string(5) "18682"

Механизмы развития атеротромбоза
Понятие атеротромбоза сформировалось в конце прошлого века, когда было получено достаточно доказательств тому, что атеросклероз, лежащий в основе развития атеросклеротической бляшки и тромбообразование на поврежденной ее поверхности тесно связаны друг с другом. Морфологически атеротромбоз характеризуется наличием разрыва, трещины или эрозии на поверхности атеросклеротической бляшки, которые «прикрыты» тромбом различных размеров, (от пристеночного до полностью окклюзирующего просвет артерии).
Клинические проявления атеротромбоза зависят от локализации атеромы и размеров тромба. При поражении брахиоцефальных артерий клинические проявления соответствуют нарушению мозгового кровообращения различной степени выраженности; при коронарной локализации атеротромбоза – проявлениям ишемической болезни сердца, от стабильных форм до острых коронарных синдромов (ОКС); при локализации процесса в артериях, кровоснабжающих нижние конечности – симптомам перемежающейся хромоты.
Атеротромбоз – не только генерализованное [1], но и постоянно прогрессирующее заболевание [2]. Стабильные формы его проявлений (например, стенокардия напряжения или перемежающаяся хромота) связаны с увеличением размеров атеросклеротической бляшки, постепенно суживающей просвет артерии. Пока сохранены покрышка и монослой эндотелия, покрывающие атеросклеротическую бляшку, проявления атеротромбоза носят стабильный характер, однако при появлении трещины или разрыва фиброзной покрышки дефект «прикрывается» тромбом, состоящим из тромбоцитов и сети фибрина, заполненной эритроцитами. Появление на поверхности атеромы тромба, размеры которого могут то увеличиваться, то уменьшаться, создает условия для нестабильности кровообращения органа. Например, при локализации поражения в коронарном бассейне у больного появляются симптомы нестабильной стенокардии или мелкоочагового инфаркта миокарда (ОКС без подъема сегмента ST), а при локализации в церебральных сосудах – симптомы преходящего нарушения мозгового кровообращения. При драматическом нарастании тромба развивается окклюзия артерии, что может завершиться развитием инфаркта миокарда, ишемического инсульта, гангрены нижней конечности.
Установлено, что тромбообразование является причиной не только острых состояний, но и прогрессирования заболевания. Об этом свидетельствует факт обнаружения фибрина и скопления тромбоцитов в самой атероме. Считается, что появление микротрещин и других повреждений монослоя эндотелия сопровождается образованием первичной «тромбоцитарной пробки» и фибрина, предназначенных для прикрытия образовавшегося дефекта впредь до разрастания соединительной ткани.
Говоря о механизмах развития атеротромбоза, следует упомянуть и возможную микроэмболизацию микроциркуляторного русла фрагментами «тромбоцитарной пробки», разрушающейся потоком крови в артерии [3,4]. Микроэмболы образуются в период «активной» бляшки на протяжении дней, недель и даже месяцев и могут приводить к обструкции микрососудов миокарда, мозга, периферических тканей. Причиной микроэмболизации могут быть также кристаллы холестерина и прочие мелкие фрагменты, выкрашивающиеся из атеросклеротических бляшек. Полагают, что микроэмболизация может быть причиной развития сердечной недостаточности, сосудистой деменции.
Морфологические и экспериментальные исследования [5,6] позволили выделить признаки, характерные для стабильной и нестабильной атеросклеротической бляшек. Стабильная бляшка характеризуется прочной фиброзной покрышкой, укрепленной коллагеном и другими компонентами экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ). В ней содержится большое количество гладкомышечных клеток (ГМК), поддерживающих ЭЦМ и фиброзную покрышку. Напротив, у нестабильной бляшки имеется тонкая фиброзная покрышка, ее коллагеновый матрикс фрагментирован. В ней снижено количество ГМК, имеется большое липидное ядро, нагруженное пенистыми клетками. В нестабильной бляшке имеется высокая концентрация клеток воспаления, которые выделяют цитокины, уменьшающие синтез коллагена и способствующие апоптозу гладкомышечных клеток. Из мембран клеток, подвергнутых апоптозу, освобождается тканевой фактор (ТФ), который «запускает» каскад коагуляции, что приводит к фибринообразованию.
В развитии атеротромбоза выделяют три ключевых взаимосвязанных момента: разрушение покрышки бляшки, воспалительные реакции и активацию тромбоцитов и каскада коагуляции. Как известно, рост атеросклеротической бляшки начинается с накопления липидов в местах разветвлений сосудов, в наибольшей степени подвергаемых напряжению сдвига. Это происходит за счет того, что макрофаги захватывают липиды и внедряются в интиму сосудов. Связыванию и внедрению макрофагов в интиму способствуют адгезивные молекулы и воспалительные цитокины, а также ферменты из семейства матриксных металлопротеиназ. Адгезивные молекулы участвуют во взаимодействии моноцитов с сосудистой стенкой, а цитокины и матриксные металлопротеиназы облегчают их проникновение в стенку сосуда.
