Профилактика «венозного тромбоэмболизма» низкомолекулярными гепаринами: место Фрагмина

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №7 от 09.04.2005 стр. 440
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: Шилов А.М. Профилактика «венозного тромбоэмболизма» низкомолекулярными гепаринами: место Фрагмина // РМЖ. 2005. №7. С. 440

«Венозный тромбоэмболизм» (в современной международной клинической трактовке) – заболевание, объединяющее в себе два патологических процесса: 1) воспаление глубоких вен нижних конечностей и малого таза с формированием тромбов на стенке (ТГВ), с сужением или «закупоркой» их просвета и в результате – роста тромба; 2) фрагментация тромбов и перемещение его фрагментов дистальнее кровотока – тромбоэмболия (в частности, тромбоэмболия ветвей легочной артерии).

В патогенезе ТГВ ключевую роль принимают три процесса, определяемых как триада Вирхова: повреждение эндотелия (воспаление); замедление венозного кровотока (застой); повышение коагуляционного потенциала крови. Побудительными моментами в развитии триады Вирхова являются различные заболевания, сопровождающиеся длительным гипокинезом (постельный режим), воспалительной реакцией организма, нарушениями кровотока. При воспалительном и атеросклеротическом повреждении эндотелия сосудов различной локализации имеют место регионарные и системные изменения коагуляционного потенциала крови в сторону гиперкоагуляции за счет повышения агрегационной и адгезивной активности тромбоцитов и эритроцитов, активации плазменных коагуляционных факторов (фибриноген, фибринстабилизирующий фактор, появление фибрин–мономерных комплексов), что ведет к истощению активности антикоагулянтных компонентов крови и угнетению фибринолиза. Современное лечение и профилактика сердечно–сосудистых осложнений невозможны без четкого представления механизмов тромбообразования, материальным субстратом которого являются фибрин, тромбоциты, эритроциты (рис. 1).
В настоящее время в клинической практике с целью профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений используют 4 класса антитромботических препаратов: 1 – прямые антикоагулянты (гепарин, низкомолекулярные гепарины); 2 – непрямые антикоагулянты (ингибиторы тромбина, воздействующие на витамин К–зависимые факторы свертывания); 3 – антиагреганты (препараты, воздействующие на адгезию и агрегацию тромбоцитов – нестероидные противовоспалительные препараты, клопидогрел), 4 – тромболитические препараты (средства, активирующие фибринолитическую систему через преобразование плазминогена в плазмин) [1–11].
Традиционно в стационарах с целью предупреждения тромбозов используют гепаринотерапию. Гепарин является основным препаратом для лечения ТГВ и ТЭ, он подавляет рост тромбов, способствуя их лизису, предупреждает генерализацию тромботического процесса и повторные эпизоды ТЭ.
Гепарин – «прямой» антикоагулянт впервые был выделен в 1916 году из печени (определившей его название), в фармакологической промышленности получают из легких крупного рогатого скота. Гепарин по своей химической природе является гликозаминогликаном, продуцируется клетками различных органов человека и животных, оказывает ингибирующее действие на свертывающую систему крови как in vivo, так и in vitro. В настоящее время в клинической практике гепарин представлен в виде двух вариантов: классический нефракционированный гепарин (НФГ) и группа препаратов фракционированного или низкомолекулярного гепарина (НМГ) [5].
НФГ – композитный препарат, содержащий фракции с разной длиной полимерной цепи, определяющие разномолекулярность массы (от 3000 до 40000 дальтон) биологически активных веществ. НФГ связываясь с АТIII, активизирует его и блокирует тромбообразование на различных этапах свертывающей системы крови, что и определило характеристику НФГ, как «прямого» антикоагулянта. Ингибирущая активность АТIII при введении НФГ возрастает в 1000 раз. Основой антикоагуляционного эффекта является образование тройных комплексов: [НФГ + АТIII + IIa] и [НФГ + АТIII + Xa]. Проявление антикоагулянтной активности НФГ возможно только при нормальном уровне АТIII. В случаях повышенного потребления АТIII, ведущего к снижению его концентрации в крови (ДВС–синдром, массивное тромбообразование), введение гепарина не эффективно без возмещения потерь АТIII. При связывании НФГ с АТIII происходят конформационные изменения в молекуле последнего, способствующие ускорению комплексного образования АТIII с серин–протеазами системы коагуляции. В результате блокируются тромбин, ферментативная активность активированных факторов IX, X, XI, XII, плазмина и калликреина.
При блокировании активности тромбина комплексом НФГ + АТIII ингибируется ряд коагуляцинных эффектов: снижаются уровни FI, FII, FV, FVII, FXIII, агрегационная активность и количество тромбоцитов.
Неоднозначно действие нефракционного гепарина на тромбоцитарное звено: ряд исследователей указывают на антиагрегационное действие за счет антитромбиновой активности и увеличения отрицательного заряда тромбоцитов и эритроцитов [8], другие авторы отмечают прямо противоположный эффект НФГ – увеличение агрегации тромбоцитов за счет активации гликопротеиновых рецепторов GP IIb/IIIa [1,2,4]. Гепарин образует комплекс с тромбоцитарным FIV, к которому могут образовываться антитела с последующей активацией агрегации тромбоцитов и снижением их количества (меньше 150000) (рис. 2).
Гепарин–индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) имеет две разновидности: I – ранняя умеренная ГИТ, развивается после первых инъекций гепарина с повышением агрегационной активности тромбоцитов; II – поздняя иммунная ГИТ (на 7–12 день лечения), характеризуется тем, что безтромбоцитарная плазма пациента при добавлении гепарина вызывает агрегацию своих и донорских тромбоцитов.
ГИТ часто сочетается с венозным и артериальным тромбозом, регионарным и системным ДВС–синдромом, нарушениями мозгового и коронарного кровообращения. ГИТ чаще (от 2 до 10% при гепаринотерапии) развивается при использовании свиного гепарина [7]. Это может быть связано с повреждением эндотелиальных клеток и экспрессией тканевого фактора гепарин–индуцированными IgG–антителами, прямой активацией тромбоцитов гепарином, нейтрализацией гепарина освобождающимся из тромбоцитов FIV (антигепариновый фактор).
Действие НФГ индивидуально у каждого пациента, обусловлено уровнем АТIII и способностью связывания гепарина с белками плазмы, что требует тщательного лабораторного контроля коагуляционных показателей крови и количества тромбоцитов. НФГ действует быстро, но кратковременно, метаболизируется печенью и выводится почками. При дозе 100 ЕД/кг биологический период полураспада около 1–го часа. При подкожном введении НФГ с целью профилактики тромбообразования в дозе от 1000–1500 ЕД/час гипокоагуляционный эффект наступает через 40–60 минут и продолжается 8–12 часов.
Другая разновидность гепарина – фракционированный или низкомолекулярный (НМГ) с молекулярной массой от 4000 до 8000 дальтон. Механизм действия НМГ отличается от действия НФГ тем, что эти препараты обладают высокой активностью в отношении FХa, практически не оказывая ингибирующего действия на тромбин (FIIa). Вследствие более короткой цепи НМГ не могут формировать комплекс [НФГ + АТIII + IIa]. За счет преимущественного блокирования FХa, который принимает участие на ранних стадиях тромбообразования, НМГ имеют ряд преимуществ перед НФГ (табл. 1), основные из которых :
1 – большая стабильность биологических свойств и биодоступность (по анти–Ха–активности);
2 – высокая антитромботическая активность при меньшем риске развития кровотечений;
3 – отсутствие существенного влияния на уровень антитромбина III;
4 – пролонгированное действие с возможностью введения 1–2 раза в сутки;
5 – стимулирующее влияние на тромбоциты минимально и развитие ттромбоцитопении практически отсутствует;
6 – высокая эффективность применения в фиксированных дозах, что исключает необходимость подбора дозы по лабораторным исследованиям и проведение лабораторного мониторинга.
В настоящее время в клинической практике с целью профилактики и лечения ТГВ и их осложнений используется около 10 наименований НМГ (следует отметить, что НМГ не являются взаимозаменяемыми). Активность препаратов определяется их способностью к блокированию фактора Х–активного – анти–Ха активность по Международному стандарту низкомолекулярных гепаринов. Каждый из них имеет свой уникальный спектр антитромботического действия, что определяет профиль клинической эффективности [12].
В России зарегистрированы и применяются надропарин, эноксапарин, Фрагмин (далтепарин), ревипарин. Сравнительная характеристика показателей соотношений активности против фактора Ха к активности против фактора IIa у препаратов НМГ различна: эноксапарин – 3,9/1; надропарин – 3,5/1; Фрагмин – 2,2/1.
Эноксапарин натрий – водный раствор для инъекций 100мг/мл. Выпускается в готовых к употреблению шприцах по 0,2; 0,4; 0,6; 0,8 и 1,0 мл (1 мг эноксапарина соответствует 100 анти–Ха–ЕД). Средняя молекулярная масса глюкозаминогликановой цепочки – 4500 дальтон.
Фармакокинетика: при п/к введении препарат быстро и практически полностью всасывается, пик активности в плазме крови при введении 40 мг развивается через 3 часа, максимальная концентрация – 1,6 мкг/мл, период полувыведения – около 4 часов. У пожилых лиц и пациентов с почечной недостаточностью период полувыведения более продолжителен – 6–7 часов, но коррекция дозировки препарата не требуется. Анти–Ха–активность сохраняется в крови в течение 24 часов после однократной инъекции. Биодоступность при подкожном введении – 90%.
Основные показания к назначению:
– профилактика венозных тромбозов и тромбоэмболий у больных с ХСН: при подготовке к оперативным вмешательствам;
– лечение ТГВ в сочетании с ТЭЛА или без нее;
– лечение нестабильной стенокардии и ИМ без зубца Q;
– профилактика коагуляции в системе экстракорпорального кровообращения (при проведении плазмофереза, гемодиализа).
Надропарин кальция – раствор для инъекций в предварительно наполненных шприцах, готовых для использования. В 1 мл инъекционного раствора содержится 9500 МЕ анти–Ха кальция надропарина. Объем шприцов – 0,3; 0,6; 0,8 и 1.0 мл с содержанием 2850–5700 – 7600–9500 МЕ анти–Ха активности соответственно. Средняя молекулярная масса глюкозаминогликановой цепочки – 4300 дальтон.
Фармакокинетика: антикоагуляционное действие фраксипарина через связывание Ха–фактора свертывания; максимальный уровень в плазме крови после подкожной инъекции достигается через 4–6 часов, период полувыведения при применении повторных доз – 8–10 часов, анти–Ха активность сохраняется более 18 часов после введения препарата. Биодоступность – 98%.
Основные показания к назначению:
– профилактика тромбозов и тромбоэмболических осложнений, особенно тех, которые связаны с общей хирургией, и у больных терапевтических стационаров с длительным постельным режимом;
– высокий тромбоэмболический риск у нехирургических больных (острая дыхательная недостаточность и/или респираторные инфекции в сочетании с острой сердечной недостаточностью) в условиях терапевтической реанимации и в блоках интенсивной терапии;
– лечение тромбоэмболических осложнений;
– острый коронарный синдром, острый инфаркт миокарда.
Ревипарин натрия – одноразовый шприц на 0,25 мл, содержит ревипарин натрия 10,4 мг для подкожного введения, что соответствует 1750 МЕ анти–Ха активности, с средней молекулярной массой глюкозаминогликановой цепочки 3500–4500 дальтон. Биодоступность – 90%.
Фармакокинетика: кливарин, обладая выраженной анти–фактор Ха–активностью, действует прежде всего на предварительную фазу свертывания крови.
Основные показания к назначению: для первичной профилактики тромбозов глубоких вен у хирургических больных в до и послеоперационном периоде в течение 7 дней.
Фрагмин (далтепарин натрий) – однодозовый шприц с 0,2 мл раствора для подкожной инъекции содержит далтепарина натрия 2500 или 5000 МЕ анти–Ха, 1 ампула с 1 мл раствора для инъекции – 10000 МЕ анти–Ха.
Фармакокинетика: период полувыведения после в/в введения препарата – 2 часа, при подкожной инъекции – 3–5 часов. Фармакокинетические свойства не зависят от дозы, препарат выводится главным образом через почки, что увеличивает период полувыведения у пациентов с уремией. Биодоступность после подкожного ведения 90%.
Основные показания к назначению:
– лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии;
– профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах;
– профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время плазмофереза, гемодиализа или гемофильтрации у больных с острой или хронической почечной недостаточностью.
– нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ.
Противопоказаниями к назначению НМГ являются:
– геморрагический синдром любой этиологии;
– неконтролируемая тяжелая артериальная гипертония;
– язвенная болезнь или опухоль желудочно–кишечного тракта с высоким риском развития кровотечений;
– инфекционный эндокардит;
– тромбоцитопения (менее 100000 мкл);
– операции на головном мозге и позвоночнике;
– зарегистрированная гиперчувствительность к гепарину;
– заболевания, сопровождающиеся нарушением процессов свертывания крови.
Профилактика венозных тромбозов и ТЭЛА с помощью НМГ основана на определении степени риска их возникновения для каждого пациента индивидуально и отнесении его к одной из трех категорий риска: низкий, умеренный и высокий (табл. 2).
Среди пациентов терапевтического профиля к группе высокого риска венозных тромбозов относятся больные с инсультами, с тяжелым функциональным классом сердечной недостаточности (ФВ < 28% или дилатационная кардиопатия), мерцательная аритмия, инфаркт миокарда, некоторые онкологические образования (аденокарцинома, рак молочной железы, яичников, миэлопролиферативные заболевания). Частота венозных тромбозов по данным различных авторов, при инсультах достигала 60%, а при проведении профилактических мероприятий с помощью НМГ снижалась на 60–85%.
В крупном международном рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании PREVENT 3706 пациентов с венозным тромбоэмболизмом (комбинация тромбоз глубоких вен, легочная тромбоэмболия, асимптоматическая тромбоэмболия проксимальных глубоких вен) были рандомизированы на группу, получающую далтепарин 5000 ЕД/сут и плацебо в течение 14 дней наблюдались в течение 90 дней. В результате было показано, что применение далтепарина 5000 ЕД/сут снижает частоту возникновения тромбоза в 2 раза по сравнению с группой плацебо при низком риске развития кровотечения [13].
При проведении ретроспективного анализа базы данных (исследование PREVENT) показана высокая эффективность применения 5000 U/d далтепарина у 1118 (30,4%) пациентов с ожирением (индекс массы тела более 30 кг/м2 у мужчин и 28,6 кг/м2 у женщин) и у 1226 (33,3%) пожилых пациентов (75 лет и старше) во всех конечных точках по сравнению с группой плацебо, причем применение далтепарина не сопровождалось развитием кровоточивости в обеих группах [14].
Согласно нашим данным, при применении далтепарина в дозе 120 МЕ/кг два раза в день с целью профилактики тромбоза глубоких вен у 40 больных с СН IIБ – III cтепенью и 4 функциональным классом только в 2,5% случаев имело место развитие признаков тромбоза проксимальных вен, осложненных тромбоэмболией легочной артерии, в то время как в аналогичной группе пациентов (41 больной) на фоне лечения гепарином из расчета 1500 ЕД/час аналогичные показатели соответственно составили: тромбоз проксимальных вен – 12,2% (5 пациентов), ТЭЛА – 7,3% (3 пациента).
У 12 пациентов с нестабильной стенокардией (средний возраст 57,5±5,1 лет, 7 мужчин, 5 женщин) в программу лечения был включен Фрагмин в дозе 8400 МЕ два раза в сутки в течение 5 дней: хорошие результаты (отсутствие стенокардитических болей) были получены у 9 пациентов (75%) на 3 сутки от начала лечения, удовлетворительные результаты (снижение количества приступов стенокардии) были зафиксированы к концу лечения у 3 пациентов. Ни в одном случае не было кровотечений и статистически достоверных изменений со стороны показателей свертывающей системы крови: до лечения АЧТВ сек – 30,8±1,1, после лечения АЧТВ – 31,2±2,3; ПИ% до – 87,2±4,5, после – 85,3±4,5; ТВ сек до – 10,1±2,1, после – 9,8±1,5; ФГ г/л до – 3,4±0,4, после – 3,1±0,3; Тр до – 170000±69,1, после 16600±58,6 (р>0,05).
Таким образом, большинство пациентов с осложненными терапевтическими заболеваниями при наличии хотя бы одного фактора риска относятся к группе умеренного риска возникновения венозных тромбозов и тромбоэмболий. Рандомизированные клинические испытания, проведенные среди подобных категорий пациентов, свидетельствуют, что НМГ снижают риск тромбозов глубоких вен и указывают на целесообразность их применения. Применение Фрагмина позволяет проводить эффективную и безопасную профилактику «венозного тромбоэмболизма» у терапевтической группы больных.

Литература
1. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И., Тлепушков И.К. Физиология системы гемостаза. Москва. 1955 г.
2. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Низкомолекулярные гепарины: возможности применения. Кардиология. 1995. №10. 86–90.
3. Котельников М.В. Тромбоэмболия легочной артерии. Методические рекомендации. Москва. 2002
4. Лечение острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ. Российские рекомендации. Приложение к журналу «Кардиология».2001. №10.
5. Эмануэл В.Л., Гриценко В.В. Лабораторный контроль антикоагулянтной терапии у хирургических больных. Методические рекомендации. Санкт–Петербург. 2002.
6. Шилов А.М., Мельник М.В. Тиклин в профилактике и лечении сердечно– сосудистых заболеваний. Ж. Рос. Мед. Вести. 2003, №4, 42.
7. Шиффман Ф.Д. Патофизиология крови. Пер. с англ. Москва. 2000. 191–182.
8. Butchart E.G., Bodnar E. Trombosis, embolism and bliding. London. ICR Pablisher. 1992/ 123–172.
9. Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE) investigators. Effects of dopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST–segment elevation. N.Engl.J.Med. 2001.345, 494.
10. Mehta S., Ysuf S., Peters R and all. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin fallowed by long–term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI–CURE study. Lancet. 2001. 358, 527.
11. The Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytc Regimen. (ASSENT) – 3 investigators. Efficacy and safety of tenecteplase in comination with enoxaparine, aboximab or unfractionated heparin: the ASSENT –3 randomised trial in acute myocardial infarction. Lancet. 2001. 358, 605.
12. Nighttingel S.L. Appropriate use of low molecular weight heparins (LMWH)/ JAMA. 1993. Vol.270. 1672.
13. Leizorovicz A., Cohen A.T., Turpie A.G.G. et all. Randomized, Placeb0–Controlled Trial of Dalteparin fpr the Prevention of Venous Thromboembolism in Acutely III Medical Patients. Vascular Medicine, 2004.
14. Kucher N., Leizorovicz A., Vaitkus P.T. et all. Efficacy and Safety of Fixed Dalteparin in Preventing Venous Thromboembolism Among Obese or Elderly Hospitalized Patients. A Subgroup Analysis of the PREVENT Trial. Arch Intern Med. 2005; 165: 341–345.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak