Доксиламин (Донормил) в лечении инсомнии

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №9 от 03.05.2006 стр. 704
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Левин Я.И. Доксиламин (Донормил) в лечении инсомнии // РМЖ. 2006. №9. С. 704

Эпидемиологические работы, посвященные нарушениям сна, показывают, что около 24% людей предъявляют жалобы на нарушения сна – «бессонницу» [7]. Термин «бессонница», нередко используемый даже врачами, неадекватен, так как многочисленные объективные исследования (с использованием полисомнографии), проведенные в различных, в том числе и наших сомнологических центрах, не выявляли полного отсутствия сна у больных, которые предъявляли подобные жалобы [4]. В настоящее время расстройство, связанное с трудностями инициации и/или поддержания сна, несмотря на наличие всех необходимых условий, классифицируется как инсомния. В DSM–IV инсомния определяется как дефицит качества и количества сна, необходимых для нормальной дневной деятельности [5], а в МКБ–10 под инсомнией, гиперсомнией и нарушениями ритма сна совокупно подразумеваются «первично психогенные состояния с эмоционально обусловленным нарушением качества, длительности или ритма сна». Инсомнию нельзя отнести к разряду легких недомоганий. Недостаток сна проявляется в быстром утомлении в дневное время, снижению активности и работоспособности. Кроме того, проведенные исследования показали, что в редких случаях длительные и выраженные расстройства сна могут приводить к более серьезным последствиям – усилению психических нарушений [6] и снижению познавательных способностей [8].

Причины инсомнии: стресс, неврозы, психические заболевания; неврологические заболевания; соматические заболевания, психотропные препараты, алкоголь, токсические факторы; эндокринно–обменные заболевания, синдромы, возникающие во сне (синдром «апноэ во сне»; двигательные нарушения во сне), болевые феномены, внешние неблагоприятные условия (шум, влажность и т.д.), сменная работа, перемена часовых поясов, нарушенная гигиена сна. Следует подчеркнуть, что наиболее часто инсомния связана с психическими факторами (особая роль принадлежит тревоге и депрессии) и потому может рассматриваться как психосомническое расстройство [1].
Объективное исследование больных инсомнией обязательно включает полисомнографию. Эта методика предполагает одновременную регистрацию нескольких параметров, таких как электроэнцефалография (ЭЭГ), электромиография (ЭМГ), электроокулография (ЭОГ), что является минимально необходимым набором для оценки структуры сна.
Клиническая феноменология инсомнии включает пресомнические, интрасомнические и постсомнические расстройства [1,4].
Пресомнические нарушения – это трудности начала сна и наиболее частой жалобой являются трудности засыпания; при длительном течении могут формироваться патологические «ритуалы отхода ко сну», а также «боязнь постели» и страх «ненаступления сна». Возникающее желание спать улетучивается, как только больные оказываются в постели, наступающая дремота прерывается малейшим звуком. При полисомнографическом исследовании отмечается значительное нарастание времени засыпания (в норме до 15 минут), частые переходы из 1 и 2 стадий I цикла сна в бодрствование. Нередко засыпание больными игнорируется, и все это время представляется им, как сплошное бодрствование.
Интрасомнические расстройства включают частые ночные пробуждения, после которых пациент долго не может уснуть, и ощущения «поверхностного» сна. Полисомнографическими коррелятами этих ощущений являются увеличенная представленность поверхностного сна (1 и 2 стадий фазы медленного сна), частые пробуждения, длительные периоды бодрствования внутри сна, редукция глубокого сна (дельта–сна), увеличение двигательной активности.
Постсомнические расстройства (расстройства, возникающие вскоре после пробуждения) – это проблема раннего утреннего пробуждения, сниженной работоспособности, «разбитости». Пациенты не удовлетворены сном. К постсомническим расстройствам можно отнести и неимперативную дневную сонливость. Ее особенностью является трудность засыпания даже при наличии благоприятных условий для сна.
В целом при полисомнографическом исследовании у больных инсомнией отмечается сокращение длительности сна, увеличение числа пробуждений, 1–й стадии и представленности бодрствования, уменьшение 3 и 4–й стадий фазы медленного сна и нередко – уменьшение времени фазы быстрого сна.
По течению выделяют острые (длительностью менее 3 недель) и хронические инсомнии (длительностью более 3 недель). Инсомнию длительностью менее 1–й недели определяют, как транзиторную или ситуационную.
В основном врач имеет дело с больными хронической инсомнией. Факторы хронификации инсомнии: персистирование стресса; депрессия; тревога; ипохондризация; продолженное течение заболевания, вызвавшего инсомнию; длительное применение «долгоживущих» бензодиазепинов.
Таким образом парадигма диагностики инсомнии базируется на: оценке индивидуального хронобиологического стереотипа человека, («сова»–«жаворонок», коротко–долгоспящий) который возможно является генетически обусловленным; учете культуральных особенностей (например, сиеста – послеполуденный сон в странах с жарким климатом); профессиональной деятельности (ночная и сменная работа, перелеты через временные пояса); определенной клинической картине, результатах психологического исследования; результатах полисомнографического исследования, оценке сопровождения инсомнии (соматическая, неврологическая, психиатрическая патология, токсические и лекарственные воздействия).
Фармакотерапия нарушений сна, несмотря на огромное количество снотворных препаратов, остается сложной проблемой. Широко применяемые в медицинской практике снотворные средства, как по механизмам своего действия, так и по конечному результату – влиянию на сон, не всегда способствуют развитию естественного (или, по крайней мере, близкого к физиологическому) сна. Современная фармакотерапия в основном представлена снотворными средствами, воздействующими на постсинаптический ГАМК–ергический комплекс. Эти группы включают барбитураты (применяются редко), бензодиазепины, циклопирролоны, имидазопиридины. Появление в 60–е годы XX века бензодиазепинов стало значительным шагом в лечении инсомний, однако принесло и определенные проблемы, среди которых привыкание, развитие зависимости, необходимость постоянного увеличения суточной дозы, синдром «отмены», возможное усиление проявлений синдрома апноэ во сне (как результат миорелаксирующего действия бензодиазепинов) и ухудшение показателей бодрствования (это последнее в основном касается препаратов с длительным периодом полувыведения – более 15 ч.) [3].
Особенности и частота применения снотворных препаратов в популяции неврологических больных связаны со следующими факторами:
1) наличие болезней, обусловленных патологией мышц и нервно–мышечной передачи;
2) в 2–5 раз большей, чем в общей популяции, представленностью синдрома «апноэ во сне»;
3) в 3 раза более частой встречаемостью инсомнии, нежели в общей популяции;
4) более частым развитием осложнений от применения снотворных препаратов, что, несомненно, связано с особым состоянием медиаторных мозговых систем у больных с неврологическими заболеваниями. В первую очередь речь идет о бензодиазепинах и барбитуратах, для которых характерны такие осложнения, как атактический синдром, мнестические расстройства, лекарственный паркинсонизм, дистонические синдромы, деменция и др.
Поэтому актуальной остается проблема подбора препаратов других фармакологических групп для использования в терапии нарушений сна. Одним из них является Донормил (доксиламин). Известный с 1948 года, доксиламина сукцинат является антагонистом Н1–гистаминовых рецепторов с временем достижения максимальной концентрации в плазме, равным 2 часам, и периодом полувыведения 10 часов. Примерно 60% доксиламина выводится с мочой в неизмененном виде, а его метаболиты неактивны. Седативные свойства препарата были также изучены: снотворный эффект доксиламина сукцината в дозе 25 и 50 мг более выражен, чем у секобарбитала в дозе 100 мг, и практически эквивалентен секобарбиталу в дозе 200 мг [1]. Другие работы продемонстрировали, что доксиламина сукцинат составляет достойную альтернативу бензодиазепинам, и вызвали интерес к применению этого препарата в качестве снотворного средства, учитывая его низкую токсичность [2–5]. Во многих странах, в том числе во Франции, Соединенных Штатах и Германии, доксиламина сукцинат присутствует на рынках в качестве снотворного средства. Было проведено специальное рандомизированное двойное слепое перекрестное плацебо–контролируемое исследование влияния доксиламина на структуру сна и состояние когнитивных функций, памяти и скорости реакций при однократном приеме 15 мг доксиламина сукцинат или плацебо у здоровых добровольцев. Согласно плану исследования была предусмотрена адаптационная ночь и 1 день был отведен на тренировку выполнения тестов: на скорость реакции и память. Далее, согласно схеме рандомизации двойного слепого перекрестного исследования, шли 2 отдельных этапа с интервалом в 1 неделю, в течение которых каждому испытуемому назначался однократный прием доксиламина или плацебо в дозе 15 мг перед сном, в 23 часа. Регистрация полисомнограммы с анализом 10–секундных интервалов позволила провести сравнение следующих параметров после каждого назначения: продолжительность периода засыпания, четвертой фазы первого цикла сна и фазы быстрого сна (ФБС) первого цикла сна; общая продолжительность сна, общее время собственно сна (общая продолжительность сна за исключением продолжительности пробуждений во время сна), число и продолжительность пробуждений во время сна, продолжительность 1, 2, 3 и 4–й стадий фазы медленного сна (ФМС) и ФБС, количество циклов сна. При проведении исследования также использовалась самооценка сна и пробуждения испытуемыми и изучение эффекта последействия. Эффект последействия оценивался с помощью тестов на кратковременную память (повторение возрастающей последовательности в прямом и обратном направлениях), теста на скорость реакций (тест на вычеркивание), визуальной аналоговой шкалы скорости реакций (оценивающей степень сонливости, уровень тревожности, энергичность, ясность сознания) и теста на повторное засыпание (определение числа испытуемых (%), засыпающих в течение 20 мин.). Эти тесты проводились через 10, 12, 14, 16 и 18 часов после приема препарата. Забор крови перед каждым приемом препарата и через 10 часов после приема позволил контролировать прием препарата при назначении доксиламина по слепой методике; при этом использовался метод высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Показатели общей продолжительности сна, числа пробуждений во время сна, длительности четвертой фазы первого цикла сна и парадоксальной фазы первого цикла сна, количество циклов сна (смены фаз глубокого и парадоксального сна) в группе доксиламина и плацебо не отличались. После приема доксиламина значительно снижалась общая продолжительность пробуждений во время сна. Прием доксиламина приводит к значительному укорочению первой стадии и удлинению второй стадии. При этом доксиламин не влияет на продолжительность третьей и четвертой стадий и ФБС. После приема доксиламина по оценкам испытуемых характеристики сна в целом были сравнимы с таковыми для сна в обычных условиях. Более подробный анализ показал, что после приема доксиламина в сравнении с плацебо значительно улучшалось качество и увеличивалась глубина сна, тогда как ясность сознания и состояние при пробуждении, при приеме обоих препаратов не отличались. При приеме доксиламина ни у одного из 18 испытуемых не отмечено каких–либо изменений кратковременной памяти и скорости реакций. Результаты тестов на кратковременную память и скорость реакции были идентичны на протяжении двух этапов и не изменялись на протяжении всего периода оценки. Результаты самооценки испытуемыми уровня энергичности, ясности сознания, возможных признаков тревожности или сонливости по визуальной аналоговой шкале не отличались в группе доксиламина и группе плацебо. Тест на повторное засыпание не выявил значительных различий между группами доксиламина и плацебо в течение 18 часов после приема препаратов. Через 10 часов после приема препарата оценивалось число испытуемых (%), заснувших в течение 20 мин. После приема доксиламина этот показатель составил 59%, после приема плацебо – 65%. На протяжении всего дальнейшего периода измерений данные показатели не отличались в обеих группах и их значение снижалось на 6% каждые 2 часа. Анализ образцов крови, взятых через 10 часов после каждого приема препарата с целью определения содержания доксиламина, подтвердил, что препараты назначались в соответствии с рандомизационным списком. Концентрация препарата в плазме крови составила от 20,9 до 48,1 мкг/л (в среднем 35,5±8,5) на первом этапе и от 16,9 до 64,5 мкг/л (в среднем 33,9±13,8) на втором этапе. В образцах крови, взятых в группе плацебо, доксиламин не обнаруживался. При проведении данного исследования не сообщалось о возникновении каких–либо нежелательных явлений.
В другом многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании с 3 параллельными группами пациентов сравнивалась эффективность и переносимость доксиламина сукцинат (15 мг) с золпидемом тартратом (10 мг) и плацебо при лечении инсомнии (с изучением синдрома отмены). Исследование, в котором приняли участие 338 пациентов в возрасте от 18 до 73 лет, с одной стороны, подтвердило преимущество доксиламина над плацебо в отношении снотворного действия и, с другой стороны – показало аналогичную эффективность доксиламина и золпидема, а также подтвердило хорошую переносимость доксиламина и золпидема и не выявило синдрома отмены при прекращении приема доксиламина. Доксиламин был эффективнее плацебо в отношении практически всех симптомов инсомнии (время засыпания, качество и продолжительность сна, частота пробуждений, состояние утром) и не отличался от золпидема в отношении отдельных вопросов и общего балла опросника Шпигеля. Улучшение качества сна после приема доксиламина и золпидема сохранялось после замены этих препаратов на плацебо. По оценке пациентов, эффективность также была значительно выше через неделю после окончания приема активных препаратов. Нежелательные эффекты, чаще всего отмечаемые при приеме доксиламина и золпидема, напрямую отражали их свойства. Сонливость и/или астения–усталость были отмечены у 13,5% пациентов, получавших доксиламин, и у 6,7% пациентов, получавших золпидем. Функциональные гастроинтестинальные нарушения чаще отмечались при приеме золпидема (9,3%), чем плацебо (7,3%) и доксиламина (7,2%). Число случаев прекращения исследования из–за нежелательных эффектов было небольшим. Оно было идентично в группах доксиламина и плацебо (по 2 пациента в каждой группе) и выше в группе золпидема (6 пациентов). Общая оценка исследователей в отношении переносимости препарата через 2 недели лечения была положительной более чем в 85% случаев. При приеме доксиламина отсутствует синдром отмены.
Незначительные эффекты встречались в группах золпидема, доксиламина и в группе плацебо практически с одинаковой частотой. Сонливость, ощущение головокружения, астения, головная боль, тошнота, рвота – наиболее частые нежелательные эффекты при приеме золпидема. Сонливость, сухость во рту и головные боли оказались самыми частыми нежелательными эффектами при приеме доксиламина. Во всех исследованиях с применением этих двух активных препаратов переносимость была расценена как хорошая, равно как и в данном исследовании, примерно у 85% пациентов. Синдром отмены не выявлен ни при приеме доксиламина, ни золпидема при наблюдении в течение 3–7 дней.
Нами проведено открытое несравнительное исследование препарата Донормил с целью оценки его эффективности и безопасности у больных инсомнией.
До и после 10–дневного курса лечения Донормилом исследованы 50 больных инсомнией, находившихся на амбулаторном и стационарном лечении в сомнологических центрах и неврологическом отделении, из них 10 человек обследованы с применением полисомнографии.
Критерии включения пациентов в исследование: наличие ведущей жалобы на нарушения сна; возраст от 20 лет; отсутствие клинических признаков деменции; формальное согласие больного на участие в исследовании.
Критерии исключения пациентов из исследования: закрытоугольная глаукома; уретропростатические нарушения; беременность, лактация; больные с верифицированной онкологической патологией; пациенты, принимающие психотропные препараты; больные, принимающие цитостатики.
Общая характеристика исследованных пациентов представлена в таблице 1.
Обследовано 50 больных инсомнией, из них 16 мужчин и 34 женщины в возрасте от 24 до 60 лет (масса тела – от 47 до 101 кг, рост от 160 до 182 см). Среди исследованных пациентов умственным трудом занимались 34,6%, физическим – 22,4%, на пенсии были 20,4%, на инвалидности – 18,3%. Инсомния в 35% случаев сочеталась с артериальной гипертонией, в 23% с атеросклеротическим поражением сосудов мозга и сердца, в 14% с инсультом, в 8% с болями в спине, в 8% с паническими атаками, в 6% случаев – с ишемической болезнью сердца.
Длительность инсомнии варьировала от 14 дней до 25 лет. Больные предъявляли жалобы на плохой сон в течение последнего месяца перед исследованием с частотой от 2 до 7 раз в неделю. При этом спонтанные нарушения сна в анамнезе выявлены у 20% больных, связанные с событиями жизни – у 14%, сочетание спонтанных и связанных событий – у 30%. Среди исследованных пациентов 34% считали себя “совами” и 66% – «жаворонками».
В 88% случаев пациенты жаловались на трудности засыпания, 77% – на поверхностный сон и трудности засыпания после пробуждения среди ночи. У 76% пациентов отмечалось раннее пробуждение, тогда как позднее пробуждение – только у 14%. У 8% больных определялась дневная сонливость.
В 65 и 63% случаев больные обозначали жизненные события и стресс (соответственно) как причины инсомнии, в 55% – соматические или неврологические заболевания. У 49% пациентов отмечался храп, у половины – головная боль, которые также расценивались больными, как одна из причин расстройства сна. В 74% случаев пациенты имели опыт применения снотворных препаратов, большинство из которых были бензодиазепинового ряда.
Методы исследования
1. Клиническая оценка больных.
2. Анкетный метод.
2.1. Анкета балльной оценки субъективных характеристик сна. Максимальная суммарная оценка – 30 баллов. 22 и более баллов – это показатели, характерные для здоровых испытуемых, 19–21 балл – пограничные значения, а показатели менее 19 баллов – признак неблагополучия.
2.2. Анкета для скрининга синдрома «апноэ во сне» – норма менее 4–х баллов.
3. Полисомнография.
Полиграфическая регистрация ночного сна проводилась с помощью одновременной непрерывной регистрации электроэнцефалограммы (ЭЭГ), электроокулограммы (ЭОГ), электромиограммы (ЭМГ) подбородочных мышц. Оценка стадий и фаз сна осуществлялась на основе общепринятой Международной классификации фаз и стадий сна [Rechtchaffen A, Kales A. A manual of standartized terminology, techniques and scoring for sleep stages of human subjects. Bethesda, Washington D.C. U.S.Government Priting office, 1968, 235 p. CSD – International Classification of Sleep Disorders. Diagnostic and Coding Manual. Diagnostic Classification Steering Comittee, Thorpy, Michael J. [Editor]. 1990, 396 p.].
Оценивали следующие стандартные параметры сна: длительность сна; латентный период сна; количество движений; латентные периоды стадий и фаз сна; время бодрствования внутри сна; длительность 1–й, 2–й стадий сна, дельта–сна, фазы медленного сна и фазы быстрого сна.
Дополнительно к стандартным параметрам структуры сна рассчитывали интегративный индекс качества сна – ИКС, полученный с помощью математического анализа, основанного на вычислении доверительного интервала 37 параметров полисомнограммы, в целом индивидуально характеризующей сон человека как с объективной стороны, так и с учетом качественной субъективной самооценки. Проведенные исследования показали, что нормальный физиологический сон характеризуется следующими значения индекса качества сна от 1 до 9 – чем меньше значения этого показателя, тем более физиологически оптимальным является сон.
4. Статистический метод
Применяли параметрические и непараметрические методы статистики. Оценивались достоверные различия (р<0,05), а также тенденции, под которыми подразумевались однонаправленные сдвиги в 8 из 10 наблюдений.
Все пациенты принимали Донормил по 15 мг за 15–30 минут до сна в течение 10 дней. За 2 недели до начала терапии больные прекращали прием любых других снотворных или седативных препаратов.
Результаты исследования
Результаты анкетных методов исследования
Под влиянием Донормила улучшились такие субъективные характеристики сна, как длительность засыпания, продолжительность сна, качество сна, количество ночных пробуждений и качество утреннего пробуждения, что в конечном счете привело к увеличению суммарной балльной оценки на 37%, причем этот показатель почти достиг уровня здоровых людей. Балл по анкете для скрининга синдрома «апноэ во сне» не увеличился.
Результаты полисомнографических
исследований
Объективные полисомнографические исследования подтвердили «субъективную» эффективность Донормила (табл. 2), о чем свидетельствуют: снижение длительности засыпания; увеличение длительности сна; увеличение времени фазы быстрого сна; улучшение индекса качества сна.
Переносимость лечения Донормилом была высокой. Ни один пациент не отметил какие–либо побочные эффекты. Все пациенты полностью прошли планируемый курс лечения. Кроме того, на фоне терапии Донормилом не было отмечено ухудшения течения сопутствующих соматических и неврологических заболеваний. В 81% случаев и врачи оценивали эффективность и препарата на «5» и «4», безопасность в 97,9% – на «отлично» и «хорошо».
Донормил не снижал эффективность применения у пациентов других препаратов, таких как гипотензивные, вазоактивные и др.
Результаты проведенного исследования влияния Донормила на больных инсомнией свидетельствуют об эффективности этого препарата у этих пациентов. Субъективные ощущения положительного эффекта подтверждаются объективными исследованиями структуры сна, претерпевающей положительные сдвиги, которые затрагивают такие показатели, как длительность сна, длительность засыпания, фазу быстрого сна. Большое значение имеет также отсутствие каких–либо сдвигов в результатах анкетных данных, касающихся сонливости и синдрома апноэ во сне, что свидетельствует об отсутствии эффекта последействия препарата. Донормил лучше воздействует на больных с более грубой дезорганизацией сна – факт, требующий дальнейшего исследования.
Таким образом, с учетом высокой безопасности препарата Донормил можно оценить, как эффективное снотворное средство, которое может быть рекомендовано широкому кругу больных с нарушениями сна.

Литература
1. Вейн А.М. О сне. Журн. «Современная психиатрия им. П.Б.Ганнушкина». –1998.–С. 4–6. .
2. Инсомния: современные диагностические и лечебные подходы . Под ред. Проф. Левина Я.И. М: Медпрактика–М, 2005, 115 с.
3. Ковров Г.В. Механизмы сна при остром и хроническом стрессе. Дис. д м н., М 2000 – 240с.
4. Левин Я.И. Инсомния и принципы ее лечения. Журн. «Современная психиатрия им. П.Б.Ганнушкина». –1998.–С. 6–10.
5. Левин Я.И., Вейн А.М. Проблема инсомнии в общемедицинской практике. Российский медицинский журнал, 1996, N3, с.16–19
6. Левин Я.И., Стрыгин К.Н.. Донормил в терапии инсомнии. Лечение нервных болезней. Том 6, №2 (16), 2005
7. Ford DE, Kamerow DB. Epidemiologic study of sleep disturbances and psychiatric disorders: an opportunity for prevention? JAMA. 1989; 262: 1479–1484.
8. Hausser–Hauw et al. Effect on sleep architecture and residual effect of a dose of 15 mg of Doxylamine in healthy volunteers. Sep Hop Paris 1995; 71: no 23–24, 742–750
9. ICSD – International Classification of Sleep Disorders. Diagnostic and Coding Manual. Diagnostic Classification Steering Comittee, Thorpy, Michael J. [Editor]. 1990, 396 p..
10. Kryger M.H., Roth T., Dement W.C. Principles and practice of sleep medicine/[5–th Editon by], W.B. Saunders Company, 2004, 1067 p.
11. Mendelson WB, Gamett D, Linnoila M. Do insomniacs have impaired daytime functioning? Biol Psichatricy, 1984; 19: 1261–1264.
12. Rechtchaffen A, Kales A. A manual of standardized terminology, techniques and scoring for sleep stages of human subjects. Bethesda, Washington D.C. U.S. Government Printing office, 1968, 235 p.
13. SCHADECK B., CHELLY M. et al. Sep Hop Paris 1996; 72: no 13–14, 428–439

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak