Метотрексат (methotrexate) при первичном билиарном циррозе и склерозирующем холангите

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №3 от 03.02.1996 стр. 5
Рубрика: Общие статьи

Для цитирования: van Steenberg W. Метотрексат (methotrexate) при первичном билиарном циррозе и склерозирующем холангите // РМЖ. 1996. №3. С. 5

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) и первичный склерозирующий холангит (ПСХ) представляют собой хронические холестатические состояния, причина которых неизвестна. Они характеризуются воспалением и прогрессирующей деструкцией системы желчных протоков. Считается, что иммунные механизмы играют важную роль в патогенезе повреждения желчных протоков. В связи с этим для лечения таких нарушений было испробовано несколько иммуномодулирующих препаратов, например кортикостероиды, азатиоприн (имуран), циклоспорин, d-пеницилламин и колхицин (колхикум-дисперт). Большинство из них оказывают некоторое влияние на симптомы, результаты печеночных тестов и гистологического исследования, однако характеризуются более или менее серьезным побочным действием, что делает их длительное применение опасным. Как недавно сообщалось, использование метотрексата (трексан) (МТ) в низких дозах (15 мг в неделю, пульсирующая терапия) дало обнадеживающие результаты при лечении ПБЦ и ПСХ, несмотря на то, что МТ всегда считался гепатотоксичным препаратом, прием которого может приводить к фиброзу и циррозу печени.


 

  МТ вначале использовался как химиотерапевтический препарат для лечения лейкемии. В обычных условиях фолиевая кислота превращается в клетках в восстановленную активную форму витамина, которая называется тетрагидрофолатом (FH4). Этот FH4 является важной молекулой-носителем для одноуглеродных соединений и играет первичную роль в синтезе пиримидинов, пуринов и аминокислот. Превращение фолиевой кислоты в ее активную форму происходит при участии катализатора дигидрофолатредуктазы. МТ является сильным ингибитором этого фермента и, таким образом, препятствует образованию активного тетрагидрофолата. В результате он затрагивает синтез ДНК, РНК и протеинов. Наличие таких характеристик объясняет использование МТ у больных раком или псориазом, у которых отмечается быстрая пролиферация эпидермальных клеток. Ингибиторные свойства также частично объясняют токсичность МТ для нормальных тканей.

В противоположность его хорошо известной противораковой активности механизм действия МТ в качестве противовоспалительного и иммуносупрессивного препарата изучен недостаточно.
   Эти свойства МТ в основном наблюдаются при лечении пациентов с ревматоидныи артритом.
   И здесь антагонизм фолата может играть важную роль, ингибируя пролиферацию мононуклеарных лейкоцитов путем подавления реакции метилирования, что приводит к уменьшению образования токсических медиаторов в участках воспаления, вызывая накопление аденозиновых радикалов, сопровождаемое снижением функции клеток воспаления.
   Важным аргументом, подтверждающим существенную роль антагонизма фолата, является тот факт, что МТ утрачивает свою активность в тех случаях, когда пациенты с ревматоидным артритом получают лечение МТ в сочетании с высокими дозами активного восстановленого тетрафолата или лейковорина (leucovorin). Более того, МТ существенным образом воздействует на различные цетокины, такие как интерлейкины-1, 2 и 6, которые играют важную роль в иммунорегуляции и патогенезе так называемых иммунных нарушений. Подавление активности интерлейкина-1 можно объяснить структурной аналогией между интерлейкином-lp и ферментом дегидрофолатредуктазой.
    Экскреция МТ происходит в основном в интактной форме с мочой, более 80% принятой дозы выводится в течение первых суток после приема. Небольшая фракция метаболизируется в печени альдегидоксидазой и этот метаболит также выделяется мочой. Небольшая фракция выводится через желчные пути и метаболизируется кишечными бактериями. Однако более важное значение имеет внутриклеточное превращение МТ в депонированную форму - полиглутамат. Эта форма препарата задерживается в клетке гораздо дольше и является более эффективным ингибитором зависимых от фолата ферментов, чем сама родительская молекула МТ. Полиглутамация может наблюдаться в клетках печени, лейкемических клетках и в различных новообразованиях у человека.
   В нормальном костном мозге и клетках кишечника глутамация наблюдается лишь в незначительной степени. Эти особенности метаболизма МТ позволяют объяснить, почему недельная пульсирующая доза препарата обеспечивает постоянную эффективность; этим же объясняется выраженная чувствительность к препарату некоторых злокачественных клеточных линий и ограниченная токсичность для таких тканей, как костный мозг и мукоза кишечни ка, в которых отмечается низкий уровень образования полиглутамата. Токсичность является важным моментом, который необходимо учитывать при лечении МТ пациентов с заболеваниями печени. Дефицит фолата, сопровождаемый желудочно-кишечными нарушениями, стоматитом, и уменьшение числа лейкоцитов и тромбоцитов в сочетании с иммуноаллергически индуцированным внутритканевым пневмонитом являются наиболее значимыми токсическими побочными явлениями. Другие осложнения связаны с наличием условно-патогенных инфекций, таких как гепатит В и инфекция вирусом Эпштейна - Барр. Механизм, приводящий к развитию фиброза печени, изучен недостаточно. Результаты нескольких исследований показывают, что токсичность для печени не является значимой клинической проблемой и что риск развития фиброза печени подвержен значительному влиянию других факторов, таких как наличие диабета, ожирение, употребление алкоголя.
    Противопоказаниями к назначению МТ являются беременность, злоупотребление алкоголем, ожирение и диабет, наличие персистирующей инфекции вирусом гепатита В и нахождение в условиях высокого риска заражения. Во время лечения МТ следует избегать приема таких препаратов, как котримоксазол (из-за его противофолатного действия) и различных средств, могущих повлиять на экскрецию почками МТ.

Токсичность может быть предупреждена путем назначения небольших доз фолиевой кислоты или уменьшением дозы МТ.

МТ не следует назначать пациентам с нарушенной функцией почек. Во всех исследованиях, посвященных использованию МТ у пациентов с заболеваниями печени, препарат назначали в дозе 15 мг в неделю в 3 приема, интервалы между которыми составляли 12 ч. Однако такая схема лечения была разработана для больных псориазом и при таком способе введения препарат является, по крайней мере теоретически, более токсичным, чем при однократном приеме. Принято считать, что продление присутствия препарата в сыворотке, что и обеспечивается повторным введением, увеличивает образование активных, но и токсичных, полиглутамированных производных в клетках. Для пациентов с ревматоидным артритом некоторые авторы рекомендуют еженедельный однократный прием препарата в дозе от 5 до 15 мг. Недавно опубликованные результаты клинического плацебо-контролированного испытания МТ при ПСХ, выполненного Kaplan, показали, что значимое влияние препарата на гистологию печени, холангиографические данные и печеночные тесты отсутствуют. Было обнаружено только значимое улучшение активности щелочной фосфатазы. Однако у 12 из 24 пациентов, принимавших участие в исследовании, была уже цирротическая стадия заболевания, поэтому их включение в испытание представляется неправомерным. Дальнейшие контролированнные исследования необходимы для того, чтобы определить терапевтическую роль МТ у пациентов с ПСХ без цирроза. В Лёвене было выполнено небольшое рандомизированное контролированное испытание МТ у пациентов с ПБЦ без цирроза. 8 пациентов получали комбинированное лечение МТ (15 мг в неделю) и урсодезоксихолевой кислотой (УДОХК) в дозе 500 мг в день. 6 пациентов не получали никакого лечения. Все пациенты наблюдались в течение 2 лет; сравнивали динамику клинических, биохимических и гистологических показателей в этих двух группах.
   Судя по результатам этого контролированного ис следования, лечение МТ и УДОХК не оказывало значимого влияния на динамику клинических и биохимических показателей; отмечалось лишь значимое снижение активности щелочной фосфатазы в группе больных, получавших активное лечение, однако значение этого остается неясным, поскольку активность щелочной фосфатазы не является прогностическим фактором у пациентов с ПБЦ.
   В нашем исследовании токсичность проявлялась временным повышением уровня сывороточных трансаминаз у 5 из 8 пациентов, серьезным внутритканевым пневмонитом, потребовавшим отмены МТ, а также значительным уменьшением числа лейкоцитов и тромбоцитов. Таким образом, МТ представляет собой противораковый антагонист фолата, проявляющий противовоспалительную и иммуномодулирующую активность, в связи с чем может быть успешно использован для лечения острого ревматоидного артрита и, возможно, так называемых иммуноопосредованных холестатических заболеваний печени. Прием МТ приводит к внутриклеточному образованию очень активных МТ-полиглутаматов, сохраняющихся в клетке в течение длительного времени. Этим объясняется эффективность импульсной терапии низкими дозами препарата (5 - 15 мг), которые, возможно, следует вводить за один прием.
   Препарат преимущественно выводится с мочой и его не следует назначать пациентам с нарушенной функцией почек. При ПБЦ и ПСХ препарат следует назначать лишь пациентам с начальными стадиями заболевания (гистологические стадии I и II), которые характеризуются иммуноопосредованным повреждением желчных протоков. Принимая во внимание потенциально существенное побочное действие препарата и отсутствие значимого эффекта в небольших контролированных клинических исследованиях, мы полагаем, что использование МТ следует ограничить большими контролированными клиническими испытаниями.
    Взято из "Clinical Hepatology 1995; a report of the 10th Rotterdam Liver Day" с разрешения главной редакции.


Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak