Ингибиторы АПФ: метаболические и сосудистые эффекты

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №15 от 18.08.2005 стр. 992
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Небиеридзе Д.В. Ингибиторы АПФ: метаболические и сосудистые эффекты // РМЖ. 2005. №15. С. 992

Согласно второму пересмотру российских рекомендаций по АГ основной целью лечения больных АГ по–прежнему остается максимальное снижение риска развития сердечно–сосудистых осложнений (ССО) и смерти от них [1]. Одним из важнейших условий последнего является достижение целевого уровня АД, за который принимают АД

Вместе с тем, начиная с 90–х годов XX века, начали появляться крупномасштабные исследования, в которых снижение ССО нельзя было объяснить только антигипертензивным эффектом препаратов [2,3,4]. В этой связи было выдвинуто предположение, что эффективность антигипертензивной терапии определяется не только способностью препарата снижать АД, но и другими свойствами. Наиболее обсуждаемые в последнее время – метаболические и сосудистые эффекты.
В начале 90–х годов появилась метаболическая теория, согласно которой отрицательные метаболические эффекты ряда антигипертензивных препаратов, например, диуретиков и b–блокаторов, которым свойственно ухудшение липидного профиля и усугубление инсулинорезистентности, могут в долгосрочной перспективе повысить риск развития диабета и снизить эффективность терапии в предупреждении развития ССО [5]. Недавно завершенные крупномасштабные исследования подтвердили правомочность метаболической теории. В группах пациентов, принимавших диуретики и b–блокаторы, частота развития сахарного диабета (СД) была достоверно выше, чем при лечении антагонистами кальция, ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов к ангиотензину II (АРА) [6,7,8].
Таким образом, положительный эффект от снижения АД конкурирует с проатерогенными и продиабетогенными эффектами антигипертензивной терапии и возрастает риск развития СД и ССО. С позиции метаболической теории, хотя адекватное снижение АД остается первичной задачей антигипертензивной терапии, тем не менее, она должна быть либо, как минимум, метаболически нейтральной, либо оказывать благоприятное влияние на сопутствующие метаболические нарушения. В результате исследований установлено, что другие классы препаратов – антагонисты кальция, иАПФ, AРА – в целом являются метаболически нейтральными, а агонисты I1 имидазолиновых рецепторов положительно влияют на чувствительность тканей к инсулину.
Важное клиническое значение придается и сосудистым эффектам антигипертензивной терапии, в частности, коррекции дисфункции эндотелия (ДЭ). ДЭ которая, как правило, сопровождает АГ, рассматривается в настоящее время в качестве раннего фактора риска атеросклероза и атеротромбоза [9,10]. В связи с этим считается, что антигипертензивная терапия должна предусматривать и коррекцию ДЭ. По сути дела, препараты, корригирующие ДЭ, обладают дополнительным антиатерогенным эффектом и в перспективе должны расцениваться, как более эффективные в плане снижения ССО.
В этом смысле иАПФ обладают огромными возможностями. Механизм их действия как раз и предрасполагает ко многим положительным эффектам. Блокируя негативные последствия ангиотензина II, иАПФ способствуют уменьшению гипертрофии левого желудочка, улучшению функции эндотелия, нефропротективному эффекту.
Ингибиторы АПФ (иАПФ) являются одним из наиболее изученных классов антигипертензивных препаратов, эффективность которых вслед за диуретиками и b–блокаторами была доказана в крупномасштабных рандомизированных исследованиях с изучением конечных точек. Первым исследованием такого рода было исследование САРРР, в котором в течение 6 лет сравнивалась эффективность иАПФ (каптоприл 50 мг в сутки) с b–блокатором – атенололом и метопрололом (50–100 мг в сутки) или диуретиком гидрохлортиазидом (25 мг в сутки) у 10985 пациентов с АГ. Не было установлено различий в частоте объединенной конечной точки (фатальные и нефатальные инсульты и инфаркты миокарда, а также смертность от других сердечно–сосудистых причин) между группами пациентов, получавших ингибиторы АПФ и b–блокаторы и диуретики. В данном исследовании был также продемонстрирован более благоприятный метаболический профиль каптоприла по сравнению с b–блокаторами и диуретиком. Частота возникновения СД к концу исследования в группе каптоприла оказалась на 21% ниже [11].