В ответ на проникновение липидов и повреждение эндотелия тромбоциты, ГМК и лимфоциты выделяют цитокины, которые, в свою очередь, стимулируют большинство клеток к образованию матриксных металлопротеиназ. Матриксная металлопротеиназа–9 вызывает деградацию ЭЦМ, что облегчает проникновение моноцитов через эндотелий и их накопление, а также создает возможности для усиленной миграции ГМК и активации тромбоцитов и каскада коагуляции.
Тромбообразование на поверхности поврежденной атеромы происходит за счет активации тромбоцитов и каскада коагуляции. Оба процесса происходят одновременно, и мембрана тромбоцитов служит фосфолипидной поверхностью, на которой происходит активация каскада. По современным представлением активация тромбоцитов начинается с их адгезии (приклеивания) к поврежденному деэндотелизированному участку сосуда, затем происходит их агрегация (склеивание) с формированием т.н. первичных тромбоцитарных «пробок». Тромбоцитарные тромбы непрочные, легко «размываются» потоком крови и могут стать причиной микрососудистой обструкции.
Активация каскада коагуляции связана с экспозицией на поверхности атеромы тканевого фактора, содержащегося, наряду с холестерином и его эфирами, в макрофагах атеросклеротической бляшки. Вследствие активации каскада коагуляции образуется тромбин – ключевой фермент свертывания крови.
Тромбин является многофункциональным ферментом. Он способствует превращению фибриногена в фибрин, является мощнейшим индуктором агрегации тромбоцитов. Тромбин активирует реакции, усиливающие тромбинообразование, а после его связывания с тромбомодулином на неповрежденном эндотелии активируется противосвертывающая система. Известны ингибитор фибринолиза, активируемый тромбином, а также способность тромбина влиять на сосудистый тонус, пролиферацию гладкомышечных клеток и синтез коллагена и тем самым участвовать в процессах репарации тканей.
В связи с вышесказанным препараты, ингибирующие функцию тромбоцитов и каскад коагуляции, представляются теоретически обоснованными для профилактики и лечения всех проявлений атеротромбоза.
Эпидемиология атеротромбоза
Различные проявления атеротромбоза являются основной причиной смерти населения. По данным ВОЗ [7], среди 55 694 000 человек, умерших на планете в 2000 году, на атеротромбоз пришлось 28,7%, инфекционные и паразитарные болезни – 17,8%, онкозаболевания – 12,6%, травмы – 9,1%, заболевания легких – 6%, СПИД – 5,1%.
Очередной анализ данных Фрамингемского исследования, опубликованный в 2002 году [8] и представляющий собой результаты 40–летнего наблюдения за 5070 мужчинами и женщинами, не имевшими к моменту включения в исследование признаков сердечно–сосудистого заболевания, продемонстрировал, что у 60% из них после 40 лет развиваются сердечно–сосудистые заболевания атеротромботической природы, которые существенно укорачивают продолжительность жизни. Если у 60–летнего мужчины без атеротромботического заболевания средняя ожидаемая продолжительность жизни составляет 20 лет, то у больного, перенесшего инфаркт миокарда, этот показатель уменьшается на 9,2 лет, а у перенесшего ишемический инсульт на 12 лет.
Даже в такой цивилизованной стране как Великобритания, структура исходов больных, перенесших ишемический инсульт, поражает своей безысходностью. По данным Hankey и соавт., 1999 [9], из 2400 больных, перенесших ишемический инсульт, в течение года умрет 29% больных (20% – в первые три месяца, 9% – в последующие 9 месяцев). Двадцать пять процентов больных останется инвалидами, а полностью после инсульта восстановятся лишь 46% больных. Как показано в исследованиях 10,11,12, а также в Национальной образовательной программе США по лечению гиперхолестеринемий [13] первый эпизод атеротромботического заболевания существенно повышает риск повторного атеротромботического события. Так, перенесенный инфаркт миокарда в 5–7 раз повышает риск повторного, в том числе и фатального инфаркта миокарда и в 3–4 раза – риск нарушения мозгового кровообращения. Перенесенное нарушение мозгового кровообращения в 2–3 раза повышает риск инфаркта миокарда и в 9 раз риск повторного ишемического инсульта. Наличие перемежающейся хромоты вследствие атеротромботического поражения артерий нижних конечностей повышает риск инфаркта миокарда в 4 раза, а риск инсульта в 3 раза.
Коварство атеротромбоза заключается в системности поражения. Больной, перенесший атеротромботический эпизод, имеет повышенный риск повторного события в том же или другом сосудистом бассейне. Поэтому терапия, направленная на лечение конкретного атеротромботического эпизода, одновременно оказывает и профилактическое воздействие в отношении возможных последующих событий.
Анализ 19185 больных с высоким риском развития сердечно–сосудистых эпизодов (перенесших инфаркт миокарда, инсульт или страдающих перемежающейся хромотой) и включенных в исследование CAPRIE [24], показал, что 26% из них имели проявления атеротромботического поражения более чем в одном сосудистом бассейне [14]. По данным Российского фрагмента эпидемиологического исследования AGATHA [15], в нашей стране аналогичный показатель составляет 36%.
Высокий риск атеротромботических осложнений имеют больные, страдающие перемежающейся хромотой атеросклеротического генеза. К сожалению, этой категории больных уделяется мало внимания, что связано с отсутствием у большинства из них симптомов стенокардии из–за ограничения в подвижности. Тем не менее большинство из них погибает от атеротромботических эпизодов в коронарном и брахиоцефальном бассейнах. Как показали наши данные [16], выживаемость таких больных за 5 лет наблюдения составляет всего 70%. При этом 26% больных за это время переносят тромботические эпизоды, половина из которых заканчивается фатально.
Факторы риска атеротромбоза
О факторах риска сердечно–сосудистых заболеваний хорошо известно [17,18,19,20]. К ним относят артериальную гипертонию, гиперлипидемию, ожирение, курение, сахарный диабет, мужской пол, возраст, семейный анамнез, малоподвижный образ жизни, наличие мерцательной аритмии. Тем не менее постоянно появляются и новые кандидаты на звание фактора риска атеротромбоза: гомоцистеинемия, фибриноген, С–реактивный белок, ингибитор тканевого активатора плазминогена, лодыжечно–плечевой индекс, толщина слоя интима/медиа, а также генетические факторы. Кроме того, любой перенесенный атеротромботический эпизод (ОКС, инсульт, транзиторная ишемическая атака) также являются фактором риска последующих эпизодов. Важно не только знать о факторах риска, но и своевременно их выявлять и мониторировать на фоне проводимых вмешательств. Агрессивная модификация факторов риска у больных с высоким риском сердечно–сосудистых заболеваний, позволяет снизить риск повторных эпизодов на 50%.
Основные направления
антитромботической терапии
Основные направления антитромботической терапии связаны с воздействием на процесс свертывания крови, а именно с ингибированием адгезии и агрегации тромбоцитов (антитромбоцитарные препараты), инактивацией тромбина (нефракционированный гепарин, низкомолекулярные гепарины, ксимелагатран), инактивацией Ха фактора свертывания крови (низкомолекулярные гепарины, фондапаринокс), угнетением образования витамин К–зависимых факторов свертывания крови (антагонисты витамина К). Тромболитическая терапия направлена на разрушение тромбов, окклюзирующих просвет артерий, и применяется в острых периодах инфаркта миокарда и ишемического инсульта для быстрого восстановления проходимости инфаркт– и инсультсвязанной артерии.
Современные представления о механизмах развития атеротромбоза указывают на важную роль препаратов, ингибирующих функцию тромбоцитов и каскад коагуляции, в профилактике и лечении проявлений атеротромбоза. Лечение и профилактика атеротромбоза не ограничиваются лишь антитромботическими препаратами и должны предусматривать использование статинов, ингибиторов АПФ, гипотензивных, антиангинальных и гипогликемических средств. Однако в данной статье мы ограничимся рассмотрением возможностей антитромботической терапии с точки зрения медицины доказательств.
Антитромбоцитарные препараты
в лечении и профилактике
сердечно–сосудистых заболеваний
Ацетилсалициловая кислота (АСК)
История доказательств эффективности антитромбоцитарных препаратов в лечении и профилактике сердечно–сосудистых заболеваний связана с АСК, которая известна уже более 100 лет. Ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует циклооксигеназу (ЦОГ) тромбоцитов, вследствие чего уменьшается синтез циклических эндоперикисей – индукторов агрегации тромбоцитов: PGG2 PGH2 и тромбоксана А2 из арахидоновой кислоты. АСК блокирует реакцию освобождения тромбоцитов, индуцированную АДФ и норадреналином, и не влияет на адгезию тромбоцитов.
Эффективность АСК в отношении снижения риска инсульта, инфаркта и сердечно–сосудистой смерти установлена для большинства сердечно–сосудистых заболеваний высокого риска (острый и перенесенный инфаркт миокарда и ишемический инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения, нестабильная и стабильная стенокардия, перемежающаяся хромота) и составляет около 22% (рис. 1). Это явилось основанием рекомендовать АСК, в отсутствие известных противопоказаний, при вышеперечисленной патологии в качестве средства вторичной профилактики [21].
Эффективность АСК в лечении и профилактике сердечно–сосудистых заболеваний была установлена для широкого диапазона доз – от 30–50 мг до 1500 мг/сут. Выбор оптимальной дозы АСК определяется прежде всего доказанной клинической эффективностью, малые (75–100 мг) дозы АСК при достаточной блокаде синтеза тромбоксана А2 минимально угнетают образование простациклина и простагландинов слизистой оболочки желудка.
Назначение АСК с целью первичной профилактики показано лицам, имеющим несколько факторов риска, у которых риск развития сосудистых эпизодов составляет не менее 1,5% в год [22]. При этом доза в 75 мг считается эффективной. При назначении АСК больным с артериальной гипертонией уровень диастолического артериального давления не должен превышать 85 мм Hg.
В последние годы стали говорить о возможной резистентности к АСК, однако до сих пор нет четкого определения данного понятия. Под резистентностью к АСК понимают как отсутствие способности АСК предупреждать тромботические осложнения, так и невозможность подавить продукцию тромбоксана А2. К сожалению, до сих пор нет стандартизованного лабораторного теста, позволяющего выявить резистентность к АСК, вероятно, с этим связан широкий диапазон ее обнаружения – от 5 до 45%. Среди причин устойчивости к АСК рассматриваются: полиморфизм и/или мутация гена ЦОГ–1, возможность образования тромбоксана А2 в макрофагах и эндотелиальных клетках посредством ЦОГ–2, полиморфизм IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов, активация тромбоцитов через другие пути, которые не блокируются АСК.
Из исследований, обозначивших эту проблему, и в которых было проведено сопоставление лабораторных признаков резистентности к АСК с клиническими исходами, следует упомянуть работу Eikelboom и соавт., 2002. Авторы измерили содержание стабильного метаболита тромбоксана А2 в моче у лиц, принимавших АСК, а затем отследили их исходы на протяжении 5 лет наблюдения. Было обнаружено, что у лиц с высокой экскрецией стабильного метаболита тромбоксана А2 риск развития сердечно–сосудистых эпизодов в 1,8 раз выше [23]. На сегодняшний день ни один из тестов по изучению функции тромбоцитов не рекомендован для оценки его эффекта у конкретного больного [22], а назначение АСК осуществляется по клиническими показаниям.
Клопидогрел
В конце прошлого столетия появился новый класс антитромбоцитарных препаратов – тиенопиридины, наиболее перспективным представителем которого является клопидогрел. Механизм действия клопидогрела связан с селективной блокадой АДФ–вызванной агрегации тромбоцитов (рис. 2). При пероральном приеме клопидогрел быстро всасывается и превращается в печени в активный метаболит – SR 26334, эффекта in vitro у клопидогрела нет. Установлено, что клопидогрел необратимо модифицирует АДФ–рецептор P2Y12, что приводит к уменьшению стимуляции аденозиндифосфатом аденилатциклазного механизма. Клопидогрель уменьшает число АДФ–связывающих мест без изменения афинности рецептора. Устойчивость модификации P2Y12 рецептора зависит от длительности приема препарата и его дозы. При пероральном однократном приеме 400 мг препарата максимальный эффект достигается через 2 часа и остается стабильным на протяжении 48 часов, при суточной дозе в 75 мг максимальный эффект достигается через 4–7 дней. Период полужизни метаболита SR 26334 составляет 8 часов. После отмены препарата функция тромбоцитов восстанавливается через 7 дней.
Для решения вопроса о возможности применения клопидогрела было необходимо сравнить его с АСК в крупномасштабном исследовании. На этот вопрос ответило исследование CAPRIE [24], опубликованное в 1996 г. и включившее 19185 больных с высоким риском развития атеротромботических эпизодов, среди которых были пациенты, недавно перенесшие инфаркт, инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения или страдающие перемежающейся хромотой атеросклеротического генеза. В исследовании CAPRIE клопидогрел в суточной дозе 75 мг сравнивался с АСК в дозе 325 мг. За 36 месяцев наблюдения снижение относительного риска инфарктов, инсультов и сосудистой смерти в группе клопидогрела составило 8,7%, р=0,043. Мнение экспертов по результатам исследования заключалось в том, что появился новый антиагрегант с отличным от АСК механизмом действия, который не менее эффективен, чем АСК, а у больных перенесших инфаркт миокарда, инсульт и страдающих перемежающейся хромотой даже более эффективен. Анализ преимуществ клопидогрела по подгруппам больных обнаружил его наибольшие преимущества у лиц, страдающих перемежающейся хромотой. Возможно, что это было связано с тем, что у таких больных АДФ – как индуктор агрегации имеет большее значение, нежели тромбоксан А2, содержание которого снижается у больных, получающих АСК. Результаты исследования CAPRIE позволили экспертам по антитромбоцитарным препаратам сделать заключение о том, что у больных с периферическим атеросклерозом, цереброваскулярной болезнью и коронарным атеросклерозом и высоким риском атеротромботических эпизодов клопидогрел может служить альтернативой АСК, особенно при непереносимости последней.
Появление второго эффективного перорального антиагреганта, но с принципиально иным механизмом действия способствовало изучению эффективности совместного назначения АСК и клопидогрела у больных с показаниями к антитромбоцитарной терапии, тем более, что экспериментальные данные с использованием модели тромбоза у кролика указывали на синергизм антитромботического действия АСК и клопидогрела. Кроме того, к середине 90–х годов прошлого столетия АСК вошла в качестве обязательного препарата практически во все рекомендации по лечению клинических проявлений атеротромбоза. Первые доказательства преимуществ комбинации АСК с клопидогрелом в сравнении с АСК были получены в исследовании CURE [25] у больных ОКС без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ.
Результаты исследования продемонстрировали, что у больных, рандомизированных в группу комбинированной антитромбоцитарной терапии, на 20% реже отмечалась частота смерти, инфаркта и ишемического инсульта на протяжении 12 месяцев наблюдения. В этом исследовании применили нагрузочную дозу клопидогрела в 300 мг, которая позволила ускорить действие препарата – различия в сравниваемых группах начинали проявляться уже через два часа и сохранялись на протяжении 12 месяцев наблюдения.
Как и любое антитромботическое средство, клопидогрел увеличивает риск геморрагий. Частота геморрагий в исследовании CURE была выше у больных, получавших АСК в дозах, превышающих 100 мг в сутки. Поэтому при необходимости длительного приема комбинации АСК и клопидогрела в суточной дозе 75 мг оптимальная доза АСК не должна превышать 100 мг.
Результаты исследования CURE оказались столь убедительными, что явились основанием для включения комбинации АСК и клопидогрела в рекомендации по лечению больных с острым коронарным синдромом без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ и высоким риском развития осложнений. Клопидогрел следует назначать вместе с АСК немедленно после установления диагноза, используя в первый день нагрузочную дозу в 300 мг, а затем по 75 мг ежедневно в течение 9–12 месяцев. При возникновении потребности в проведении аорто–коронарного шунтирования клопидогрел следует отменить за 5 дней до операции.
Чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ), подразумевающие баллонную ангиопластику и стентирование коронарных артерий и позволяющие устранить стеноз и «прикрыть» тромбогенную поверхность диляатированной артерии, широко используются при лечении различных проявлений ишемической болезни сердца. Использование клопидогрела при ЧКВ началось после опубликования результатов исследования CLASSICS [26]. Преимущества комбинации АСК с клопидогрелом при ЧКВ у больных острым коронарным синдромом без подъема ST в отношении развития смерти, инфаркта миокарда и потребности в реваскуляризации были продемонстрированы в исследовании CURE–PCI [27].
Существенные аргументы для обоснования необходимости использования клопидогрела при ЧКВ были получены в исследовании CREDO [28], целью которого было сравнить с плацебо 12–месячную терапию клопидогрелом в дозе 75 мг/сут., оценить целесообразность применения нагрузочной дозы в 300 мг и безопасность длительного применения препарата у больных после ЧКВ. Результаты исследования продемонстрировали существенную пользу от длительного применения клопидогрела у больных после ЧКВ, что выражалось в снижении риска развития смерти, инфаркта и инсульта на 27 %, а также позволили сделать вывод о целесообразности применения нагрузочной дозы в 300 мг не менее чем за 6 часов перед вмешательством.
Эффективность комбинации АСК и клопидогрела изучалась и при инфаркте миокарда с подъемом ST на ЭКГ. Результаты двух первых исследований были представлены в Орландо на ежегодной сессии Американского колледжа кардиологов в начале марта 2005 года. Исследование CLARITY–TIMI [28] показало, что добавление клопидогрела к АСК и тромболитику при инфаркте миокарда с подъемом ST на ЭКГ улучшает проходимость инфарктсвязанной артерии и уменьшает суммарную частоту смерти, повторного инфаркта миокарда и окклюзий инфаркт–связанной артерии. Крупное исследование COMMIT/CCS–2, проведенное на китайской популяции и включившее почти 46000 больных инфарктом миокарда в первые 24 часа симптомов, 67% из которых поступили в первые 12 часов от начала болей, а половина получила тромболитическую терапию, выявило, что добавление клопидогрела, помимо снижения суммарной конечной точки (смерть, повторный инфаркт, инсульт) с 10,1 до 9% (2р=0,002), снизило показатель смертности с 8,1% до 7,7% (2р=0,03).
В отличие от больных с проявлениями атеротромбоза в коронарных и артериях нижних конечностей у больных с цереброваскулярной патологией преимущества клопидогрела перед АСК, а также комбинации клопидогрела с АСК перед монотерапией АСК выглядят не столь убедительно.
Отдельный анализ более чем 6000 больных с недавним ишемическим инсультом в исследовании CAPRIE обнаружил, что в группе клопидогрела по сравнению с группой АСК снижение событий составило 7,3%, что не было статистически достоверным.
В исследовании СURE в группе комбинированной терапии АСК и клопидогрелом относительное снижение частоты инсультов составило 14%, но из–за небольшого их общего числа (всего 162 инсульта) статистической разницы также получено не было. Результаты исследования MATCH (Management of Atherothrombosis with Clopidogrel in High–Risk Patients with Recent Transient Ischemic Attack of Ischemic Stroke), представленные в мае 2004 года на 13–й Европейской конференции по инсульту в Манхейме также не выявили преимуществ комбинированной терапии АСК и клопидогрелом по сравнению с монотерапией клопидогрелом. Существенной разницы в частоте сердечно–сосудистых эпизодов обнаружено не было, более того, в группе комбинированной антитромбоцитарной терапии было существенно больше угрожающих жизни кровотечений – 2,6% против 1,3%. Геморрагических инсультов в группе клопидогрела было 25, а в группе комбинированной терапии – 40.
Дипиридамол
Говоря об эффективности комбинированной антиагрегантной терапии во вторичной профилактике ишемического инсульта атеротромботической природы, следует упомянуть дипиридамол, механизм действия которого связан с повышением содержания в тромбоцитах ц–АМФ и ц–ГМФ, обеспечивающих антиагрегационное действие препарата (рис. 1).
Второе Европейское исследование по вторичной профилактике ишемического инсульта (ESPS–2), проведенное на 6602 больных, перенесших ишемический инсульт или транзиторную атаку, и в котором три варианта терапии – АСК (50 мг/сутки), дипиридамол в виде ретардированной формы (400 мг в сутки) и комбинация АСК (50 мг/сутки) и дипиридамола (400 мг в сутки) – были сравнены с плацебо, обнаружило преимущество комбинации АСК с дипиридамолом по сравнению с монотерапией АСК. Снижение ОР инсульта в группе АСК составило 21%, а в группе АСК+дипиридамол – 41% [29].
В рекомендациях 2004 года [22,30] по вторичной профилактике ишемического инсульта атеротромботической природы указано о возможности трех вариантов начала терапии:
– АСК в дозах от 50 до 325 мг;
– комбинация 25 мг АСК с медленновысвобождающейся формой дипиридамола в дозе 200 мг;
– клопидогрел в дозе 75 мг в сутки.
Тем не менее у больных со средним и высоким риском геморрагических осложнений указано на целесообразность применения АСК в дозах от 50 до 100 мг. У больных с аллергией к АСК альтернативой является клопидогрел.
Хотелось бы подчеркнуть, что с точки зрения медицины доказательств оснований рекомендовать комбинацию ретардированной формы дипиридамола с АСК для больных с ишемической болезнью сердца нет. Эта позиция нашла свое отражение в консенсусе экспертов по антитромбоцитарным препаратам, опубликованном в 2004 году [22].
Антагонисты IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов
Конец прошлого столетия ознаменовался расшифровкой механизмов агрегации тромбоцитов на молекулярном уровне. Финальный этап агрегации тромбоцитов представляет собой формирование мостиков между активированными рецепторами IIb/IIIa тромбоцитов за счет адгезивных молекул (фибриноген, фактор Виллебранда). Этот механизм одинаков при всех возможных стимуляциях тромбоцитов, поэтому блокирование функции IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов представлялось перспективным направлением антитромбоцитарной терапии (рис. 1). Блокирование IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов можно осуществить с помощью специфических антител или с помощью пептидов или мелких молекул, содержащих известную последовательность аминокислот, способную «узнать» рецептор, связаться с ним и препятствовать агрегации тромбоцитов.
История применения ингибиторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов началась с использования их при чрескожных коронарных вмешательствах и у больных с острым коронарным синдромом. Размеры одной статьи не позволяют подробно рассказать об антитромботической терапии всех форм атеротромбоза, поэтому в отношении острого коронарного синдрома без подъема ST на ЭКГ ограничимся лишь кратким резюме рекомендаций международных и Всероссийского национального общества кардиологов, указывающим, что добавление ингибиторов IIb/IIIa рецепторов к терапии АСК и гепаринами при остром коронарном синдроме без подъема ST на ЭКГ улучшает исходы эндоваскулярных вмешательств на коронарных артериях. Поэтому антагонисты IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов (абсиксимаб, эптифибатид, тирофибан) следует добавить к АСК и гепарину у больных, подвергаемых чрескожным коронарным вмешательствам (при этом они могут быть назначены непосредственно перед вмешательством).
Из известных антагонистов IIb/IIIa рецепторов лишь эптифибатид или тирофибан рекомендуется добавить к АСК и низкомолекулярному или нефракционированному гепарину у больных с сохраняющейся, несмотря на прилагаемые усилия, ишемией, при проявлениях высокого риска и невозможности реваскуляризации миокарда.
Препараты, влияющие на каскад коагуляции
Патогенез атеротромбоза требует воздействия и на каскад коагуляции с целью ингибирования образования или инактивации ключевого фермента свертывания крови – тромбина, что особенно важно у больных с нарастающим тромбозом коронарной артерии. В отличие от антитромбоцитарных препаратов арсенал средств, влияющих на каскад, представлен скромнее. Особенно это касается препаратов с пероральным путем приема.
С точки зрения медицины доказательств наиболее изучены гепарины, существующие лишь в инъекционной форме. Нефракционированный гепарин и его низкомолекулярные фракции являются непрямыми ингибиторами тромбина, так как для осуществления антикоагулянтной функции им нужен кофактор антитромбин III. Нефракционированный гепарин в одинаковой степени способен ингибировать и тромбин, и Ха фактор (последний в каскаде коагуляции расположен выше, поэтому его ингибирование приводит к уменьшению образования тромбина). Низкомолекулярные фракции из–за меньших размеров молекулы преимущественно ингибируют Ха фактор, т.е. действуют на стадии, предшествующей тромбинообразованию. Уменьшение размеров молекулы гепарина привело к улучшению биодоступности при подкожном введении, достигающей у низкомолекулярных гепаринов 90% в отличие от 30% у нефракционированного гепарина. Хорошая биодоступность низкомолекулярных гепаринов позволяет рассчитать дозу с учетом массы тела и, (в отличие от нефракционированного гепарина) не требует контроля показателя АЧТВ при подборе дозы. С точки зрения медицины доказательств эффективность гепарина при атеротромбозе доказана лишь у больных с ОКС без подъема ST на ЭКГ, поэтому подкожные инъекции низкомолекулярных гепаринов (эноксапарин, далтепарин, надропарин) или внутривенная инфузия нефракционированного гепарина под контролем АЧТВ входят в перечень обязательных препаратов при лечении данного состояния [31]. Следует отметить, что назначение нефракционированного гепарина считается обязательным при проведении тромболитической терапии с помощью тканевого активатора плазминогена, так как способствует восстановлению проходимости инфаркт–связанной артерии.
Непрямые антикоагулянты (НАКГ) или антагонисты витамина К являются единственными на сегодняшний день таблетированными препаратами, косвенно уменьшающими образование тромбина. Механизм действия НАКГ связан с угнетением образования в печени четырех витамин К–зависимых факторов свертывания крови: II, VII, IX и X, что в конечном итоге приводит к уменьшению образования тромбина. свертывания крови. Антагонисты витамина К, помимо указанных функций, ограничивают карбоксилирование протеинов С и S и тем самым оказывают влияние на функцию противосвертывающей системы. Наиболее широко применяются производные кумарина – варфарин, аценокумарол, что связано с большей предсказуемостью и стабильностью действия. Терапия НАКГ требует регулярного контроля протромбина с расчетом Международного Нормализованного отношения (МНО). Терапевтические значения МНО находятся в диапазоне от 2,0 до 3,0, при этом достигается оптимальное соотношение эффективности и безопасности.
Известны результаты пяти исследований, в которых изучалась эффективность варфарина (МНО=2,0–3,0) у больных, перенесших ОКС: АSPECT–2 [32], APRICOT–2 [33], OASIS–2 [34], WARIS II [35] и CHAMP [36]. Четыре из пяти упомянутых исследований показали, что добавление варфарина (целевое МНО 2,0–2,5) к 80 мг АСК уменьшает частоту сердечно–сосудистых эпизодов (ASPECT, OASIS–2, WARIS–II) и уменьшает риск реокклюзий инфаркт–связанной артерии (APRICOT–2). Исследование CHAMP, включившее более 5000 больных, перенесших инфаркт миокарда, не обнаружило преимуществ от добавления варфарина к АСК, однако среднее МНО, отражающее интенсивность антикоагуляции, в данном исследовании было 1,8 против значения 2,2 в близком по дизайну исследовании WARIS–II, 2001, что могло сказаться на результатах исследования.
Основная проблема при терапии НАКГ – геморрагические осложнения, их частота у больных, получающих комбинированную терапию в среднем в два раза выше. Тем не менее при использовании умеренной антикоагуляции (целевое МНО 2,0–3,0), частота серьезных геморрагий не столь высока, как в более ранних исследованиях с высокой степенью антикоагуляции. В исследовании WARIS–II в группе АСК она составила 0,15% за год, в группе АСК + варфарин (МНО=2,2) – 0,52% за год, в исследовании CHAMP, (2002) частота серьезных геморрагий соответственно - 0,72 и 1,28 на/100 человек за год. Еще одной проблемой, осложняющей терапию НАКГ, является необходимость регулярного контроля МНО, а также необходимость ограничения ряда пищевых продуктов, медикаментозных препаратов и алкоголя. Все это снижает приверженность больных терапии НАКГ.
По современным представлениям, основанным на принципах медицины доказательств, непрямые антикоагулянты являются препаратами выбора для профилактики инсульта при мерцательной аритмии. Это убедительно продемонстрировано в пяти исследованиях и подтверждено в их мета–анализе. Снижение относительного риска инсульта при использовании варфарина по сравнению с плацебо составляет 60% [30], при частоте геморрагий – 0,3% в год в группе варфарина и 0,1% в год в группе плацебо.
Прием варфарина может быть рекомендован больным с мерцательной аритмией, пациентам, перенесшим инфаркт миокарда, осложнившийся развитием аневризмы и наличием в ней флоттирующего тромба, лицам с врожденными тромбофилиями и признаками тромбоза, а также больным с сочетанием артериальных и венозных тромбозов.
Перспективным в отношении профилактики атеротромботических эпизодов представляется препарат ксимелагатран, уникальность которого состоит в том, что на сегодняшний день это единственный пероральный ингибитор тромбина. Ксимелагатран быстро всасывается из желудочно–кишечного тракта и превращается в мелагатран, который ингибирует активный центр тромбина. Мелагатран конкурентно и обратимо связывается с активным центром тромбина и обеспечивает его ингибирование и вызываемую тромбином активацию ключевых факторов свертывания крови и тромбоцитов. Имея небольшую молекулярную массу, мелагатран может проникать в сгусток и ингибировать как свободный, так и связанный с фибрином тромбин. До 80 % мелагатрана выводится почкам, он не метаболизируется в печени, не связывается с белками плазмы. Лекарств, влияющих на метаболизм ксимелагатрана/ мелагатрана, не обнаружено. Система цитохрома Р450 не участвует в метаболизме ксимелагатрана, поэтому пищевые продукты и лекарства, взаимодействующие с варфарином, не оказывают действия на метаболизм ксимелагатрана. Стабильное и предсказуемое действие ксимелагатрана дает возможность использовать его в фиксированной дозе без регулярного контроля коагуляционных показателей. Существует таблетированная форма ксимелагатрана и инъекционная форма мелагатрана для подкожных инъекций.
Первые обнадеживающие результаты в отношении использования ксимелагатрана для профилактики атеротромбоза были получены в исследовании ESTEEM, (2003) показавшем, что добавление ксимелагатрана к АСК у больных, перенесших инфаркт миокарда, на 24% снижает суммарную частоту смерти, инфаркта миокарда и рефрактерной ишемии.
Эффективность ксимелагатрана в отношении профилактики инсульта и его безопасность у больных мерцательной аритмией сравнивалась с варфарином в двух крупномасштабных исследованиях SPORTIF III и V, которые продемонстрировали, что ксимелагатран в дозе 36 мг два раза в день эквивалентен варфарину (МНО 2,0–3,0).
Тем не менее, все исследования по изучению ксимелагатрана отметили, что у 6% больных со 2–го по 6–й месяцы от начала лечения отмечается троекратное повышение уровня трансаминаз крови, причина которого, как и возможность повреждающего действия препарата на печень, требуют уточнения.

Литература
1. Drouet L. Cerebrovasc Dis 2002; 13(suppl 1): 1–6.
2. Libby P. Circulation. 2001;104:365–372
3. Topol E. et al. Circulation 2000;101:570–80, and
4. Falk E et al. Circulation 1995;92:657–71
5. Robbi L & Libby P. Ann N Y Acad Sci 2001;947:167–79.
6. Tedgui A, Mallat, Z Arch Mal Coeur Vaiss 2003;96(6):671–5
7. The World Health Report 2002, WHO Geneva, 2002
8. Peeters A et al. Eur Heart J 2002; 23(6): 458–66
9. Hankey GJ, Warlow C. Lancet 1999; 354: 1457–63)
10. Kannel WB. J. Cardiovascular Risk 1994; 1:333–339;
11. Wilterdink et al., Arch Neurol 1992;49:857–863
12. Criqui et al., N. Engl. J. Med. 1992; 326:381–386
13. Adult Treatment Panel II National Cholesterol Education Program Circulation 1994; 89:1333–1435
14. Coccheri S. Eur Heart J 1998; 19(suppl): P1268
15. Комаров А.Л., Панченко Е.П. Кардиология 2004 № 11, стр.39–44.
16. Komarov, Panchenko E. et al., Eur Heart J,2002,v23,pp 1309–16)
17. Grundy SM et al. Circulation 1999; 100: 1481–92
18. Smith SC et al. Circulation 2000; 101: 111–16
19. Haffner SM et al. N Engl J Med 1998; 339: 229–34
20. Kuller LH et al. Arterioscler Throm Vasc Biol 2000; 20: 823–29
21. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta–analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324:: 71–86.
22. Expert Consensus Document on the use of antiplatelet agents. The Task Force on the use of antiplatelet agents in patients with atherosclerotic cardiovascular disease of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J. 2004; 25:166–81.
23. Eikelboom J.W., et al.. Circulation 2002; 105: 1650–5.
24. CAPRIE Steering Committee. A randomized, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996; 348: 1329–39.
25. Yusuf S, et al. N Engl J Med 2001; 345:: 494–502.
26. Bertrand M, et al. Circulation 2000;102:624–629.
27. Mehta SR, et al. Lancet 2001; 358:: 527–33.
28. Steinhubl S, et al. JAMA, 2002;288: 2411 – 2420
29. Diener HC, et al. J Neurol Sci 1996; 143: 1–13.
30. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy, CHEST 2004; 126:234S–264S, 483S–511S, 513S–548S,576S–599S.
31. Лечение острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ. Российские рекомендации. Приложение к журналу кардиология №10, 2001 год.
32. van Es RF ASPECT (Anticoagulants in the Secondary Prevention of Events in Coronary Thrombosis–2) Presented at the 22nd Congress of the European Society of Cardiology, September 2000, Amsterdam, The Netherlands
33. Brouwer M. APRICOT–2 (Antithrombotics in the Prevention of Reocclusion in COronary Thrombolysis). Presented at the 22nd Congress of the European Society of Cardiology, September 2000, Amsterdam, The Netherlands
34. The Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS) investigators. Effects of long–term, moderate–intensity oral anticoagulation in addition to aspirin in unstable angina. J Am Coll Cardiol 2001;37:475–84.
35 Arnesen H. WARIS–II (Warfarin–Aspirin Re–Infarction Study) Presented at the 23d Congress of the European Society of Cardiology, September 2001, Stockholm, Sweden
36. L.D.Fiore, et al. Primary Results of the CHAMP Study. Circulation.2002;105:557–563.