string(5) "18784"

Этиология и патогенез
Возбудителем кандидозного вульвовагинита являются дрожжеподобные грибы рода Candida. Грибы рода Candida – условно–патогенные микроорганизмы. В настоящее время описано более 170 биологических видов дрожжеподобных грибов, среди которых в подавляющем большинстве случаев (85–90%) возбудителем является C. albicans [Sobel J.D., 1998]. Среди остальных видов Candida клиническое значение имеют преимущественно C. glabrata (по старой классификации – C. torulopsis) (5–10%), C. tropicalis (3–5%), C. parapsilosis (3–5%), C. krusei (1–3%), С. guilliermondi, значительно реже – C. pseudotropicalis и Saccharomyces cerevisiae [Redondo–Loper V., 1990]. У лиц, не инфицированных ВИЧ, C. albicans практически всегда чувствительна к препаратам группы азолов. Однако возрастает распространенность C. glabrata. Для нее более характерно развитие устойчивости к лечению. Ее этиологическое значение возрастает при сахарном диабете, возможно сочетание с бактериальным вагинозом. C. krusei свойственна резистентность к флуконазолу, при этом эффективными могут быть другие препараты. К флуконазолу могут быть устойчивы и Saccharomyces cerevisiae.
Значительное учащение случаев кандидозного вульвовагинита обусловлено действием ряда предрасполагающих факторов, таких как длительный (а иногда и бесконтрольный) прием антибиотиков, кортикостероидов, цитостатиков, оральных контрацептивов, лучевая терапия; нарушение обмена веществ и функции эндокринной системы (гипо– и диспротеинемия, гипергликемия, грубые длительные погрешности в питании, хронические заболевания желудочно–кишечного тракта, дисфункция щитовидной и половых желез, надпочечников и т.д.); гипо– и авитаминозы, нарушение витаминного баланса; дисбактериоз на фоне хронических заболеваний желудочно–кишечного тракта, нарушений диеты; иммунодефициты, развившиеся на фоне инфекционного или гематологического заболевания, онкологического процесса, интоксикации и т.д.
При назначении антибиотиков широкого спектра действия необходимо учитывать, что они подавляют не только патогенные бактерии, но и находящиеся во влагалище лактобациллы, являющиеся физиологическими антагонистами дрожжеподобных грибов (лактобациллы подавляют прикрепление Candida к клеткам эпителия и их размножение). В результате рН влагалищного содержимого увеличивается и процесс самоочищения влагалища нарушается. Кроме того, Candida обладают способностью использовать антибиотики в качестве источников питания. При этом создаются благоприятные условия для активного размножения Candida в половых органах женщины.
Увеличению рН влагалищного секрета способствуют также гормональные препараты. Значительное увеличение в последние годы частоты кандидозного вульвовагинита связано главным образом с применением оральных контрацептивов (преимущественно комбинированных). Выявлено, что при приеме оральных контрацептивов (с высоким содержанием эстрогенов) повышается концентрация гликогена и воды в клетках вагинального эпителия, происходит его разрыхление и снижение резистентности, рН сдвигается в щелочную сторону. У 20% женщин, принимающих оральные контрацептивы, изменяется толерантность к глюкозе, что может свидетельствовать о возникновении благоприятных условий для развития кандидозной инфекции [Leegard M., 1984].
Существуют данные о том, что длительное ношение внутриматочных контрацептивных средств (более 5 лет) является одним из факторов, приводящих к развитию кандидозного вульвовагинита.
При сахарном диабете отмечается не только увеличение глюкозы в моче и клетках влагалищного эпителия, но и дистрофия последнего. Это способствует размножению дрожжеподобных грибов, их внедрению в клетках эпителия и его разрушению с формированием эрозий. Отмечено, что при кандидозном вульвовагините на фоне сахарного диабета значительно чаще выделяется C. glabrata.
Иммунодепресивные препараты способны изменять биологические свойства грибов. Доказано что преднизолон усиливает патогенные и антигенные свойства Candida, тогда как азатиоприн и циклофосфамид угнетают их, но при этом повышают устойчивость микроорганизмов к противогрибковым препаратам. На фоне иммунодепрессивной терапии частота обсемененности грибами возрастает в 2–3 раза.
Хорошо известен и факт развития кандидозного вульвовагинита при беременности. Первый эпизод кандидозного вульвовагинита отмечается у многих женщин именно во время беременности. Частота кандидозного вульвовагинита у беременных достигает 40–46% [Horowitz B.J., 1991]. Такая высокая частота обусловлена изменениями гормонального баланса во время беременности: увеличение уровня эстрогенов ведет к более интенсивной пролиферации эпителия влагалища Ґ к увеличению содержания гликогена в эпителиальных клетках Ґ к возрастанию степени колонизации лактобактериями и дрожжеподобными грибами. О связи кандидозного вульвовагинита с беременностью свидетельствует резкое уменьшение (на 60%) частоты положительных результатов при исследовании на Candida в послеродовом периоде по сравнению с дородовым. Это подтверждается также тем, что кандидозный вульвовагинит беременных часто ликвидируется в первую неделю послеродового периода. Имеются сведения о связи между сроком беременности и частотой возникновения кандидозного вульвовагинита: чем больше срок беременности, тем выше процент его возникновения. Наиболее высокая степень колонизации отмечается в последнем триместре и у первородящих.
Кандидозный вульвовагинит – одна из болезней современной цивилизации. Развитию кандидозного вульвовагинита способствует ношение белья из синтетических тканей, плотно облегающего тело, в результате чего создается микроклимат с повышенной влажностью и температурой, что приводит к мацерации рогового слоя кожи, возникновению термостатных условий для развития местной микрофлоры, в том числе и кишечной, где среди грибов рода Candida наиболее частый возбудитель кандидозного вульвовагинита C. albicans составляет свыше 95% [Антоньев А.А., 1985]. Вирулентность C. albicans увеличивается в условиях повышенной влажности (потливости). Поэтому ношение тесного синтетического нижнего белья, подмывание душем под напором, использование спреев, применение прокладок являются триггером развития реакции гиперчувствительности и предрасполагают к колонизации Candida.
Грибы рода Сandida могут быть выделены из влагалища практически здоровых женщин при отсутствии клинических признаков кандидозного вульвовагинита (носительство). При определенных условиях под действием экзогенных и/или эндогенных факторов эти грибы становятся патогенными, вызывая заболевание. Однако четкие критерии разграничения носительства и стертых форм патологии отсутствуют. По мнению некоторых авторов, при наличии существенных факторов риска, например, при беременности, всякое обнаружение во влагалище грибов рода Candida свидетельствует о наличии кандидозного вульвовагинита, а не о носительстве. Это подтверждается результатами исследования, в котором только у 2% беременных с высевами C. albicans из влагалища было установлено отсутствие каких–либо патологических изменений [Саrrol C.J., 1973].
Несмотря на наличие многочисленных исследований способ заражения и пути передачи возбудителя при кандидозном вульвовагините остаются предметом дискуссии. Дрожжеподобные грибы попадают в половые пути женщины из кишечника, при контакте с экзогенными источниками инфекции, через бытовые предметы. Существуют данные, что при рецидивирующем кандидозном вульвовагините постоянным резервуаром грибов и источником реинфекции влагалища служит желудочно–кишечный тракт. В тех случаях, когда грибы высеваются из влагалища, они почти всегда обнаруживаются и в фекалиях, причем у большинства и влагалищные, и интестинальные штаммы идентичны.
Обычно кандидоз возникает эндогенно, как следствие дисметаболических расстройств и дисфункции иммунной системы. Возможно также заражение половым путем, хотя эта точка зрения все еще остается дискутабельной. Повреждение во время полового сношения, особенно если ему предшествует длительное воздержание, может также предрасполагать к возникновению инфекции. Однако несмотря на то, что партнеры могут быть носителями одного и того же штамма возбудителя, половой путь передачи заболевания в настоящее время не считается значимым.
Патогенез кандидозного вульвовагинита сложен и недостаточно изучен. Учитывая тот факт, что штаммы C. albicans, выделенные у больных кандидозным вульвовагинитом и у носителей, существенно не различаются по ряду биохимических характеристик, можно сделать заключение о ведущей роли состояния макроорганизма в развитии кандидозного вульвовагинита, а не свойств возбудителя. Триггером развития заболевания является не изменение свойств гриба, а снижение резистентности организма хозяина.
В развитии кандидозной инфекции различают следующие этапы: адгезия грибов к поверхности слизистой оболочки Ґ колонизация грибами слизистой оболочки Ґ инвазия в эпителий, преодоление эпителиального барьера слизистой оболочки, попадание в соединительную ткань собственной пластинки, преодоление тканевых и клеточных защитных механизмов Ґ проникновение в сосуды и гематогенная диссеминация с поражением различных органов и систем.
При кандидозном вульвовагините инфекционный процесс затрагивает чаще только поверхностные слои эпителия влагалища. В силу существующего на этом уровне динамического равновесия между микроорганизмами (грибами), которые стремятся, но не могут проникнуть в более глубоко расположенные слои слизистой оболочки, и макрорганизмом, который пытается, но не способен полностью элиминировать возбудитель – инфекция может персистировать десятки лет. А сдвиги этого равновесия могут привести либо к обострению заболевания, либо к ремиссии или выздоровлению.
На поверхности слизистой оболочки влагалища грибы рода Сandida вступают во взаимодействие с различными представителями микрофлоры. Бактерии в большинстве случаев тормозят рост грибов и их прикрепление к эпителиоцитам влагалища за счет секреции антифунгальных веществ и конкуренции за рецепторы на эпителиоцитах влагалища. Огромную роль играют лактобациллы. Они вырабатывают вещества, тормозящие рост грибов и их прикрепление к эпителиоцитам влагалища.
Клинические проявления
В настоящее время различают 3 клинические формы кандидозного вульвовагинита:
1) кандидоносительство,
2) острая форма кандидозного вульвовагинита,
3) хронический (рецидивирующий) кандидозный вульвовагинит.
Кандидоносительство характеризуется отсутствием симптомов заболевания. Однако при микробиологическом исследовании в отделяемом влагалища в небольшом количестве (<104 КОЕ/мл) обнаруживаются почкующиеся формы дрожжеподобных грибов рода Сandida при отсутствии псевдомицелия. Бессимптомное носительство Сandida отмечается у 15–20% небеременных женщин репродуктивного возраста. При бессимптомном носительстве большинство из дрожжеподобных грибов находятся в фазе бластоспоры. Клинические проявления заболевания связаны с переходом в гифальную фазу.
Острая форма кандидозного вульвовагинита характеризуется ярко выраженной клинической картиной: гиперемия, отек, обильные или умеренные творожистые выделения из половых путей, высыпания в виде везикул на коже и слизистых оболочках вульвы и влагалища. При микробиологическом исследовании в отделяемом влагалища дрожжеподобные грибы рода Сandida присутствуют в высоком титре (>104 КОЕ/мл). Длительность заболевания острой формой кандидоза не превышает 2 мес.
Хронический кандидозный вульвовагинит характеризуется длительностью заболевания более 2 месяцев. А на коже и слизистых оболочках вульвы и влагалища преобладают вторичные элементы в виде инфильтрации, лихенизации и атрофичности тканей.
После завершения курса лечения, несмотря на отрицательные результаты культурального исследования, эрадикация микроорганизма может быть неполной. Это может привести к возникновению рецидивов, причем этиологическую роль в их развитии обычно играет тот же штамм. Рецидивирующий кандидозный вульвовагинит определяется, как четыре или более обострения заболевания, доказанных микологически, в течение 12 месяцев. Развивается примерно у 5% пациенток с кандидозным вульвовагинитом. При этом у 50% женщин с рецидивирующим кандидозным вульвовагинитом симптомы заболевания появляются в интервале от нескольких дней до 3 мес. после успешного излечения острой формы.
Клинические проявления кандидоза разнообразны и зависят от характера предшествующих заболеваний, стадии патологического процесса, сопутствующей микробной флоры и т.д. Для генитального кандидоза характерны следующие клинические симптомы: обильные или умеренные творожистые выделения из влагалища, зуд и жжение в области наружных половых органов, усиление зуда во второй половине дня, во время сна, после водных процедур, полового акта, длительной ходьбы, во время менструации, неприятный запах, усиливающийся после половых контактов. Возникновение зуда при кандидозе можно объяснить следующим образом: активная ферментативная деятельность больших масс Сandida при наличии избытка углеводов в клетках эпителия слизистой оболочки влагалища и моче, орошающей слизистую оболочку предверия, приводит к избыточному образованию уксусной, муравьиной и пировиноградной кислот, а как известно, даже слабые растворы этих кислот способны вызвать зуд и чувство жжения при попадании их на слизистую оболочку. Особенно сильный зуд в области вульвы объясняется тем, что именно здесь располагаются окончания большого количества чувствительных нервов.
Хроническое и рецидивирующее течение объясняется некоторыми авторами глубоким проникновением гриба в клетки многослойного эпителия и образованием фагосом, в которых морфологически неизмененные кандиды могут длительное время существовать и даже размножаться, будучи защищенными от действия лекарственных препаратов. По мнению некоторых авторов, причиной рецидива кандидаинфекции может быть снижение чувствительности грибов Сandida к противогрибковым препаратам. Несмотря на то, что в кишечнике обнаруживаются те же штаммы Сandida, в настоящее время считается, что этот источник не имеет значения в развитии реинфекции. По мнению Bingham J.S. (1999), причинами рецидивирующего кандидозного вульвовагинита являются изменения в локальном и клеточном иммунитете на уровне слизистой оболочки влагалища.
Существуют ситуации, когда происходит инвазия паренхиматозных органов псевдогифами с развитием в них микроабсцессов. В этом случае наступает диссеминированный или генерализованный кандидоз. Для генерализованной формы характерно гематогенное инфицирование различных органов с формированием вторичных метастатических очагов, из которых выделяется культура грибов рода Сandida. Эта форма кандидоза отличается торпидностью течения и характеризуется выраженной реакцией со стороны всех систем организма, вовлеченных в процесс.
Принципы диагностики
Диагностика кандидозного вульвовагинита должна быть комплексной.
Ведущая роль в диагностике кандидозного вульвовагинита наряду с клиническими симптомами принадлежит микробиологическим методам исследования, диагностическая ценность которых достигает 95% [Анкирская А.С., 1995].
Для получения более достоверных данных наиболее целесообразно проведение микроскопии мазков вагинального отделяемого в комплексе с культуральным методом исследования.
Микроскопическое исследование является одним из наиболее доступных и простых методов диагностики. Исследование проводят в нативных и окрашенных по Граму препаратах. Наиболее информативна окраска вагинальных мазков по Граму, которая позволяет выявить наличие псевдомицелия и бластоспор дрожжеподобных грибов, а также определить общее количество микроорганизмов и соотношение различных морфотипов бактерий в исследуемом материале. Использование 10%–ного раствора гидроокиси калия при микроскопии влажного препарата вагинального отделяемого улучшает распознавание дрожжеподобных грибов, так как 10%–ный раствор гидроокиси калия разрушает клеточный материал и способствует лучшей визуализации мазка.
Культуральный метод (посев материала на питательную среду) позволяет определить количество, родовую и видовую принадлежность грибов, их чувствительность к антифунгальным препаратам, а также определить характер и степень микробной обсемененности другими условно–патогенными бактериями.
В последние годы применяют методы экспресс–диагностики, которые в минимально короткие сроки, с довольно высокой точностью позволяют выявить штаммы гриба, при помощи готовых тест–систем с благоприятными средами для роста грибов.
При тяжелых, рецидивирующих формах кандидозного вульвовагинита, сопровождающихся нарушениями в иммунной системе, возможно определение титров антител к грибам рода Candida в сыворотке крови. Но этот метод исследования практически не применяется из–за высокой частоты ложноотрицательных и ложноположительных результатов.
Кольпоскопический метод диагностики не является специфическим. Он выявляет изменения эпителия, характерные для воспалительного процесса, но не позволяет определить этиологию заболевания.
В зависимости от концентрации дрожжеподобных грибов рода Candida и характера сопутствующей микрофлоры в вагинальном биотопе выделяют 3 формы Candida–инфекции влагалища: бессимптомное носительство, истинный кандидоз (высокая концентрация грибов сочетается с высокой концентрацией лактобацилл), сочетанная форма бактериального вагиноза с кандидозным вульвовагинитом (грибы вегетируют при подавляющем преобладании облигатных анаэробов).
Такая нозологическая дифференциация целесообразна с точки зрения выбора рациональной этиотропной терапии.
Лечение
Терапия кандидозного вульвовагинита зависит от клинической формы заболевания.
Основной целью лечения кандидозного вульвовагинита является прежде всего эрадикация возбудителя.
Арсенал средств специфической терапии грибковых поражений человека разнообразен и включает препараты, действующие на различные этапы жизнедеятельности и метаболизма возбудителей.
Обычно диагноз кандидозного вульвовагинита устанавливается достаточно легко, и большая часть пациенток излечивается местным применением противогрибковых препаратов. Однако у 5–25% пациенток возникают рецидивы приблизительно через 1–3 месяца после окончания лечения [Carcio H.A., 1992]. В дальнейшем кандидозная инфекция приобретает хронический характер. В то же время надо учитывать, что в период развития клинических проявлений кандидозного вульвовагинита кандидная колонизация кишечника достоверно выше. Для эрадикации кишечного резервуара могут быть использованы неабсорбируемые пероральные антимикотики, среди которых таблетированная форма настамицина отличается наибольшей эффективностью. Таким образом, для уменьшения вероятности развития рецидивов врач должен всегда применять системный подход к диагностике и лечению заболевания с воздействием одновременно как на возбудитель, так и на все возможные резервуары дрожжеподобных грибов.
Из всего арсенала антимикотиков, существующих на сегодняшний день, широкое применение в лечении кандидозного вульвовагинита нашли препараты, относящиеся к новому классу триазольных соединений и содержащие в своем составе флуконазол.
Флуконазол [a–2,3–дифлуорофенил)– a–(1Н–1,2,4– триазол–1–илметил)–1Н–1,2,4–триазол–1–этанол], 150 миллиграмм. Флуконазол высокоактивен в отношении Candida albicans, и лишь около 3–5% штаммов Candida albicans резистентны к флуконазолу или имеют промежуточную чувствительность. Candida krusei и отдельные штаммы Candida glabrata резистентны к флуконазолу. К флуконазолу могут быть устойчивы и Saccharomyces cerevisiae.
Флуконазол угнетает синтез стеролов (важной составной части клеточной стенки гриба), оказывает высокоспецифичное действие на грибковые ферменты, зависимые от цитохрома Р450, в результате чего ингибируется рост грибов. После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, уровни его в плазме (и относительная биодоступность) превышают 90% от уровней флуконазола в плазме при внутривенном введении. Концентрация в плазме достигает пика через 0,5–1,5 ч после приема натощак, период полувыведения флуконазола составляет около 30 ч. Концентрация в плазме находится в прямой пропорциональной зависимости от дозы. Максимальная концентрация флуконазола через 2 часа после перорального приема 150 мг составляет 2,44–3,8 мг/л. Хорошо растворяется в воде. В отличие от других противогрибковых препаратов группы азолов, для флуконазола характерна низкая степень связывания с протеинами плазмы крови (около 11%), поэтому его основное количество находится в свободном виде. Флуконазол хорошо проникает во все биологические жидкости организма. Флуконазол проникает в ткани репродуктивной системы в количестве, сопоставимом с его содержанием в сыворотке крови. Флуконазол быстро проникает из крови в ткани. Концентрация препарата в плазме крови и тканях репродуктивной системы даже через 50 часов после приема превышает минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) на патогенные дрожжевые грибы. Таким образом, флуконазол проникает в ткани женской репродуктивной системы в количестве, достаточном не только для лечения системных грибковых инфекций, но и для лечения кандидозного вульвовагинита. Флуконазол выводится в основном почками. Примерно 80% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. В отличие от других антимикотических препаратов флуконазол избирательно действует на клетку гриба, не оказывает влияния на метаболизм гормонов, не изменяет концентрацию стероидов в крови женщин. Метаболитов флуконазола в периферической крови не обнаружено. Длительный период полувыведения из плазмы (30 часов) позволяет использовать однократное назначение препарата при вагинальном кандидозе. После однократного перорального приема 150 мг во влагалищном секрете создается терапевтическая концентрация, которая сохраняется достаточно долго, позволяя получить терапевтический эффект при кандидозном вульвовагините.
Флуконазол оказывает хороший профилактический эффект при рецидивирующем кандидозе. Он хорошо переносится. Возможное осложнение – легкий, быстро проходящий желудочно–кишечный дискомфорт (менее 2%), еще реже наблюдается головная боль и кожные высыпания.
Применение флуконазола у беременных и кормящих нецелесообразно для лечения кандидозного вульвовагинита, так как возможный риск для плода превышает показания.
Учитывая особенности кандидозной инфекции, а также фармакодинамики и фармакокинетики антимикотиков нами была разработана нижеприведенная схема лечения кандидозного вульвовагинита и оценена ее клиническая эффективность.
Предлагаемая нами схема включает применение Микомакса (флуконазол фармацевтической компании «Лечива») в дозе 150 мг однократно при острой форме кандидозного вульвовагинита, а при хроническом рецидивирующем – Микомакс 150 мг двухкратно (первая доза – 1 день, вторая доза – третий день), далее 1 капсула 150 мг 1 раз в месяц в течение полугода.
Нами проведено клинико–микробиологическое обследование 62 пациенток в возрасте от 18 до 54 лет с кандидозным вульвовагинитом, подтвержденным микроскопическим и культуральным методами исследования. Улучшение состояния большинство пациенток отметили уже на 3–4 день лечения. Микологическая санация и полное клиническое выздоровление были достигнуты у 58 (93,5%) пациенток.
В данной схеме флуконазол воздействует на возбудитель кандидозного вульвовагинита, а также на все возможные системные резервуары дрожжеподобных грибов.
Предложенная схема лечения кандидозного вульвовагинита имеет высокую эффективность, быстро купирует симптомы, уменьшает процент рецидива, способствует повышению эффективности терапии этого широко распространенного гинекологического заболевания. Частое рецидивирование заболевания после проведения антимикотического лечения различными препаратами позволяет рекомендовать данную антимикотическую терапию для лечения как острого, так и хронического рецидивирующего кандидозного вульвовагинита у небеременных и некормящих женщин.
Отсутствуют доказательства того, что лечение бессимптомного кандидоза у полового партнера улучшает результаты лечения женщины. Иногда симптомы кандидоза могут возникать у мужчины после полового акта с инфицированной, но не имеющей клинических проявлений женщиной. После излечения женщины симптоматика у мужчины может разрешиться. Однако при наличии у полового партнера баланита, болезненности до и после коитуса рекомендовано применение Микомакса в дозе 150 мг однократно в сочетании с местными антимикотиками в виде крема, который наносится тонким слоем на поверхность слизистых оболочек и кожи 2–3 раза в сутки.
Вопросы лечения генитального кандидоза представляют собой большие трудности и вследствие того, что чаще всего кандидоз – это не заболевание, передающееся половым путем, а маркер неблагополучия в организме (иммунодефицитные состояния, дисгормональные нарушения и др.). В связи с этим паралельно с антимикотической терапией необходимо проводить коррекцию состояний, приводящих к развитию кандидозного вульвовагинита.
Несмотря на предложенные схемы лечения кандидозного вульвовагинита, выбор лекарственного средства в каждом конкретном случае должен зависеть от тяжести клинического течения заболевания, наличия микстинфекции и сопутствующих заболеваний. Только такой комплексный подход к данной проблеме позволит повысить эффективность лечения кандидозного вульвовагинита, снижая частоту и процент рецидивирования данного заболевания.

Литература
1. Байрамова Г.Р. Кандидозная инфекция. Полиеновые антибиотики в лечении вагинального кандидоза.// Гинекология. №6. том 3. 2001. С.212–14.
2. Муравьева В.В., Анкирская А.С. Особенности микроэкологии влагалища при бактериальном вагинозе и вагинальном кандидозе.// Акуш. и гин. 1996. №6. С.27–30.
3. Прилепская В.Н. Клиника, диагностика и лечение вульвовагинального кандидоза (клиническая лекция).// Гинекология. №6. том 3. 2001. С.201–5.
4. Bingham J.S. What to do with the patient with recurrent vulvovaginal candidiasis.// Sex. Transm. Inf. 1999. 75. 225–7.
5. Horowitz B.J. Mycotic vulvovaginitis: a broad overview.// Am. J. Obstet. Gynecol. 1991. V.165. №4. 1188–92.
6. Mikamo H., Kawazoe K., Sato Y., Izumi K., Ito T. Penetration of Oral Fluconazole into Gynecological Tissues.// Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1999. Vol.43. №1. 148–51.