Многочисленные исследования свидетельствуют о благоприятном влиянии иАПФ на метаболические нарушения, сопутствующие АГ. Так, была выявлена способность иАПФ повышать чувствительность тканей к инсулину при нейтральном или благоприятном влиянии на толерантность к глюкозе у больных АГ в сочетании с СД 2 типа или без него [12,13,14,15].
Вместе с тем необходимо отметить, что характер метаболических эффектов при применении ингибиторов АПФ зависит от длительности лечения. Так, например, у лиц с СД 2 типа ингибиторы АПФ в острой пробе или при коротком курсе приема заметно повышают утилизацию глюкозы в тканях при нагрузке глюкозой и улучшают чувствительность к инсулину печени, мышц и жировой ткани [16,17], а при длительном лечении не оказывают существенного влияния на чувствительность к инсулину и его уровень в крови при глюкозо–толерантном тесте [18,19,20,21]. В ряде исследований выявлено либо положительное, либо нейтральное влияние иАПФ на липидный спектр [22].
Ингибиторы АПФ являются одним из самых эффективных классов препаратов в плане улучшения эндотелиальной функции (ЭФ). Описано, как минимум, два главных возможных механизма влияния иАПФ на ЭФ. Известно, что иАПФ увеличивают уровень тканевого брадикинина [23] – мощного стимулятора высвобождения эндотелий–зависимых факторов релаксации: NO, эндотелий–зависимого фактора гиперполяризации и простациклина (PGI2). Другим механизмом действия иАПФ является блокада образования АII, который рассматривается как индуктор оксидантного стресса, снижающего активность NO. АII обладает противоположным действием по отношению к NO, и в настоящее время признается его антагонистом. Ингибирование АПФ может восстанавливать баланс между двумя вазоактивными системами [24–25]. Способность иАПФ улучшать эндотелиальную функцию и тормозить процессы атерогенеза была впервые продемонстрирована в исследовании TREND (Trial on Reversing Endothelial Dysfunction) [26]. В 6–месячном рандомизированном исследовании у 129 больных с ИБС изучали способность квинаприла восстанавливать нарушенную эндотелиальную функцию коронарных артерий, которую оценивали с помощью пробы с внутрикоронарным введением ацетилхолина при коронарографии. Было выявлено уменьшение на 10–20% выраженности вазоконстрикторных реакций после терапии квинаприлом.
Возможно, что именно улучшением ЭФ объясняются огромные возможности иАПФ в плане снижения риска ССО. Более того, существуют исследования с участием иАПФ, в которых снижение частоты ССО нельзя объяснить только достигнутым антигипертензивным эффектом. Так, международное плацебо–контролируемое исследование HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation study), в котором участвовало 9927 больных с атеросклерозом различной локализации (перенесенный инфаркт миокарда, стенокардия напряжения, коронарная ангиопластика, инсульты, периферический атеросклероз), а также пациенты с СД, которые 4,5 года принимали иАПФ рамиприл или плацебо, показало, что в группе иАПФ произошло снижение СС смертности на 26%, нефатального инфаркта миокарда – на 20%, МИ – на 32% и потребности в коронарной ангиопластике или АКШ – на 15%. Но главная находка состояла в том, что степень снижения диастолического АД (всего на 1,5–3,0 мм рт.ст.) не могла объяснить столь значимого снижения риска СС осложнений [3].
Еще одно международное исследование заслуживает внимания – АВСD (Appropriate Blood pressure Control in Diabetes), в котором сравнивалась эффективность длительного лечения эналаприлом и нисолдипином у пациентов с АГ и сопутствующим СД [27]. Через 5 лет наблюдения было установлено, что при равном снижении АД при обеих стратегиях лечения частота инфарктов миокарда была в 5 раз меньше в группе эналаприла. Следовательно, такое эффективное уменьшение числа осложнений обеспечивалось наличием каких–то дополнительных эффектов эналаприла. Возможно, среди этих дополнительных свойств эналаприла есть и благоприятные метаболические эффекты и улучшение ЭФ. Так, в двойном слепом рандомизированном исследовании эналаприл улучшал чувствительность тканей к инсулину [28].
Собственные данные свидетельствует о метаболической нейтральности и улучшении ЭФ на фоне лечения ингибитором АПФ Берлиприлом (фармацевтическая компания «Берлин–Хеми»).
В открытом сравнительном рандомизированном перекрестном контролируемом исследовании длительностью 12 недель, в которое было включено 30 мужчин в возрасте 30–65 лет с мягкой и умеренной АГ, эффективность эналаприла (Берлиприла®) сравнивалась с антагонистом кальция недигидропиридинового ряда дилтиаземом (Алтиаземом РР®). После рандомизации пациенты попеременно получали Алтиазем РР® (180–360 мг в сутки) и Берлиприл® (10–20 мг в сутки). Оценка ЭФ проводилась на основании эндотелий–зависимой вазодилатации (ЭЗВД) плечевой артерии (манжеточная проба) и биохимических маркеров – стабильных метаболитов NO в сыворотке крови, экспрессии и активности фермента еNOS в культуре клеток.
В исследовании была установлена практически одинаковая антигипертензивная эффективность дилтиазема (Алтиазема РР®) и эналаприла (Берлиприла®), На фоне лечения обоими препаратами достоверно снизилось систолическое и диастолическое АД (рис. 1).
При изучении влияния препаратов на метаболические показатели (ОХС, ТГ, ХС ЛПВП и глюкозу крови) не было выявлено достоверной динамики, что свидетельствует об их метаболической нейтральности (табл. 1).
Выявлено также улучшение ЭФ на фоне лечения обоими препаратами.
Прирост ЭЗВД на фоне лечения Алтиаземом РР® составил 4,5±1,2%, а на фоне лечения Берлиприлом® – 6,5±1,0% (рис. 2). В обоих случаях прирост ЭЗВД по сравнению с исходным был достоверен (р<0,005). Улучшение ЭФ на фоне лечения обоими препаратами подтверждалось динамикой биохимических маркеров ЭФ, однако механизм влияния этих препаратов на ЭФ различался: Алтиазем РР® улучшал ЭФ за счет увеличения активности еNOS, тогда как Берлиприл® – за счет увеличения экспрессии еNOS (рис. 3).
Особенно обращает на себя внимание существенное увеличение ЭЗВД на фоне лечения Берлиприлом®. При этом ЭЗВД после лечения Берлиприлом® была сопоставима с уровнем, который отмечался у обследованных без факторов риска (рис. 4). Таким образом, на фоне лечения Берлиприлом® происходило выраженное улучшение ЭФ. Возможно, свойство эналаприла улучшать ЭФ (что по сути означает дополнительный антиатерогенный эффект) обеспечивало более эффективное уменьшение осложнений в группе пациентов, получавших указанный препарат в исследовании АВСD.
Огромные возможности Берлиприла®, помимо адекватного снижения АД, позволяют применять данный препарат у широкого круга больных с АГ. Учитывая его метаболически благоприятный профиль, Берлиприл® может быть средством выбора у широкого круга больных с АГ, в том числе пациентов с метаболическими нарушениями и СД. А способность препарата улучшать ЭФ может обеспечить не только адекватный контроль АД у широкого круга пациентов с АГ, но и эффективное предупреждение ССО.
Таким образом, ввиду метаболически благоприятного профиля и доказанной способности к улучшению ЭФ ингибиторы АПФ обладают огромными потенциальными возможностями не только в плане контроля АГ, но и в предупреждении развития ССО. По мнению авторитетных исследователей, потенциал ингибиторов АПФ значительно выше, чем это вытекает из полученных на сегодняшний день результатов крупномасштабных исследований.

Литература
1. Российские национальные рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертонии. Второй пересмотр. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004, 6
2. Collins R, Peto R, MacMahon S, et al: Blood pressure, stroke and coronary heart disease. Part II : Effects of short term–reductions of blood pressure – an overview of the unconfined randomized drug trials in an epidemiological context. Lancet 1990, 335; 827–838.
3. HOPE study investigators Effects of an angiotensin–converting–enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high–risk patients. N Engl J Med 2000;342:145–53.
4. Estasio RO, Jeffers BW, Hiatt W, et al. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non–insulin–dependent diabetes and hypertension. ABCD Study. N Eng J Med 1998; 338: 645–52.
5. Kaplan M. Metabolic Aspects of Hypertension. Science press 1994, London.
6. Pepine CJ, Handberg EM, Rhonda M. Cooper, at al. A Calcium Antagonist vs a Non–Calcium Antagonist Hypertension Tretment Strategy for Patients With Coronary Artery Disease The International Verapamil SR/Trandolapril Study (INVEST): A Randomized Controlled Trial. JAMA December 3, 2003; №21 (Vol 290):2805–61.
7. The ALLHAT Officers and Coordinators Major outcomes in high–risk hypertensive patients randomized to angiotensin–converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. JAMA 2002;288:2981–97.
8. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002,359:995–1003.
9. Schiffrin EL, Hayoz D. Angiotension II Receptor antagonists. Edited by Murray Epstein and Hans R. Brunner. Hanley Belfus, INC Philadelphia. 2001:279– 289
10. Taddei S, Virdis A, Chiadoni L, Salvetti A. The pivotal role of endotelium in hypertension. Medicographia. Issue 59. 1999. Vol 21., No.1:22–29.
11. CAPPP Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L et al: Effect of angiotensin–converting–enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the captopril prevention project (CAPPP) randomized trial. Lancet 1999;353:611–6.
12. Lithell H: Effect of antihypertensive drugs on insulin, glucose, and lipid metabolism. Diabetes Care 1991, 14:203–209.
13. Lithell H: Insulin resistance and cardiovascular drugs. Clin Exper Hyper [A] 1992, 14: 151–162.
14. Pollarre T, Lithell H, Berne C: A comparison of the effects of hydrochlorothiazide and captopril on glucose and lipid metabolism in patients with hypertension. N Engl J Med 1989,321:868–871.
15. Berne C: Metabolic effects of ACE inhibitors. J Int Med 1991, 229(suppl 2):119–125.
16. Jauch KW, Hartl W, Guenther B et al: Captopril enhances insulin responsiveness of forearm muscle tissue in non–nsulin–dependent diabetes mellitus. Eur J Clin Invest 1987,17:448–454.
17. Torlone E, Rambotti AM, Perriello G et al: ACE–inhibition increases hepatic and extrahepatyc sensitivity to insulin in patients with type 2 (non–insulin–dependent) diabetes mellitus. Diabetologia 1991,34:119–125.
18. Seghieri G, Yin W, Boni C et al. Effect of chronic ACE inhibition on glucose tolerance and insulin sensitivity in hypertensive type 2 diabetic patients. Diabetic Med 1992,9:732–38.
19. Prince MJ, Stuart CA, Padia M, et al: Metabolic effects of hydrochlorothiazide and enalapril during treatment of the hypertensive diabetic patient. Enalapril for hypertensive diabetics. Arch Intern Med 1998, 146:2363–68.
20. Bak JF, Gerdes LU, Sorensen NS et al: Effects of perindopril on insulin sensitivity and plasma lipid profile in hypertensive non–insulin–dependent diabetic patients. Am J Med 1992,92(suppl 4B):69–72.
21. Santoro D, Natali A, Oalombo C et al: Effects of chronic angiotensin converting enzyme inhibition on glucose tolerance and insulin sensitivity in essential hypertension. Hypertension 1992, 20:181–91.
22. Pool PE, Seagren SC, Salel AF: Metabolic consequences of treating hypertension. Am J Hypertens 1991,4: 494–502.
23. Alhenc–Gelas F., Tsai S. J., Callahan K. S. et al., Stimulation of prostaglandin formation by vasoactive mediators in cultured human endothelial cells. Basic Res Cardiol 1982; 24: 723–42.
24. Pitt B, Pepine C, o’Neill B, Haber H, Pressler M, Mancini G.B.J. Modulation of ACE inhibitor efficacy on coronary endothelial dysfunction by low density lipoprotein cholesterol. J Am Coll Cardiol. 1997; 29 (2, suppl A): 70A. Abstract 714–5.
25. Anderson TJ, Overhiser RW, Haber H, Charbonneau F. A comparative study of four anti–hypertensive agents on endothelial function in patients with coronary disease. J. Am Coll Cardiol. 1998; 31 (2, suppl A):32–7A. Abstract.
26. Mancini G, Henry G, Mancaya C et al. Angiotensin–converting enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary disease. The TREND (Trial on reversing Endothelial Dysfunction) study. Circulation 1996;94: 258–65.
27. Estasio RO, Jeffers BW, Hiatt W, et al. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non–insulin–dependent diabetes and hypertension. ABCD Study. N Eng J Med 1998; 338: 645–52.
28. Lender D, Arauz–Pacheco, Breen et al. Double Blind Comparison of the Effect of Amlodipin and Enalapril on insulin Sensitivity in Hypertensive patients. Am J Hypertension 1999;12:298–303

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak