P. 1425–1433.
40. Ziegler D., Schatz H., Conrad F., et al. Effects of treatment with the antioxidant a–lipoic acid on cardiac autonomic neuropathy in NIDDM patients. A 4–month randomized controlled multicenter trial (DEKAN Study). // Diabetes Care. – 1997. – Vol. 20. – № 3. – P. 369–373.