Больные с высоким риском развития сердечно–сосудистых осложнений: роль ингибиторов АПФ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Рубрика: Общие статьи

В последние годы была сформулирована концепция выделения лиц, имеющих более высокие риски развития осложнений и неблагоприятного исхода. У таких больных, а к ним относятся лица с артериальной гипертонией (АГ) и дополнительными факторами риска, различными формами ишемической болезни сердца (ИБС), сахарным диабетом (СД), поражением почек и др., особенно активно должны проводиться профилактические и терапевтические вмешательства [1–3]. Экспе­ри­мен­тальные данные свидетельствуют о том, что АГ может сопровождаться повышенной местной (тканевой) продукцией ангиотензина II (AII), который играет важную роль в развитии вазоконстрикции и оказывает прямое повреждающее действие на ткани [4,5]. Соот­вет­ственно, применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (Тритаце и др.) не только обеспечивает контроль за уровнем АД при АГ за счет подавления ренин–ан­гиотензиновой системы, но и предупреждает патологические эффекты АII, повышающие риск развития некоторых заболеваний, в частности, сердечно–сосудистых болезней и почечной недостаточности. Поэтому изучение роли тканевого АПФ в патогенезе сердечно–сосудистых и почечных заболеваний получило практическое применение [4,5]. Следует отметить, что благоприятные эффекты подавления тканевого АПФ могут быть не связаны с изменениями АД (т.е. явной активации ренин–ан­гиотензиновой системы), поэтому эти препараты могут оказаться полезными для более широкого спектра больных, включая лиц с высоким риском осложнений.


Ингибиторы АПФ у больных АГ, сахарным диабетом и нефропатией
Гипертоническая болезнь приводит к развитию нефросклероза, первым клиническим признаком ко­торого служит появление белка (главным образом альбумина) в моче. Протеинурия является главным предиктором сердечно–сосудистых заболеваний у больных, страдающих и не страдающих СД 2 типа, а также прогрессирующего поражения почек у больных СД 1 типа и больных явной диабетической нефропатией [6]. Лечение ингибиторами АПФ (Тритаце и др.) вызывает снижение протеинурии у таких больных в отличие от других антигипертензивных средств, которые оказывают более слабый антипротеинурический эффект [1,4].
Отсутствие антипротеинурической активности у других антигипертензивных средств, эффективно снижающих АД, позволяет предположить, что нефропротективное действие ингибиторов АПФ (Тритаце и др.) может быть не связано с их гипотензивным влиянием. Подтверждением этой гипотезы служат ре­зультаты крупных клинических исследований и обследования пациентов групп высокого риска, получавших антигипертензивную терапию.
Терапия рамиприлом (Тритаце) оказывает протективное действие на сосуды и почки у больных СД, перенесших сердечно–сосудистый эпизод и имеющих, по крайней мере, еще один сердечно–сосу­дистый фактор риска [7]. В рамках исследования HOPE (см. далее) 3577 больных были рандомизированы в группы рамиприла (10 мг/сут.) или плацебо. На фоне рамиприла снизился риск развития явной нефропатии на 24% (р=0,027), а также суммарной частоты ИМ, инсульта и смерти от сердечно–сосу­дистых заболеваний (первичная конечная точка) на 25% (р=0,004) с учетом коррекции на динамику систолического и диастолического АД.
Ингибиторы АПФ как препараты выбора у больных сердечной
недостаточностью, систолической дисфункцией левого желудочка
и больных с низкой фракцией
выброса после перенесенного ИМ
Более двух десятилетий назад было установлено, что ингибиторы АПФ снижают смертность и частоту госпитализаций у больных сердечной недостаточностью, дисфункцией левого желудочка, а также у больных с низкой фракцией выброса левого желудочка после ИМ [8–10]. В настоящее время ингибиторы АПФ считают средствами первой линии у таких пациентов [11].
При мета–анализе 32 исследований у 3870 больных явной сердечной недостаточностью, получавших ингибиторы АПФ, и 3235 больных контрольной группы выявлено снижение общей смертности на 23% и частоты развития застойной сердечной недостаточности на 35%. Эффекты лечения были сходными в различных подгруппах больных, выделенных с учетом возраста, пола, этиологии сердечной недостаточности и функционального класса NYHA.
В исследованиях у больных с недавно перенесенным ИМ и умеренным снижением фракции выброса левого желудочка, включая AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) [12] SAVE (Survival and Ventricular Enlargement) [13] и TRACE (Trandolapril Cardiac Evaluation) [14], также выявлено достоверное снижение смертности при лечении ингибиторами АПФ (рис. 1). В исследовании AIRE изучалась эффективность рамиприла у больных ИМ, осложнившимся сердечной недостаточностью [12]. У больных группы рамиприла риск смерти снизился на 27% по сравнению с таковым в группе плацебо.
В систематизированный обзор длительных плацебо–контролируемых рандомизированных исследо­ваний ингибиторов АПФ вошли 12763 больных сердечной недостаточностью или дисфункцией левого желудочка, которые получали лечение в течение в среднем 35 мес. [15]. В 3 исследованиях у больных, перенесших ИМ (SAVE, AIRE и TRACE), лечение ингибитором АПФ сопровождалось снижением смертности на 26%, частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности на 27% и риска повторного ИМ на 20%. При объединении результатов исследований у больных, недавно перенес­ших ИМ, и исследований у больных хронической сердечной недостаточностью или дисфункцией левого желудочка при лечении ингибиторами АПФ отмечено значительное снижение смертности, частоты по­вторного ИМ и прогрессирования сердечной недостаточности. Благоприятные эффекты проявлялись вскоре после начала лечения и сохранялись при его продолжении. Эффективность ингибиторов АПФ не зависела от возраста, пола и исходной терапии диуретиками, ацетилсалициловой кислотой и b–адренобло­ка­торами.
Эффекты ингибиторов АПФ
у больных стабильной ИБС
с сохранной функцией левого
желудочка
Ишемическая болезнь сердца, включая такие ее тяжелые последствия, как ИМ, сердечная недостаточность (СН) и внезапная смерть, относится к приоритетным проблемам здравоохранения. В настоящее время превентивная стратегия предупреждения прогрессирования атеросклероза и профилактики тромбообразования в виде комплекса таких мероприятий, как модификация образа жизни, использование лекарственных препаратов и инвазивных вмешательств является основным направлением в лечении различных форм ИБС [3]. В последние годы для лечения больных ИБС наряду с применением антитромбоцитарных и липид­снижающих препаратов, а также b–блокаторов после ИМ, все чаще назначаются ингибиторы АПФ. Это связано с тем, что у больных с ИБС высокая встречаемость АГ, нарушений углеводного обмена, перенесенного ранее ИМ, снижения сократительной способности миокарда, т.е. клинических ситуаций, при которых имеются показания к назначению этого класса препаратов [1,3]. В этой ситуации могут использоваться любые представители класса ингибиторов АПФ для контроля АД в случае сочетания с АГ; большинство – при осложнении хронической СН или дисфункции левого желудочка [8].
С другой стороны, по мере лучшего понимания механизмов развития АГ, СН и особенно атеросклероза, появились вначале экспериментальные, а затем и клинические данные, указывающие на возможность применения ингибиторов АПФ у больных стабильной стенокардией без клинических признаков СН или повышенного АД. Ранее детально рассматривались предпосылки к применению ингибиторов АПФ у больных ИБС без клинических проявлений СН [4,5]. Возникло предположение, что прямые тканевые эффекты ингибиторов АПФ могут быть причиной снижения частоты развития ИМ и других коронарных проявлений. Исходя из механизмов действия ингибиторы АПФ с высокой специфичностью к тканевым АПФ выглядели потенциально предпочтительнее при использовании у больных, состояние которых не характеризуется явной (системной) активацией ренин–ангиотензиновой системы. У больных с проявлениями сердечно–сосудистых заболеваний, но с сохранной левожелудочковой функцией, как правило, нет заметного повышения системного уровня гормонов этой системы, хотя встречается активация локальных систем в ответ на атеросклеротическое поражение сосудистой стенки [4,5,16].
Эта гипотеза была изучена в целом ряде крупномасштабных исследований по оценке клинического значения описанных выше эффектов ингибиторов АПФ у больных без прямых показаний (в то время) к применению этого класса препаратов, включая больных с высоким риском коронарных осложнений, повторного ин­сульта и стабильным течением ИБС (табл. 1). Основной расчет был сделан именно на васкулопротективные эффекты ингибиторов АПФ, подтвержденные в нескольких исследованиях по изучению влияния квинаприла, периндоприла и рамиприла на состояние эндотелий–зависимой дилатации плечевой артерии и даже коронарных артерий [17,18].
Терапевтические эффекты подавления тканевого АПФ были продемонстрированы в исследовании HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) [19]. В этом исследовании с факториальным дизайном 2х2 был рандомизирован 9451 больной группы высокого риска (средний возраст 55 лет). У них имелись признаки сосудистых заболеваний или сахарный диабет, а также, по крайней мере, 1 дополнительный фактор риска, но отсутствовали сердечная недостаточность или снижение фракции выброса левого желудочка. Пациентам назначали ингибитор АПФ рамиприл или плацебо. Длительность терапии составила в среднем 4,5 года, а первичной конечной точкой исследования была суммарная частота ИМ, инсульта и смерти от сердечно–сосудистых заболеваний. Кроме того, в исследовании HOPE оценивали эффекты рамиприла на отдельные компоненты конечной точки, т.е. риск ИМ, инсульта и сердечно–сосудистой смерти, а также общую смертность, развитие сердечной недостаточности, необходимость в реваскуляризации и частоту диабетических осложнений.
Исследование продемонстрировало статистически значимое снижение суммарного риска сердеч­но–со­су­дистых осложнений на 22% (рис. 2). Лечение рамиприлом привело также к снижению сердечно–сосудистой смертности на 25%, риска ИМ на 20% и риска инсульта на 31%. Риск смерти от любых причин достоверно снизился на 16%. Дополнительно в исследовании выявлено снижение риска развития сердечной недостаточности, реваскуляризации и макро– и микрососудистых осложнений СД. Кроме того, следует отметить снижение частоты новых случаев СД на 31%.
Значительное снижение частоты основных сердечно–сосудистых осложнений в исследовании HOPE было достигнуто на фоне умеренного снижения АД в популяции больных, получавших различные антигипертензивные препараты, и пациентов, не страдавших артериальной гипертонией. Систолическое АД снизилось в среднем всего на 3 мм рт.ст., а диастолическое – на 2 мм рт.ст.
Умеренное снижение АД явно не может объяснить выраженный эффект лечения на риск сердечно–со­су­дистых осложнений. Кроме того, результаты лечения были сходными у больных с различными уровнями АД, зарегистрированными исходно и во время исследования. Полученные данные свидетельствуют о том, что благоприятные эффекты рамиприла выходят за рамки гипотензивного действия и могут быть связаны с прямым тканевым действием препарата. Важно отметить, что рамиприл давал сходный эффект на суммарный риск сердечно–сосудистых осложнений в различных подгруппах больных, выделенных в соответствии с протоколом. Терапия рамиприлом улучшала прогноз и у больных, получавших другие эффективные средства, включая ацетилсалициловую кислоту, b–адрено­бло­ка­торы и гиполипидемические средства.
Четкий эффект ингибитора АПФ, продемонстрированный в исследовании HOPE у пациентов, у которых обычно отсутствует активация ренин–ангиотен­зино­вой системы, сходство результатов лечения в различных подгруппах больных и выраженность снижения риска неблагоприятных исходов (более значительное, чем можно было ожидать на основании снижения АД) свидетельствуют о том, что полученные результаты можно объяснить подавлением процессов, обусловленных тканевым АПФ и определяющих развитие атеросклероза и ишемических осложнений.
Результаты этого исследования впервые подтвердили правильность концепции назначения ингибиторов АПФ больным с высоким риском развития сердечно–сосудистых осложнений, независимо от наличия или отсутствия хронической СН [4,5]. Возможно, это связано с антиатеросклеротическим действием, так как в исследовании SECURE (фрагмент исследования HOPE) с помощью ультразвукового исследования была продемонстрирована способность рамиприла только в дозе 10 мг замедлять прогрессирование атеросклероза сонных артерий (измерение показателя толщина интимы/медиа сонных артерий) по сравнению с группой плацебо [20].
В исследовании The Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET) изучали влияние блокатора ангиотензиновых рецепторов (БАР) телмисартана в сравнении с рамиприлом, а также комбинации этих двух препаратов, на клиническое течение сердечно–сосудистых заболеваний [21]. Включались больные с клиническими проявлениями поражения коронарных, периферических и церебральных артерий, СД. После рандомизации в рамках двойного слепого метода в среднем в течение 56 месяцев 8576 больных получали рамиприл в дозе 10 мг; 8542 больных – телмисартан в дозе 80 мг. В качестве первичной конечной точки была выбрана комбинация следующих событий: смерть от сердечно–со­су­дистых причин, инфаркт миокарда (ИМ), инсульт и госпитализация в связи с сердечной недостаточностью.
В течение исследования события первичной конеч­ной точки возникли у 1412 больных в группе рамиприла (16,5%) и у 1423 больных в группе телмисартана (16,7%) без достоверных различий между группами. Таким образом, хотя гипотеза, которая лежала в основе этого исследования – «телмисартан будет не хуже рамиприла в профилактике осложнений у больных с высоким риском их развития» подтвердилась, тем не менее ингибиторы АПФ оказались непревзойденными в своей высокой профилактической эффективности у этой когорты больных. Ингибиторы АПФ по–прежнему остаются хорошим выбором в длительном лечении больных с высоким риском развития ССО [22].
Таким образом, в этих и других исследованиях доказана эффективность ингибиторов АПФ у больных с высоким риском развития осложнений, в том числе у больных с атеросклеротическим поражением коронар­ных артерий (ИБС) независимо от функционального состояния левого желудочка.

Литература
1. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1105–1187.
2. ESC Guidelines on the Fourth Joint European Societies Task Force on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur J Cardiovasc Prevention and Rehabilitation 2007; 4 (Suppl 2).
3. The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary. Eur Heart J 2006; 27: 1341–1381.
4. Lonn EM, Yusuf S, Jha P, et al. Emerging role of angiotensin–converting enzyme inhibitors in cardiac and vascular protection. Circulation 1994; 90:2056–2069.
5. Dzau V, Bernstein K, Celermaier D, et al. The relevance of tissue angiotensin–converting enzyme: manifestations in mechanistic and endpoint data. Am J Cardiol 2001; 88 (Suppl L): 1–20.
6. Mann JF, Gerstein HC, Yi QL, et al. HOPE Investigators. Progression of renal insufficiency in type 2 diabetes with and without microalbuminuria: results of the Heart Outcomes and Prevention Evaluation (HOPE) randomized study. Am J Kidney Dis 2003; 42: 936–942.
7. HOPE Study investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO–HOPE substudy. Lancet 2000; 355: 253–259.
8. The Task Force on ACE–inhibitors of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on ACE–inhibitors in cardiovascular disease. Eur Heart J 2004; 25: 1454–1470.
9. Opie LH. Angiotensin converting enzyme inhibitors. The advance continues. 3 edition. Authors’ Publishing House, New–York, 1999, p. 275.
10. ACE Inhibitor MI Collaborative Group. Indications for ACE inhibitors in the early treatment of acute myocardial infarction: systemic overview of individual data from 100,000 patients in randomised trials. Circulation 1998; 97: 2202–2212.
11. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр). Сердечная недостаточность 2007; 8 (39): 4–41.
12. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence heart failure. Lancet 1993; 342: 821–828.
13. Pfeffer MA, Braunwald E, Moye LA., et al. on behalf of the SAVE Investigators. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction: results of the Survival and Ventricular Enlargement Trial. N Engl J Med 1992; 327: 669–77.
14. Kober L, Torp–Pedersen C, Carlsen JE, et al. A clinical trial of the angiotensin–converting enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 1995; 333: 1670–76.
15. Faggiootto A, Paoletti R. State–of–the–Art lecture. Statins and blockers of the rennin–angiotensin system: vascular protection beyond their primary mode of action. Hypertension 1999; 34: 987–996.
16. Карпов ЮА. Ренин–ангиотензиновая система сосудистой стенки как мишень для терапевтических вмешательств. Кардиология 2003; 5: 97–101.
17. Mancini GBJ, Henry GC, Macaya C, et al. Angiotensin–converting enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease. The TREND (Trial on Reversing Endothelial Dysfunction) Study. Circulation 1996; 94: 258–65.
18. Ghiadoni L, Magagna A, Versari D, et al. Different effect of antihypertensive drugs on conduit artery endothelial function. Hypertension 2003; 41: 1281–1286.
19. The HOPE Study Investigators. Effects of an angiotensin–converting enzyme inhibitor, ramipril, on death from cardiovascular causes, myocardial infarction, and stroke in high–risk patients. N Engl J Med 2000; 342: 145–153.
20. Lonn EM, Yusuf S, Dzavik V, et al. Effects of ramipril and vitamin E on atherosclerosis. The study to evaluate carotid ultrasound changes in patients treated with ramipril and vitamin E (SECURE). Circulation 2001; 103: 919–925.
21. The ONTARGET investigators. Telmisartan, ramipril or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358: 1547–1559.
22. MacMurray JJV. ACE inhibitors in cardiovascular disease – unbeatable? N Engl J Med 2008; 358: 1615–1616.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak