История изучения микроорганизмов, относящихся к компонентам нормальной микрофлоры, началась в 1899 г., когда Tissier впервые выделил из кала здорового ребенка, находившегося на грудном вскармливании, микроорганизм рода Bifidobacterium. Это позволило не только рассматривать микроорганизмы как причину инфекционных заболеваний, но и начать их изучение в качестве компонентов нормального микробиоценоза человека [1]. В дальнейшем были выделены другие микроорганизмы, относящиеся к представителям нормальной микрофлоры ЖКТ: лактобактерии, эшерихии и др.

Следующим этапом стало растущее понимание важной роли микрофлоры как в норме, так и в патологии. В настоящее время влияние микрофлоры на макроорганизм рассматривается как комплексное, разнонаправленное. Это:

• создание колонизационной резистентности, подразумевающей конкурентное взаимодействие и подавление роста патогенных и условно-патогенных микроорганизмов;
• иммуномодулирующее действие;
• участие в обмене веществ;
• дезинтоксикация;
• противоаллергическое и антиканцерогенное воздействие;
• другие эффекты [2, 3].

Отличительной особенностью части колонизирующих пищеварительный тракт человека бактерий является их приспособленность к жизнедеятельности именно в организме человека. Такие микроорганизмы обладают уникальными свойствами и больше нигде в природе не встречаются, что является свидетельством совместной эволюции микро- и макроорганизмов и диктует необходимость при выборе штаммов для терапевтического использования предпочитать те микроорганизмы, которые были выделены от человека [4].

Изучение роли микрофлоры в профилактике и лечении ряда заболеваний, в первую очередь инфекционных, привело к созданию новых терапевтических подходов, направленных на манипулирование бактериальной колонизацией различных биотопов организма человека. И как следствие – к созданию лекарственных средств, относящихся к фармакологической группе препаратов, влияющих на микробиоценоз. Среди них можно выделить 3 основные группы: пробиотики, пребиотики и их сочетание – синбиотики.

Эволюция представлений о пробиотиках прошла путь от противопоставления термина «пробиотик» понятию «антибиотик» (Lilly и Stillwell ввели в обращение этот термин в 1965 г., подразумевая под ним субстанции, стимулирующие рост и развитие других микроорганизмов) до всестороннего изучения их эффектов.

К пробиотикам, согласно определению, предложенному группой экспертов Всемирной организации здравоохранения, относятся «живые микроорганизмы, которые при введении в достаточных количествах оказывают положительный эффект на здоровье человека» [5]. Однако научная основа этого определения в настоящее время может быть поставлена под сомнение, т. к. исследования на животных показали, что некоторые пробиотические эффекты могут вызывать не только живые бактерии, но и инактивированные, а также изолированная бактериальная ДНК соответствующих штаммов [6–8]. Данный факт позволяет рассматривать метаболитные пробиотики как отдельный класс пробиотиков с эффективностью, сопоставимой с действием пробиотических лекарственных средств на основе живых микроорганизмов.

Для отнесения какого-либо штамма микроорганизмов к группе пробиотиков должны быть соблюдены достаточно жесткие требования:

• источником происхождения микроорганизма должна быть микрофлора здорового человека; – отсутствие патогенных свойств;
• стабильность в кислоте и желчи при прохождении ЖКТ;
• доказанная в клинических исследованиях способность: положительно влиять на организм человека посредством производства антимикробных веществ; модулировать иммунную систему; адгезии к целевой эпителиальной ткани; к повышению колонизационной резистентности в отношении патогенных микробов и других механизмов;
• способность влиять на метаболическую активность собственной нормофлоры организма человека;
• устойчивость при проведении технологических процессов в ходе производства лекарственного средства [9].

Пробиотики представлены различными видами микроорганизмов. Наиболее часто используют в качестве пробиотиков бактерии из родов Lactobacillus (L.) и Bifidobacterium (B.). Лактобактерии – это L. acidophilus, L. casei, L. delbrueckii ssp. bulgaricus, L. rhamnosus GG; бифидобактерии – B. bifidum, B. breve, B. longum, B. infantis, B. animalis. Остается дискутабельным вопрос использования микроорганизмов Streptococcus thermoph­ilus. Однако в последние годы исследования на людях наглядно продемонстрировали, что данные бактерии оказывают положительное влияние на процессы пищеварения и устраняют симптомы непереносимости лактозы, что позволяет отнести эти культуры к пробиотикам [10].

Некоторые авторы считают сахаромицеты и некоторые штаммы сенной палочки (Bacillus subtilis) также пробиотиками. Хотя данные микроорганизмы не являются компонентами нормальной микрофлоры, они положительно влияют на функции ЖКТ и рост индигенной кишечной микрофлоры [11].

Пробиотические лекарственные средства, используемые в клинической практике, можно разделить на несколько основных групп:

• препараты, содержащие живые микроорганизмы, которые в свою очередь подразделяются на монокомпонентные и комплексные;
• препараты, содержащие структурные компоненты микроорганизмов – представителей нормальной микрофлоры или их метаболиты, так называемые пробиотики метаболитного типа;
• продукты функционального питания на основе живых микроорганизмов, их метаболитов и других соединений микробного происхождения, способных поддерживать и восстанавливать здоровье через коррекцию микробной экологии организма человека.

Выбор тактики терапии в случае развития у пациента микроэкологических нарушений не всегда представляется однозначным. Алгоритм ведения таких больных определяется качественными и количественными изменениями микробиоценоза того или иного биотопа организма человека, состоянием макроорганизма и причинами, приведшими к нарушению микрофлоры.

Использование живых пробиотических штаммов в качестве собственно лекарственных средств может иметь существенные ограничения. Это связано в первую очередь с воздействием на незащищенные формы пробиотиков агрессивных сред ЖКТ (кислоты, щелочи, пищеварительные секреты и ферменты), а также использованием данной категории препаратов на фоне проведения антибактериальной терапии. Некоторые авторы указывают на то, что доля активных форм микроорганизмов после контакта с внутренними средами организма человека не превышает 20–40% [12]. Часть исследователей говорит о том, что при попадании в ЖКТ активизируется лишь 5% лиофилизированных бактерий, составляющих основу пробиотика [13, 14]. Существующим решением данной проблемы является использование специальных средств доставки – кислотоустойчивых капсул. Однако применение таких форм в педиатрической практике ограничено [13].

В этой связи перспективным подходом к терапии нарушений микробиоценоза ЖКТ является использование пробиотиков метаболитного типа. Отличительными особенностями данной категории препаратов являются отсутствие в их составе живых культур микроорганизмов и присутствие продуктов обмена веществ представителей нормальной микрофлоры человека с разными типами метаболизма – сахаролитическим и протеолитическим.

Ранее в экспериментальных моделях на животных было показано, что выраженное положительное влияние на восстановление нарушений микробиоценоза кишечника и обеспечение колонизационной резистентности в отношении патогенных энтеробактерий при экспериментальных антибиотико-ассоциированном дисбактериозе и иерсиниозе оказывает надосадочная жидкость, освобожденная центрифугированием нативных культур от клеток гомопробиотических лактобактерий и бифидобактерий и не содержащая живых микроорганизмов. Данное исследование показало, что продукты жизнедеятельности микроорганизмов (экзометаболиты) являются основным компонентом, обеспечивающим эффективность пробиотических препаратов [15, 16].

Среди таких микробных метаболитов ведущими являются короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК): уксусная, пропионовая, масляная, изомасляная, валериановая, изовалериановая. Было установлено, что КЖК выполняют в организме ряд важных функций, в частности они обеспечивают энергетическую поддержку и стимуляцию функций нормальной микрофлоры, обладают противовоспалительной активностью, оказывают бактериостатическое действие по отношению к патогенным микроорганизмам, участвуют в поддержании значений рН в кишечнике в границах физиологической нормы, регуляции водно-ионного обмена, системы местного иммунитета (секреторный иммуноглобулин А) и ряда других систем [17].

Нарушение качественного и количественного состава нормальной микрофлоры ЖКТ приводит к существенным сдвигам в уровнях КЖК, что делает патогенетически оправданным применение препаратов, содержащих компенсирующий набор подобного рода метаболитов. Такие препараты оказывают выраженное позитивное влияние на физиологические функции и биохимические реакции организма путем регуляции метаболической активности клеток соответствующих органов и тканей, а также опосредованно через регуляцию функционирования биопленок на слизистых оболочках организма человека [17].

Одним из таких лекарственных средств, относящихся к классу пробиотиков метаболитного типа, является Хилак форте. Уникальность состава данного препарата заключается в том, что его основным действующим веществом является беззародышевый водный субстрат продуктов обмена веществ таких представителей нормальной микрофлоры, как L. acidophilus и L. helveticus, Escherichia coli, Streptococcus faecalis, представляющий собой стерильный раствор экзометаболитов данных микроорганизмов. Присутствие метаболитов микроорганизмов, относящихся к нормофлоре с различным типом метаболизма (для L. acidophilus, L. helveticus и Streptococcus faecalis свойственен сахаролитический тип обмена веществ, а для Escherichia coli – протеолитический), позволяет реализовывать благотворное влияние Хилака форте на микробиоценоз ЖКТ не узконаправленно, а комплексно. Благодаря повышению колонизационной резистентности за счет антагонистического воздействия на патогенные и условно-патогенные микробы и стимуляции роста нормальной микрофлоры кишечника происходит нормализация состава собственной микрофлоры ЖКТ, оказывается протективное действие на физиологические и биологические функции слизистой оболочки кишечника. Это позволяет рекомендовать данный препарат не только с лечебной, но и с профилактической целью, в частности при необходимости назначения антибактериальной терапии.

Антибактериальные препараты подавляют не только патогенные микроорганизмы, но и нормальную микрофлору, что влечет за собой целый каскад микробиологических, биохимических, метаболических и иммунных сдвигов. Как следствие появляются условия для активизации условно-патогенной флоры (стафилококки, протей, дрожжевые грибы, синегнойная палочка, клебсиелла) и формирования выраженных дисбиотических изменений в кишечнике. В этой связи назначение препаратов, регулирующих равновесие микробиоценоза, является необходимым. Однако вопрос использования живых пробиотических штаммов до настоящего времени остается дискутабельным. Использование Хилака форте как не содержащего живые или лиофилизированные штаммы при необходимости проведения антибактериальной терапии является предпочтительным, т. к. для этого лекарственного средства характерны не только лечебные, но и профилактические свойства. При этом наиболее оптимальным будет курс лечения не менее 3 нед. [18].

Одним из важных аспектов применения Хилака форте является способность данного препарата регулировать показатели кислотности различных отделов ЖКТ вне зависимости от того, повышенная или пониженная кислотность у пациента. Это достигается за счет включения в состав специально разработанного комплекса биосинтетической молочной кислоты и ее буферных солей. Нормализация рН кишечного содержимого создает неблагоприятные условия для вегетирования патогенных и условно-патогенных возбудителей, что обеспечивает его санацию от данных микроорганизмов, а также оказывает профилактическое протективное действие.

Наиболее хорошо изучена эффективность Хилака форте при острых кишечных инфекциях (ОКИ). Сотрудниками ФГУН МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского была проведена оценка применения Хилака форте у взрослых и детей с ОКИ. Клиническая эффективность заключалась в быстром купировании симптомов интоксикации, диспепсических явлений, нормализации частоты и характера стула. Была показана способность данного препарата восстанавливать микробиоценоз толстой кишки, метаболитный профиль кишечного содержимого, рН фекалий, а также уменьшать выраженность воспаления в слизистой оболочке толстой кишки и атрофических процессов в ней [19].

Это нашло подтверждение в нашем исследовании, проведенном в 2010–2012 гг. на базе ГУЗ ДИКБ № 5 г. Москвы. Исследовалась эффективность Хилака форте в стартовой терапии ОКИ вирусной этиологии у пациентов в возрасте от 6 мес. до 14 лет, поступивших в стационар не позднее 3-х сут от момента начала заболевания.

Все пациенты были рандомизированы случайным образом на 3 группы. В 1-ю группу вошли 28 человек, которые с момента поступления в стационар получали комплексную терапию с комплексным пробиотиком, содержащим живые лиофилизированные штаммы микроорганизмов. Во 2-ю группу были включены 147 детей, не получавших пробиотические препараты на догоспитальном этапе и с момента поступления в стационар. 3–ю группу составили 32 пациента, которым с момента поступления в клинику был назначен пробиотик метаболитного типа Хилак форте. Группы были сопоставимы между собой по всем основным характеристикам.

Оценка динамики длительности симптомов основного заболевания в сравниваемых группах показала, что клиническая эффективность Хилака форте в стартовой терапии была сопоставима с таковой при назначении стандартных пробиотических препаратов. Так, длительность таких проявлений ОКИ, как диарея, рвота, бледность и мраморность кожных покровов была достоверно меньше у пациентов, получавших стандартную терапию пробиотикамии и терапию пробиотиком метаболитного типа Хилак форте (1-я и 3-я группы), чем у больных, в стартовом лечении которых пробиотики не использовались (2-я группа) (р<0,05). Длительность лихорадки, вялости, анорексии, интоксикации в группах сравнения достоверно не различалась (рис. 1).

Обращает на себя внимание тот факт, что во 2-й группе у 9,5±2,4% пациентов отмечалось негладкое течение заболевания, сопровождавшееся повторными подъемами температуры и ухудшением характера стула, при этом в 1-й и 3-й группах данные изменения не наблюдались (р<0,01).

Одним из важных аспектов применения Хилака форте является его способность влиять на иммунную систему. Это осуществляется как путем биоценоз-опосредованной активации клеточного иммунитета, так и непосредственным влиянием на процессы местного иммунитета, сопровождающиеся повышением уровня цитотоксических T-лимфоцитов (CD8+) и T-хелперов (CD4+).

В проведенном нами в те же сроки другом исследовании показана способность данного препарата оказывать положительное влияние на неспецифическую иммунологическую резистентность организма человека при наиболее частых заболеваниях у детей – острых респираторных вирусных инфекциях [20–22]. В клиническом наблюдении приняло участие 62 пациента со среднетяжелыми и осложненными формами острых респираторных инфекций в возрасте от рождения до 13 лет. Все больные были рандомизированы случайным образом на 2 группы: 32 ребенка дополнительно к стандартной терапии с первого дня стационарного лечения получали Хилак форте в возрастной дозировке, длительность курса составила до 8–10 дней; в группу сравнения вошли 30 детей, получавших только стандартную терапию. Сравниваемые группы были сопоставимы по полу, возрасту, тяжести и формам заболевания. Оценку эффективности терапии проводили клинически (учитывали сроки купирования основных клинических симптомов и синдромов), по клинико-лабораторным данным (оценивали состояние микрофлоры ЖКТ – взятие исследуемого материала, посев его на селективные питательные среды, выделение чистых культур микроорганизмов и определение их видового и количественного состава по стандартной методике). Оценка иммуно­тропного влияния препарата проводилась с помощью индексов лейкоцитарной формулы крови: лейкоцитарного индекса интоксикации по Кальф-Калифу, индекса Рейса, индекса Островского, индекса сдвига лейкоцитов крови, индекса степени эндотоксикоза по Даштаянц, индекса аллергизации. Клинико-лабораторная оценка в группах сравнения проводилась двукратно – в первые сутки стационарного лечения и повторно через 8–10 дней.

Анализ динамики симптомов основного заболевания показал, что в группе пациентов, в комплексную терапию которых был включен препарат Хилак форте, отмечался выраженный клинический эффект: уменьшение продолжительности лихорадки (3,67±0,32 сут в основной группе против 4,62±0,35 сут в группе сравнения, р=0,049), сроков восстановления аппетита (3,43±0,43 и 5,03±0,37 сут соответственно, р=0,007), длительности катаральных проявлений (гиперемии ротоглотки (5,9±0,43 и 6,5±0,37 сут соответственно, р=0,237) и ринита (5,35±0,34 и 6±0,27 сут соответственно, р=0,318)). Поскольку данный препарат не содержит собственно противовирусных агентов и антибиотиков, то объяснить полученные клинические данные можно наличием у Хилака форте способности влиять на процессы противоинфекционной защиты посредством активации иммунной системы. Это нашло подтверждение при изучении показателей неспецифической иммунологической резистентности у данных пациентов.

Динамика интегральных показателей лейкоцитарной формулы крови до и после лечения у детей, больных острыми респираторными заболеваниями (ОРЗ), в комплексной терапии которых использовался Хилак форте, свидетельствует о достоверном положительном влиянии препарата (рис. 2). Уменьшились такие показатели, как лейкоцитарные индексы интоксикации по Кальф-Калифу и Островскому, индекс сдвига лейкоцитов, соотношения нейтрофилов и лимфоцитов, индекс степени эндотоксикоза по Даштаянц и, что очень важно для педиатрической практики, индекс аллергизации. Все это позволяет говорить о том, что Хилак форте обладает способностью влиять на процессы иммуногенеза при инфекционных заболеваниях, в частности при ОРЗ.

Одним из компонентов патогенетической основы полученных иммунотропных эффектов Хилака форте являлось влияние данного препарата на состояние микробио­ценоза ЖКТ пациентов, в терапии которых использовались антибактериальные средства. При динамичном изучении состояния микрофлоры ЖКТ в различные сроки после выздоровления нами была получена линейная зависимость с высоким индексом корреляции индекса колонизационной резистентности (рис. 3). При этом к 8–27 сут после выздоровления наблюдалось достоверное повышение этого индекса по сравнению с исходным состоянием.

Хилак форте показал высокую эффективность в терапии функциональных запоров, при которых нарушается процесс выработки эндогенной молочной кислоты, являющейся одним из биохимических субстратов, активизирующих кишечную перистальтику, и наблюдаются существенные сдвиги в микробиоценозе. Применение Хилака форте у пациентов с функциональными запорами позволяет улучшить частоту и консистенцию стула, нормализовать показатели соотношения нормо- и условно-патогенной флоры [23]. Рекомендованная продолжительность терапии Хилаком форте при функциональных запорах составляет от 2 до 6 нед.

Таким образом, показаниями к назначению Хилака форте являются:

• нарушение микробиоценоза тонкого и толстого кишечника любого генеза (во время и после лечения антибактериальными препаратами, при инфекционных заболеваниях и даже состояниях, сопровождающихся снижением иммунологической резистентности, когда назначение живых пробиотических штаммов может быть дискутабельным (например, при лучевой терапии, ВИЧ-инфекции и др.);
• ОКИ как в остром периоде, так и в периоде реконвалесценции;
• другие инфекционные заболевания, сопровождающие изменением микрофлоры ЖКТ и иммунологической резистентности организма;
• гипо- и анацидные состояния (в т. ч. при беременности);
• энтерогенные заболевания желчного пузыря и печени;
• кожные болезни аллергического генеза;
• запоры.

Хилак форте принимают внутрь до или во время приема пищи, разбавляя небольшим количеством жидкости (исключая молоко) 3 р./сут. Дозировка: взрослым – по 40–60 капель на прием; детям – по 20–40 капель; младенцам – по 15–30 капель.